Infektionsimmunologie und Inflammation

Querschnitt Immunologie-Infektiologie
7. Semester - Montags 12.00 Uhr
Hörsaal St. Joseph
Infektionsimmunologie und
Inflammation
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Immunologie - Infektiologie
(WS 2007/08)
• Prinzipien der
mikrobiologischen
Diagnostik (Gatermann)
• Infektionsimmunologie
und Inflammation (Bufe)
• Antibiotikaprophylaxe
(Gatermann)
• Helicobacter pylori
(Gatermann)
• Morbus Crohn/Zöliakie
(Bufe)
• Infektiöse Diarrhoe
(Gatermann)
• Hepatitis (Überla)
• Cystische Fibrose
(Gatermann)
• Peritonitis (Gatermann)
• Staphylokokken
(Gatermann)
• Opportunistische
Infektionen
(Gatermann)
• Lyme, Streptokokken
(Gatermann)
• Infektiöse Arthritis
(Bufe)
1
Abschlußprüfung
am 8.2.2007, 14.00 Uhr, RUB-HZO10
Anmeldefrist 5.11. - 7.12.07
mit 30 Fragen (45 min)
10 Fragen Immunologie
15 Mikrobiologie
5 Virologie
Stempel für Anwesenheit und Evaluation
in der letzten Vorlesung am 21.1.2008
von Prof. Gatermann
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Infektionsimmunologie
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
2
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Infektion
Erkennen durch
unspezifische
Effektoren
Infektion
Anlocken
von
Effektorzellen
Erkennen,
Aktivierung von
Effektorzellen
Infektion
Transport von
Antigen zu den
Lymphorganen
Erkennen durch
naive
B- und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch
vorhandene Antikörper und T-Zellen
Erneute
Infektion
Erkennen durch BGedächniszellen
und T-Zellen
Beseitigung des Erregers
Klonale Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Schnelle Expansion
und Differenzierung
zu Effektorzellen
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Normale Flora
lokale chemische
Faktoren
Phagozytose
(besonders in der
Lunge)
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Wundheilung
antibakterielle
Proteine und
Peptide
Phagozyten
γ−δ T-Zellen
Lokale Infektion
des Gewebes
Komplement
(alternativer Weg),
Phagozyten,
Cytokine,
NK-Zellen,
Aktivierung von
Makrophagen
Ausbreitung im
Lymphsystem
Phagozyten,
Einfangen von
Antigenen,
NK-Zellen
Adaptive
Immunantwort
Spezifische
Antikörper,
T-Zell abhängige
Aktivierung der
Makrophagen,
Cytotoxische
T-Zellen
3
Inflammation
Bochum 22.10.2007
Rubor
Calor
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Tumor
Dolor
Vasodilation
Nerv
Zellinflux, Ödem
Mediatoren
4
Mediatoren
aus Endothelzellen,
Makrophagen und
Mastzellen
Normaler
Stimulus
IL-1
Phospholipide in Zellmembran
Phospholipase A2
Arachidonsäure
COX 1
COX 2
Lipoxygenase
Prostaglandin H
Prostaglandine
Peripherer Widerstand
Schutz Magenschleimhaut
Erhöhte Nierendurchblutung
Hyperalgesie
Bronchodilatation
Leukotrien A4
Tromboxan
A2
Inflammation
Vasodilatation
Mediatorausschüttung
Induktion lokaler
Proteasen
Leukotrien
B4
Leukotrien
C4,D4
Chemotaxis
Bronchokonstriktion
Zellinflux
Epithelzellen
Makrophagen
Dendritische
Zellen
IL-8
Chemotaxis
Proinflammation
Präsentation
5
Zellinflux
Neutrophile
Phagozytose und
Eiterbildung
IL-8
Eosinophile
Toxinfreisetzung,
Zersetzen von
Parasiten
Th2-Zelle
IL-5
Zellinflux
CD8 T-Zelle
Cytotoxine
TNFRezeptor
Virusinfizierte
Zelle
CD4 T-Zelle
Cytokine
TNFRezeptor
CD40
Intrazelluläre
Bakterien
6
Proinflammation
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Besonderheiten des angeborenen
Immunsystems
• Frühzeitige und unspezifische
Abwehr/Zerstörung von „Nicht-Selbst“.
• Grobe Unterscheidung von Fremdmustern.
• Weitergabe von Gefahrensignalen
(„danger-signals“).
• Auslösung einer proinflammatorischen
Antwort des Immunsystems.
• Möglichkeit der Toleranzentwicklung
gegenüber Fremdmolekülen.
7
Phagozytose
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
PAMPs eines bestimmten Bakteriums binden z. B. an den
Mannose-Rezeptor. Dies löst eine Phagozytose aus.
Mannose-Rezeptor
8
Umhüllung (Engulfment) des RezeptorBakteriumkomplexes
Bildung eines Phagosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)
9
Entstehen eines Phagolysosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)
Lysozym verdaut Bakterienwand und die übrigen Anteile
der Bakterienzelle durch saure Hydrolyse
10
Intrazellulärer Verdau der Pathogene durch:
Ansäuerung
pH = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid
Toxische O2-Derivate
O2-(Superoxid), H2O2(Wasserstoffperoxid), 02(Singletsauerstoff), OH(Hydroxylradikal), OCl- (Hypohalit)
Toxische Stickoxide
Stickstoffoxid NO
Antimikrobielle Peptide
Enzyme
Defensine, kationische Proteine
Lysozym - löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf
Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter
Kompetitoren
Laktoferrin – bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes Protein
Grobe Unterscheidung von
Fremdmustern
(PAMPs = Pathogen Associated Molecular Patterns)
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
11
PAMPs sind:
• Endotoxin (Lipopolysaccharid = LPS) auf gramnegativen Bakterien
• Lipoteichonsäure auf gram-positiven Bakterien
• Peptidoglykan in allen Zellwand tragenden
Bakterien
• Glykopeptan aus Mykobakterien
• CpG-Nukleotide von bakterieller DNA
• Doppelsträngige RNA (dsRNA) aus Viren
Architektur der Gram-negativen Zellhülle
Lipopolysaccharid
OmpA
[LPS; ´Endotoxin´]
OmpF/C
FhuA
Kapselpolysaccharide
[
Enterobacterial
Common Antigen
Polysaccharide
Surface Layer
+
+
+
+
+
+
+
+
+
´Lipoglycane´
Äußere
Membran
Phospholipid
Periplasma
Peptidoglycan
Lipoprotein
Innere
Membran
Phospholipid
Proteine
Cytoplasma
Holst, O. et al. FZ-Borstel (2003)
12
Struktur des Respiratorischen Syncytial Virus (RSV)
Makrophagen (PRR = pattern recognition receptors) binden
bakterielle und virale Oberflächenmoleküle
(PAMPs = pathogen associated molecular pattern)
Mannose-Rezeptor
LPS-Rezeptor (CD14)
CD11c/CD18
Toll-like-Rezeptoren
Glykan-Rezeptor
scavenger-Rezeptor
Sialinsäure-Ligand
13
Receptor
Agonist(s)
(Pattern Recognition
Receptors)
(Pathogen-Associated
Molecular Patterns)
TLR1
Heterodimerizes with TLR2
TLR2
PGN, some LPS, some LTA,
lipoproteins, AraLAM
TLR3
dsRNA
TLR4
Gram(-) LPS, Taxol, some LTA
TLR5
Flagellin
TLR6
Heterodimerizes with TLR2
TLR7
Imidazoquinoline
TLR9
Bacterial DNA (CpG)
TLR 8,10
Unknown
Akira J.Biol.Chem. 2003 278:38105–38108
Weitergabe von Gefahrensignalen
(„danger-signals“).
Bochum 22.10.2007
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
14
Receptor
Agonist(s)
(Pattern Recognition
Receptors)
(Pathogen-Associated
Molecular Patterns)
TLR1
Heterodimerizes with TLR2
TLR2
PGN, some LPS, some LTA,
lipoproteins, AraLAM
TLR3
dsRNA
TLR4
Gram(-) LPS, Taxol, some LTA
TLR5
Flagellin
TLR6
Heterodimerizes with TLR2
TLR7
Imidazoquinoline
TLR9
Bacterial DNA (CpG)
TLR 8,10
Unknown
Akira J.Biol.Chem. 2003 278:38105–38108
IL-1
IL-8
IFN-α
IL-6
IL-10
15
Induktion antiviraler
Mechanismen
Immunmodulation
IL-2
Virus
Th1
DZ
+
IFN-γ
IL-10
Tr1
+
TGF-β
IL-10
+
-
IFN-α
IL-4
Th2
Receptor
Agonist(s)
(Pattern Recognition
Receptors)
(Pathogen-Associated
Molecular Patterns)
TLR1
Heterodimerizes with TLR2
TLR2
PGN, some LPS, some LTA,
lipoproteins, AraLAM
TLR3
dsRNA
TLR4
Gram(-) LPS, Taxol, some LTA
TLR5
Flagellin
TLR6
Heterodimerizes with TLR2
TLR7
Imidazoquinoline
TLR9
Bacterial DNA (CpG)
TLR 8,10
IL-5
Unknown
Akira J.Biol.Chem. 2003 278:38105–38108
16
LPS
IL-1
IL-8
TNF-α
LPS
IL-6
IL-12
LBP
CD14
TLR4
17
LPS
LBP
CD14
TLR4
LPS
LBP
CD14
TLR4
18
LPS
LBP
CD14
TLR4
LPS
LBP
CD14
TLR4
IL-1
IL-8
TNF-α
IL-6
IL-12
Fieber,
T-Zell und
Makrophagenaktivierung
Anlocken von
Neutrophilen
und T-Zellen
Lokale
Entzündung,
Gefäßerweiterung,
Adhäsion von
Thrombozyten
Akute Phase
Proteine,
Wachstum
B- und T-Zellen
Differenzierung
T-Zellen;
Aktivierung
NK-Zellen
19
Rubor
Calor
Tumor
Dolor
Vasodilation
Nerv
Zellinflux, Ödem
Mediatoren
Therapeutische Konsequenzen
• Die Therapie der Inflammation hängt ab
von der
- Art (bakteriell, viral, allergisch...)
- Phase (frühe, akute, späte, chronische..)
- Intensität (lokal, systemisch)
20
Husten
Giemen
Pfeifen
Dyspnoe
Zyanose
Entzündungsreaktion beim Asthma
Allergen
Makrophage
Remodel.
Schleimproduktion
Epithelzellen
Glatter
Muskel
Nekrose
MP
Gefäßerweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
IFN-γ
Chemokine
TNF-α IL-3
GM-CSF
Eosinophil.
Th1-Zelle
Neuropeptide
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
NGF
Nerv
IL-5
e
ki n
mo
e
Ch
Th2-Zelle
21
Entzündungsreaktion beim Asthma
Allergen
Makrophage
Remodel.
Schleimproduktion
Epithelzellen
MP
Gefäßerweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
Glatter
Muskel
Nekrose
IFN-γ
Chemokine
TNF-α IL-3
GM-CSF
Antihistaminika
Eosinophil.
Th1-Zelle
Neuropeptide
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
IL-5
ine
ok
m
e
Ch
NGF
Nerv
Th2-Zelle
Entzündungsreaktion beim Asthma
Allergen
Makrophage
Remodel.
Schleimproduktion
Epithelzellen
Glatter
Muskel
Nekrose
MP
Gefäßerweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
IFN-γ
Chemokine
TNF-α IL-3
GM-CSF
Leukotrienantagonisten
Eosinophil.
Th1-Zelle
Neuropeptide
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
NGF
Nerv
IL-5
e
ki n
mo
e
Ch
Th2-Zelle
22
Entzündungsreaktion beim Asthma
Allergen
Makrophage
Remodel.
Schleimproduktion
Nekrose
Epithelzellen
Glatter
Muskel
MP
Gefäßerweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
Kortikosteroide
Kortikosteroide
IFN-γ
Chemokine
TNF-α IL-3
GM-CSF
Eosinophil.
Th1-Zelle
Neuropeptide
NGF
Nerv
Kortikosteroide
IL-5
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
ine
ok
m
e
Ch
Th2-Zelle
23