Gefahr erkannt, durch Fressen gebannt.

Grundlagen der Immunologie
5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr
Ruhr-Universität Bochum, HMA 20
Phagozytose, Rezeptoren der
angeborenen Immunität,
Komplement
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Motto der heutigen Vorlesung
Gefahr erkannt,
durch Fressen
gebannt.
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Phagozyten
Bochum 06.11.2007
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Phagozyten
Makrophagen (im Gewebe (einkernig))
(Entwicklung)
Monozyten (im Blut)
• langlebig
• bei Aktivierung werden
Neutrophile Granulozyten
=
PMN=polymorphkernige
neutrophile Leukozyten (nur
im Blut, nicht im Gewebe)
• kurzlebig
Cytokine* und andere Mediatoren
freigesetzt, die u.a. neutrophile
Granulozyten anlocken
*wichtig für lokale Entzündungsreaktionen und Vermittlung der induzierten,
nichtadaptierten Reaktion
2
Monozyten-/
MakrophagenSystems
Gehirn
MikrogliaZellen
Alveolarmakrophagen
Leber
KupfferStern- Zellen
Milzmakrophagen
Niere
Mesangiale
Phagozyten
Blutmonozyten
Lymphdrüse
residente und
umlaufende
Makrophagen
Synoviale
A-Zellen
Vorläufer im Knochenmark
Osteoklasten
Pro Tag 100 g Granulozyten
(ca. 1011 Zellen)
Pluripotente hämatopoetische
Stammzelle
KM
Aktivierter Makrophage
Blut
Gewebe
Myeloide Vorläuferzelle
Monozyt
Makrophage
IFN-γ
(aus T-Zellen:
CD4 und CD8;
NK-Zellen)
Neutrophile
Zelle
CSF and G-CSF
M-CSF
(aus Fibroblasten,
Endothel- und
Epithelzellen)
(aus Fibroblasten,
Endothel- und
Epithelzellen)
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Aktivierung von
Makrophagen
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Makrophagen (PPR = pathogen pattern receptors) binden
bakterielle und virale Oberflächenmoleküle
(PAMPs = pathogen associated molecular pattern)
Mannose-Rezeptor
LPS-Rezeptor (CD14)
CD11c/CD18
Toll-like-Rezeptoren
Glykan-Rezeptor
scavenger-Rezeptor
Sialinsäure-Ligand
4
PAMPs sind:
• Endotoxin (Lipopolysaccharid = LPS) auf gramnegativen Bakterien
• Lipoteichonsäure auf gram-positiven Bakterien
• Peptidoglykan in allen Zellwand tragenden
Bakterien
• Glykopeptan aus Mykobakterien
• CpG-Nukleotide von bakterieller DNA
• Doppelsträngige RNA (dsRNA) aus Viren
Architektur der Gram-negativen Zellhülle
Lipopolysaccharid
OmpA
[LPS; ´Endotoxin´]
OmpF/C
FhuA
Kapselpolysaccharide
[
Enterobacterial
Common Antigen
Polysaccharide
Surface Layer
+
+
+
+
+
+
+
+
+
´Lipoglycane´
Äußere
Membran
Phospholipid
Periplasma
Peptidoglycan
Lipoprotein
Innere
Membran
Phospholipid
Proteine
Cytoplasma
Holst, O. et al. FZ-Borstel (2003)
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Struktur des Respiratorischen Syncytial Virus (RSV)
Receptor
Agonist(s)
(Pattern Recognition
Receptors)
(Pathogen-Associated
Molecular Patterns)
TLR1
Heterodimerizes with TLR2
TLR2
PGN, some LPS, some LTA,
lipoproteins, AraLAM
TLR3
dsRNA
TLR4
Gram(-) LPS, Taxol, some LTA
TLR5
Flagellin
TLR6
Heterodimerizes with TLR2
TLR7
Imidazoquinoline
TLR9
Bacterial DNA (CpG)
TLR 8,10
Unknown
Akira J.Biol.Chem. 2003 278:38105–38108
6
SPECIFICITY OF TLRs
TLR 1
BACTERIAL PRODUCTS WITH LPS
(WITH TLR2)
TLR 2
GRAM-POSITIVE BACTERIA
PEPTIDOGLYCAN
LIPOTEICHOIC ACID
MYCOBACTERIA
LIPOARABINOMANNAN
TLR 3
POLY I:C DOUBLE STRANDED VIRAL RNA
TLR 4
LPS FROM GRAM NEGATIVE BACTERIA
TLR 5
FLAGELLIN OF FLAGELLATED BACTERIA
TLR 6
(WITH TLR2)
LIPOPROTEIN
PEPTIDOGLYCAN
LIPOPEPTIDE
TLR 9
CpG BACTERIAL DNA
LPS
GRAM POSITIVE BACTERIA
LBP
CD14
TLR4
7
LPS
LBP
CD14
TLR4
LPS
LBP
CD14
TLR4
8
LPS
LBP
CD14
TLR4
TRIF
CYTOPLASM
TRAM
TLR4
LPS CD14 MD-2
Mal
MyD88
TRAF6
IRAK
TRAF6
TBK-1
IKKε
TAB1
ECSIT
TAK1
MEKK1
IKK2
STRESS ACTIVATED
PROTEIN KINASE
(JNK, p38)
P
P
IRF-3
MKK3/6
MKK4/7
p38
JNK
P
IκB
p50 p65
P
IRF-3
P
p50 p65
P
P
P
P
P
P
CREB ATF-1
c-Jun ATF-2
c-Jun c-Fos
CRE
AP-1
AP-1
NUCLEUS
IRSE
NFκB
9
LPS
LBP
CD14
TLR4
IL-1
IL-8
TNF-α
IL-6
IL-12
Fieber,
T-Zell und
Makrophagenaktivierung
Anlocken von
Neutrophilen
und T-Zellen
Lokale
Entzündung,
Gefäßerweiterung,
Adhäsion von
Thrombozyten
Akute Phase
Proteine,
Wachstum
B- und T-Zellen
Differenzierung
T-Zellen;
Aktivierung
NK-Zellen
Phagozytose
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PAMPs eines bestimmten Bakteriums binden z. B. an den
Mannose-Rezeptor. Dies löst eine Phagozytose aus.
Mannose-Rezeptor
Umhüllung (Engulfment) des RezeptorBakteriumkomplexes
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Bildung eines Phagosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)
Entstehen eines Phagolysosomen
Lysosom
(enthält Lysozym)
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Lysozym verdaut Bakterienwand und die übrigen Anteile
der Bakterienzelle durch saure Hydrolyse
Intrazellulärer Verdau der Pathogene durch:
Ansäuerung
pH = 3,5-4, bakteriostatisch und bakterizid
Toxische O2-Derivate
O2-(Superoxid), H2O2(Wasserstoffperoxid), 02(Singletsauerstoff), OH(Hydroxylradikal), OCl- (Hypohalit)
Toxische Stickoxide
Stickstoffoxid NO
Antimikrobielle Peptide
Enzyme
Defensine, kationische Proteine
Lysozym - löst Zellwand einiger grampositiver Bakterien auf
Saure Hydrolasen – zerkleinern Bakterien weiter
Kompetitoren
Laktoferrin – bindet Fe, Vitamin-B12-bindendes Protein
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Opsonisierung
Antikörper vermittelte Phagozytose
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Komplementsystem
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klassischer Weg
Lektin Weg
alternativer Weg
Antigen-Antikörper
Komplex
Lektin bindet Mannose
auf der
Pathogenoberfläche
Pathogenoberfläche
C1, C4, C2
MBL-MASP, C4, C2
C3, B, D
C3-Konvertase
C4a, C3a, C5a
C3b
Entzündungsvermittelnde
Peptide, Anlocken von
Phagozyten
Bindet an
Komplementrezeptoren
auf Phagozyten
Opsonierung von
Pathogenen
Terminale
Komplementfaktoren:
C5b, C6, C7, C8, C9
Membranangreifender
Komplex (MAK)
Lyse bestimmter
Phagozyten und Zellen
Entfernung von
Immunkomplexen
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Der Klassische Weg des Komplementsystems
C1q
C1s
Der klassische Weg des Komplementsystems
C2a
C2
C1q
C3a
Spaltung
C2b
C4
C4a
C3
C4b
C1s
Spaltung
C4b
C2b
C3- Konvertase
C3b
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Der alternative Weg des Komplementsystems
C3a
Faktor D
Faktor B
C3
Spaltung
C3b
Bb, C3b
C3- Konvertase
C3b
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Anaphylatoxine
• C3a
• C4a
• C5a
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln,
Aktivierung von Mastzellen
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Kontraktion glatter Muskeln,
Aktivierung von Mastzellen,
Erhöhung der Adhärenz von
Monozyten/Makrophagen an
Gefäßwände und deren Migration ins
Gewebe
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Rezeptoren
des
Komplementsystems
Rezeptor
CR1
CR2 (CD21)
Spezifität
Funktionen
Zelltypen
C3b
Zerfall von C3b und
C4b,
stimuliert
Phagozytose
Erytrocytentransport
von
Immunkomplexen
Teil des
B-Zell-Korezeptors
Rezeptor für EBV
Stimuliert
Phagozytose
Erytrocyten,
Makrophagen
Monocyten
Leukozyten
B-Zellen
FDC
C3b, EBV
CR3
(CD11b/CD18)
iC3bi
CR4
(CD11b/CD18)
iC3bi
Stimuliert
Phagozytose
Cq1
C1q
Bindung von
Immunkomplexen an
Phagozyten
B-Zellen
FDC
Monocyten
Makrophagen
Leukozyten
Monocyten
Makrophagen
Leukozyten
B-Zellen
Monocyten
Makrophagen
Blutplättchen
Endothelzellen
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