1 Das Immunsystem Leistungen des Immunsystems:
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Das Immunsystem Weitere Literatur: • Alberts et al.: Mol. Biol. of the Cell. 4th ed • Siegenthaler: Klin. Pathophysiologie. 8. Aufl. • Löffler: Biochemie & Pathobiochemie. 7. Aufl. Leistungen des Immunsystems: • Abgrenzung des Individuums bzw. der Art • Schutz des Organismus gegenüber Pathogenen • Evolutiver Vorteil (sichert das Überleben der Art) • Kontrollfunktion innerhalb des Organismus (Tumore etc.) 1. Polio-Virus Capsid Protein 2. Bacterium Vibrio cholerae 3. Protozoa Toxoplasma gondii 4. Nematoden z.B. Ascaris 1 Angeborene Angeborene versus versus Adaptive Adaptive Immunität Immunität Angeborene Immunität Adaptive Immunität Discrimination Discriminationbetween betweenself selfand andnon-self! non-self! The immune response is not only specific, The immune response is not only specific,but butalso alsoappropriate! appropriate! I Angeborene oder unspezifische Immunantwort Äußere Schutzbarrieren biochemische Abwehrfaktoren Lysozym in den meisten Sekreten biochemische und physikalische Abwehrfaktoren Schleim Flimmerhärchen in den Luftwegen Talgdrüsensekrete Haut Magensäure Symbiotische Keime in Darm und Vagina Spermin (Piperazin) in der Samenflüssigkeit Defensine:12-50aa, positiv geladen, wirken antimikrobiell, aus Zellen des Darmepithels und Neutrophilen Granulocyten 2 Wirkung Wirkungvon vonLysozym Lysozymauf aufdas dasGrundgerüst Grundgerüst der derProteoglycanstruktur Proteoglycanstruktur von von Staphylococcus Staphylococcusaureus aureus Aufspaltung durch Lysozym Differenzierung Differenzierungvon vonBlutzellen Blutzellen lymphatische Stammzelle Stamm -zelle myeloische Stammzelle 3 Phagozyten Phagozytendes desretikuloendothelialen retikuloendothelialenSystems Systems Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems Gehirn Mikrogliazellen Alveolarmakrophagen Leber Kupffer-Sternzellen Milzmakrophagen Niere mesangiale Phagozyten Blutmonozyten Makrophagen in Lymphknoten und Kreislauf Stammzellen im Knochenmark synoviale A-Zellen Angeborene AngeboreneImmunität Immunitätdurch durchMakrophagen Makrophagen Cytokine - Makrophagen reifen kontinuierlich aus zirkulierenden Monocyten heran. Sie verlassen das Blutgefäßsystem und wandern in das subepitheliale Gewebe ein. - Gewebemakrophagen tragen auf ihrer Oberfläche Fc- und Komplementrezeptoren sowie Rezeptoren für verschiedene Bestandteile von Mikroorganismen. - Durch die Wechselwirkung mit Kranheitserregern, werden Makrophagen zur Sekretion von Zytokinen angeregt. 4 Makrophage Makrophage beim beim Bakterienfang Bakterienfang The Thestructure structureof oflipopolysaccharide lipopolysaccharide(LPS) (LPS) on the surface of E. coli on the surface of E. coli 5 Erkennung Erkennungvon vonLPS LPSdurch durchTLR TLR (Toll-like receptors) (Toll-like receptors) Mind. 10TLRs Stimmulieren unsp. + spez. Abwehr Bes. auf Makrophagen, Neutrophilen Epithelzellen von Lunge und Darm Sekretion Sekretionvon vonMonokinen Monokinendurch durchMakrophagen Makrophagen Nach der Aufnahme zersetzen Makrophagen gramnegative Bakterien und werden durch LPS zur Sekretion von Monokinen angeregt IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12 lokale Effekte aktiviert das Gefäßendothel, aktiviert Lymphozyten, lokale Zerstörung von Gewebe, verbessert den Zugang für Effektorzellen chemotaktischer Faktor für Leukozyten aktiviert das Gefäßendothel und erhöht die Permeabilität der Gefäßwände, was zu einem erhöhte Einstrom von IgG, Komplement proteinen und Zellen führt Lymphozytenaktivierung, erhöhte Antikörperproduktion systemische Effekte Fieber, Produktion von IL-6 Fieber, Schock Fieber, Produktion von Akutphaseproteinen 6 Wirkung Wirkungvon vonIL-1 IL-1und undIL-6 IL-6bei beiInfektionen Infektionen Leber Knochenmark Endothel Hypothalamus Proteine der akuten Phase (C-reaktives Protein, Mannose-bindendes Protein) Mobilisierung von Neutrophilen Erhöhung der Körpertemp. Komplementaktivierung Opsonisierung Phagocytose Fett, Muskeln B- und TLymphocyten Mobilisierung von Proteinen und Energie zur Erhöhung der Körpertemp. Verstärkte Aktivierung Verminderte virale und bakterielle Replikation, Gesteigerte Antigenverarbeitung, Verstärkte spezifische Immunantwort Interferon Interferonund undnatürliche natürlicheKillerzellen Killerzellen(NK) (NK) Gewebezelle virale Infektion oder neoplastische Transformation viruresistente Zelle Abtöten NK Resistenzinduktion Aktivierung Interferone 7 Wirkung Wirkungvon vonInterferon Interferonααund undββ virusinfizierter Leukozyt virusinfizierter Fibroblast IFN-α IFN-β Hemmung der Protein -synthese und der DNAReplikation in virusinfizierten Zellen Erhöhung der MHC-I Expression und Antigenpräsentation in allen Zellen Aktivierung von NK-Zellen zum Abtöten virusinfizierter Zellen Die DieImmunantwort Immunantwortder derakuten akutenPhase Phase Bakterien stimulieren Makrophagen zur Produktion von IL-6 IL-6 induziert die Synthese von Proteinen der akuten Phase, darunter des mannosebindenden Proteins, durch Hepatocyten Das C-reaktive Protein bindet an Phosphorylcholin auf der Oberfläche von Bakterien, nicht jedoch auf Wirtszellen Das mannosebindende Protein lagert sich an Mannosereste auf der Oberfläche von Bakterien an, Wirtszellen tragen keine Kohlenhydrate mit viel Mannose Das C-reaktive Protein aktiviert einerseits das Komplementsystem zur Lyse von Bakterien und wirkt andererseits selbst opsonisierend MBP aktiviert das Komplementsystem zur Lyse von Bakterien und wirkt andererseits Selbst opsonisierend 8 Übersicht Übersicht überdas das über Komplementsystem Komplementsystem Der Derklassische klassischeWeg Wegder derKomplementaktivierung Komplementaktivierung Das Komplementsystem: Pentamere IgM-Moleküle binden an Antigene auf Bakterienoberflächen und nehmen „Krampenform“ an IgG Moleküle binden an Antigene auf Bakterienoberflächen C1q bindet an IgM C1q bindet an mind. Zwei IgG Moleküle ¾20 Proteine in Form von Vorstufen im Plasma ¾Bildung in Leber, zum geringen Teil in Lymphocyten, Makrophagen, Fibroblasten ¾Kaskadenartige proteolytische Kettenreaktionen ¾Sequentielle Aktivierung, schnell, verstärkend ¾Klassischer Weg über Ig (IgG, IgM) ¾Alternativer Weg durch C3b Bindung an Bakterien ¾Regulation durch Antagonisten (z.B. C1-Inh.) Die Bindung C1q an Ig aktiviert C1r, das die Serinprotease C1s schneidet und aktiviert 9 Kovalente KovalenteFixierung Fixierungvon vonC3b C3ban andie dieTarget-Oberfläche Target-Oberfläche 1.1. 2.2. 3.3. 4.4. Proteolytische ProteolytischeAktivierung Aktivierungvon vonC3 C3 Exposition eines Thioesters Exposition eines Thioesters Spaltung Spaltungdes desThioesters Thioesters Verknüpfung Verknüpfungvon vonAminogruppe Aminogruppedes desAntigens Antigensmit mitCarboxygruppe Carboxygruppevon vonC3b C3b 10 Der Deralternative alternativeWeg Wegder derKomplementaktivierung Komplementaktivierung C3 kann sich im Plasma spontan In C3a und C3b spalten Auf körpereigenen Zellen binden die Komplementregulatorischen Proteine H, MCP und DAF an C3b, und H und DAF verdrängen Bb Krankheitserreger besitzen keine Komplementregulatorischen Proteine, die Bindung von Faktor P kann den C3b, Bb-Komplex stabilisieren An H und MCP gebundenes C3b wird durch Faktor I gespalten, wodurch inaktives C3bi entsteht Der C3b, Bb-Komplex ist eine C3/C5-Konvertase und lagert viele C3b-Moleküle auf der Oberfläche des Erregers ab C3b wird schnell inaktiviert, außer es bindet kovalent an eine Zelloberfläche Faktor B bindet nichtkovalent an C3b und wird durch die Protease Faktor D in Bb und Ba gespalten keine Komplementaktivierung auf der Oberfläche körpereigener Zellen Opsonierung. Aktivierung der terminalen Komplementkomponenten Der Dermembranangreifende membranangreifendeKomplex Komplexdes desKomplementsystems Komplementsystems 11 Infektion Infektionund undangeborene angeboreneImmunität Immunität - Oberflächenepithelien stellen eine mechanische, chemische und mikrobiologische Barriere gegen Infektionen dar. - Makrophagen entstehen aus Monozyten. Sie tragen verschiedene Rezeptoren, die Bestandteile von Mikroorganismen erkennen und die Phagocytose und die Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen auslösen können. - Natürliche Killerzellen (NK) sind Leukozyten die Veränderungen auf der Oberfläche von virusinfizierten oder transformierten Zellen erkennen können und diese abtöten. - Interferone können von virusinfizierten oder transformierten Zellen gebildet werden. Sie können NK-Zellen aktivieren und zu einer erhöhten Virusresistenz in nicht infizierten Gewebszellen führen. - Akutphaseproteine sind Serumproteine, die deren Konzentration nach einer Infektion schnell ansteigt. Sie wirken u.a. als Opsonin und können die Komplementkaskade aktivieren. - Der alternative Weg der Komplementaktivierung bildet die erste nichtadaptive Verteidigungslinie gegen viele Mikroorganismen. Dabei greifen Komplementproteine die Krankheitserreger an. Körpereigene Zellen werden durch komplementeigene Proteine geschützt. 12
