Immunsystem - QuantiSana

dr. reinwald
partner Academy
Immunsystem
Makrophagen und GcMAF
Ein erwachsener Mensch besteht aus ca. 1014 oder 100 Billionen einzelnen Zellen. Sie sind im Laufe seines
Lebens ständig exogenen und endogenen Schädigungen ausgesetzt und einer fortwährenden Erneuerung
unterworfen. Reicht die Fähigkeit der Zelle nicht mehr aus, die Reparaturprozesse solcher Schädigungen
in die Wege zu leiten, dann bleibt ihr als letzte Instanz die Einleitung einer kontrollierten Apoptose. Dieser
selbstauferlegte Zelltod erfolgt ohne Entzündungsreaktion in Form einer Expulsion von Zellbestandteilen
in das Interstitium. In jeder Sekunde sterben auf diese Weise bei einem erwachsenen Menschen rund 50
Millionen Zellen ab. Bei einer solch ungeheuren Anzahl ist es nicht verwunderlich, daß Regulationsmechanismen teilweise versagen und Zellen, selbst bei höchster Reparaturgenauigkeit, Kopierschäden erleiden. Dadurch ist der menschliche Organismus Zeit seines Lebens immanent von malignen Prozessen
bedroht, die durch lokales oder metastasierendes Wachstum lebensnotwendige Funktionen des Körpers
beeinträchtigen können. Angesichts der großen Zahl solcher Prozesse könnte man eine weit höhere Zahl
an solchen Neoplasien erwarten als tatsächlich der Fall ist. Daß dem nicht so ist, verdanken wir der ungeheuren Leistung unseres Immunsystems.
Die Immunologie ist eine relativ junge Wissenschaft. Ihre Bedeutung bei der Behandlung chronisch-maligner Erkrankungen ist erst in den letzten Jahrzehnten stärker in den Fokus des medizinischen Interesses
gerückt. Die Erforschung des Immunsystems wurde durch den englischen Arzt Edward Jenner zum Ende
des 18. Jahrhunderts eingeleitet, ohne daß dieser vom Immunsystem selbst Kenntnis hatte. Erst 1892 unternahm der US-amerikanische Onkologe und Chirurg Dr. William Coley die erste gezielte Immuntherapie
gegen Krebs, als deren Vater er heute gilt. Unter Immunsystem in der Medizin verstehen wir das biologische Abwehrsystem höherer Lebewesen. Es besteht aus einem komplexen Netzwerk von verschiedenen
Organen, Zelltypen und Molekülen. Seine Hauptaufgabe besteht einmal darin schädliche, durch die Umwelt vermittelte Mikroorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze bzw. einzellige (z.B. Protozoen) und mehrzellige Parasiten (z.B. Helminthe) abzuwehren. Zum anderen hat es aber auch die Aufgabe, bakteriellen
und parasitären Entgleisungen kommensaler oder symbiontischer Mikroorganismen zu begegnen, welche
durch endogene Milieuverschiebungen (Mikromilieu, Nischendruck, toxische Belastungen) und veränderte Signalwegeinduktionen zu Störungen der Zellreplikation oder der Atmungskette führen (Mitochondriopathie) können und auf diese Weise Erkrankungen hervorrufen.
Grundsätzlich werden zwei Formen der Immunabwehr unterschieden: die erregerunspezifische oder
angeborene Immunabwehr (innate immune system) als Sofort-Reaktion auf unspezifische körperfremde
Strukturen. Sie ist bereits sehr früh in der phylogenetischen Entwicklung von einfachen Organismen entstanden. Ihre wichtigsten Akteure sind Zellen mit der Fähigkeit zur Phagozytose und Lyse von Fremdsubstanzen mithilfe von Lysosomen wie Makrophagen oder dendritische Zellen, die in der Lage sind, leicht an
körperfremde Kohlenhydrat- oder Glykolipid-Verbindungen anzubinden. Zu dieser ersten Verteidigungslinie gehören bspw. auch Granulozyten und Natürliche Killerzellen. Erst im Übergang von den wirbellosen
Tieren zu den Vertebraten entwickelte sich das zweite, sogenannte adaptive Abwehrsystem als erregerspezifische oder erworbene Immunantwort (adaptive immune system). Die bedeutendsten Unterschiede
der neu erworbenen Abwehr zur genetisch bestimmten angeborenen Immunität bestehen demnach zum
einen in der Fähigkeit einer fortschreitenden Affinitätsreifung gegenüber spezifischen Antigenstrukturen
und zum anderen in der Ausbildung eines lebenslang wirksamen immunologischen Zellgedächtnisses.
Die Interaktion zwischen den aus dem Knochenmark entstehenden und im Thymus sowie Milz reifenden
T-Helfer- bzw. den B-Zellen als Basis des immunologischen Gedächtnisses wurde dabei zur tragenden Säule des neuen adaptiven Systems
Zusammen genommen übernimmt das duale Immunsystem von Wirbeltieren im Wesentlichen vier Hauptaufgaben:
•
Immunologische Erkennung
•
Eindämmung oder Abwehr von Infektionen
•
Immunregulation (Bioregulation der Immun-Homöostase)
•
Entwicklung eines immunologischen Gedächtnisses (Erkennung von zu beseitigenden
körpereigenen Strukturen, maligne Zellen, Zelltrümmer z.B. nach Entzündungen oder
Abbauproteinen von Parasiten).
Wie bei der adaptiven Immunität spielen auch beim innaten Immunsystem Antikörper eine wichtige Rolle.
Die natürlichen Immunglobuline der angeborenen Immunität entstehen allerdings ohne weitere Affinitätsreifung wie sie bei der Antikörperreaktion des adaptiven Immunsystems erfolgt. Deshalb bezeichnet
man sie auch als Keimbahn-kodierte (germ-line-coded) Immunglobuline. Das angeborene Immunsystem
hat eine gering ausgeprägte Erregeraffinität, vermag dafür aber an relativ viele unterschiedliche Strukturen
gleichzeitig anzubinden (Vielseitigkeit), während das die adaptive Immunität eine hohe Erregeraffinität bei
geringer Strukturvariabilität aufweist (Spezialisierung).
Beide Systeme greifen entweder zellvermittelt oder humoral auf eine Kombination der adaptiven und angeborenen Abwehrkomponenten zurück und bilden so das komplette System der Immunantworten bei
höheren Lebewesen. Nicht nur für die erworbene Immunität spielen deshalb Antikörper eine entscheidende Rolle, sondern auch für das angeborene Immunsystem. Über die Präsentation von Fremdstrukturen lösen sie die entsprechende Gegenwehr aus: Initiation der Migration antiinfektiöser Zellen wie Granulozyten
und besonders Makrophagen oder dendritische Zellen, Entzündungsreaktion und Aktivierung des Komplementsystems. Natürliche Antikörper des innaten Immunsystems sind in erster Line der Klasse der IgM
Globuline zuzuordnen und kommen sowohl bei Kranken als auch bei Gesunden vor. Lange Zeit hat man
dabei nicht erkannt, daß die Aufgaben der natürlichen Antikörper des angeborenen Immunsystems unter
Beteiligung von Makrophagen und dendritischen Zellen auch die Erkennung von malignen Zellen umfaßt.
Darüber hinaus lösen einige dieser Antikörper durch direkte Bindung an Zelloberflächenrezeptoren die
Apoptose aus.
Die große Bedeutung, die gerade unsere ursprüngliche Immunantwort in der Abwehr von Tumorzellen einnimmt, wurde erst im Zusammenhang mit den Ergebnissen der jüngeren Stammzellenforschung realisiert.
Neuere Forschungen haben zudem ergeben, daß zwar wenige, aber eben auch gewisse IgG Antikörper,
die normalerweise dem adaptiven System zugeordnet werden, Keimbahn-codiert und damit Teil des natürlichen Immunsystems sind (z.B. IgG BARB-4). Da die IgG Antikörper die kleinsten und am besten gewebegängigen und zugleich die einzigen Immunglobuline sind, die über die Plazenta zum Fetus übertragen
werden können, rückt diese Entdeckung die Bedeutung des angeborenen Immunsystem bei der Tumorbehandlung in ein völlig neues Licht. Die Aufdeckung der starken Beteiligung der natürlichen Immunität an
Tumorgeschehen zeigt, daß seine Modulation ein wichtiges Werkzeug bei der Abwehr von Neoplasien ist.
Diese Erkenntnisse revolutionierten das Verständnis des natürlichen Immunsystems seit Beginn der 1990er
Jahre. Besonders die Antigen präsentierenden Zelltypen wie Makrophagen und dendritische Zellen erlangen dadurch neben den Natürlichen Killerzellen eine immense Bedeutung für das Tumorgeschehen, da sie
u.a. in der Lage sind, Krebszellen zu zerstören.
Makrophagen
Makrophagen gehören stammesgeschichtlich zu den ältesten Abwehrmechanismen der angeborenen Immunantwort und können auch in Pflanzen identifiziert werden. Sie entwickeln sich über Monozyten aus dem
Knochenmark, von wo aus sie in die Blutgefäße wandern und in die Gewebe emigrieren. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Fusion und Bildung von mehrkernigen Zellen (Riesenfreßzellen) können sie auch größere Fremdkörper phagozytieren. Makrophagen befinden sich permanent in den Geweben und Gefäßsystemen auf der
Suche nach Fremdkörpern und schädlichen Substanzen und Abfallprodukten, weshalb sie auch als körpereigene Müllabfuhr bezeichnet werden. Sie sind aber nicht nur an der Immunabwehr beteiligt, sondern auch an
der Entwicklung von Geweben und Heilungsprozessen, indem sie etwa zur Narbenbildung und Neuformation von Blutgefäßen beitragen.
Makrophagen sind in allen Organen und den verschiedenen Geweben mit lokal spezialisierten Funktionen
nachweisbar. Die Immunantwort von Makrophagen ist mithin an die Anforderungen der jeweiligen Gewebe
angepaßt. In bestimmten Organen erhielten sie deshalb auch lokal spezifische Bezeichnungen: Kuppfer-Zellen in der Leber, Langerhan’sche Zellen im Pankreas oder die Alveolaren Makrophagen der Lungenschleimhaut (siehe Übersicht). Die Reaktion der Makrophagen auf Erreger in der Milz fällt bspw. anders aus als auf
Bakterien im Darm, wo sie stärker phagozytierend und antibakteriell wirken aber zugleich relativ geringe
Mengen pro-inflammatorischer Zytokine produzieren, um chronische Entzündungen zu vermeiden. Makrophagen sind in der Lage, neue Funktionen und Rezeptoren für die Abwehr zu entwickeln. Sie exprimieren
dabei Rezeptoren für zahlreiche bakterielle Komponenten wie Kohlenhydrate (Manose- und Glucanrezeptoren), Lipide (LPS-Rezeptor) und andere Bestandteile von Krankheitserregern (z.B. toll-like-receptors und
scavenger receptors).
Die Entdeckung der Bedeutung von Makrophagen als wichtiges Werkzeug bei der Abwehr von Neoplasien
und vieler anderer chronischer Erkrankungen zeigt neue Perspektiven in der Behandlung auf, die darauf zielen, die körpereigene Immunabwehr zu stärken und mithilfe von Immunmodulatoren die Antigenpräsentation, die Aktivierung von Gedächtniszellen und die Stimulation der TH-1-Helferzellen zu forcieren.
Der »Dirigent« des innaten Immunsystems: GcMAF
Im Zuge der weltweit zunehmenden Forschung um die Rolle der innaten Immunität bei malignen und anderen chronischen Erkrankungen tauchte in den 1990er Jahren erstmals auch ein bedeutender körpereigener
Immunmodulator auf, der sich im Laufe Untersuchungen als der eigentliche Dirigent des angeborenen Immunsystems herausstellte: GcMAF oder GcProtein Macrophage Activation Factor. GcMAF ist ein ausgesprochen potenter endogener Makrophagenstimulator. Er wird im gesunden Körper aus dem Vitamin-D-bindenden Protein (DVBP oder GcProtein) synthetisiert. Es handelt sich dabei um ein natürliches, im Körper eines
jeden Säugers vorkommendes Molekül.
Am ehesten deutlich wird die Bedeutung von GcMAF als fundamentaler Immunmodulator am evolutionsgeschichtlich konservierten Schutzverhalten von Säugern, sobald diese beim Stillen ihre Jungtiere ablecken
oder wir unsere Wunden lecken. Die Enzyme im Speichel wandeln das GcProtein im Blut an der verletzten
Stelle sofort in aktives GcMAF, wodurch die erste Verteidigungsfront am Anfang der physiologischen Barriere
der Epithelzellen auf der Haut ebenso wie auf den Schleimhäuten oder anderer Körperöffnungen aufgebaut
wird. GcMAF aktiviert das Mucosa-assoziierte lymphatische System (MALT) in den Schleimhautwänden des
gesamten Gastrointestinaltrakts und im Waldeyerschen Rachenring. Es verhindert die Infektion von Wunden
und fördert die Reparatur des Gewebes, indem es die Makrophagen im Blut die »Anweisungen« dirigiert,
Fremdkörper bereits an vorderster Front und rasch zu eliminieren. GcMAF ist damit eine
der zentralen Säulen unseres innaten Immunsystems und ebenso bedeutsam für eine
gesunde Darm- und Gehirnentwicklung.
Forschungen im Zusammenhang mit diversen Krankheiten haben darüber hinaus gezeigt,
daß die Immunmodulation mithilfe von GcMAF ein mächtiges Therapieinstrument sowohl gegen Krebs als auch bei anderer chronisch-degenerativen Erkrankungen sein kann.
Makrophagenexpression und -funktion
Brain
Eye
Microglia:
Macrophage (eye):
Neuronal survival, connectivity, repair
Vascular remodelling
Epidermis
Lungs
Alveolar Macrophage:
Immune surveillance
Langerhans cells:
Immune surveillance; control
keratinocyte proliferation/differentiation
Liver
Mammary gland
Kupffer Cells:
Macrophage (mammary):
Clearance of debris from blood;
liver tissue regeneration after
damage
Pancreas
Macrophage (pancreas):
Islet development
Small / large intestines
Crypt Macrophages:
Immune surveillance
Branching morphogenesis;
ductal development
Heart
Macrophage (cardiac):
Healing and remodelling of
infarcted heart
Spleen
Macrophage (splenic
marginal zone):
Immune surveillance
Ovaries / Uterus
Macrophage (ovary):
Steroid hormone production
and ovulation
Macrophage (uterine):
Cervical ripening
Kidneys
Macrophage (kidney):
Ductal development
Bone
Osteoclasts:
Bone remodelling
Testis
Macrophage (testis):
Steroid hormone production
Der aktuelle Forschungsstand im Überblick:
In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, daß die Effizienz einer solchen Immunmodulation über
GcMAF auf unterschiedlichen Effekten ruht:
•
Stimulation der Makrophagen in den Geweben
•
Balancierung des Immunsystems
•
Direkte Inhibierung etwa der Krebszellenproliferation und seines metastatischen Potentials
•
Rückschaltung des neoplastischen Phänotyps
•
Inhibierung der durch Tumorzellen induzierten Angiogenese
•
Neuroprotektive Effekte
•
Stimulation der Neurogenese bei Erwachsenen
•
Verminderung chronischer Schmerzen
•
Steigerung der mitochondrialen Energieproduktion
•
Inhibierung von Entzündungen (Makrophagen-Phänotyp mit niedrigen pro-inflammatorischen
Zytokin-Spiegeln)
•
Therapeutische Effekte bei Krebs, Autismus und Chronischem Müdigkeitssyndrom (CFS)
Damit wird deutlich, daß die Immunologie und die darauf aufbauenden Immuntherapie auf der Grundlage körpereigener Modulatoren und Stimulatoren wie GcMAF eine große Zukunft hat. Die auf diese Weise
eingeleitete Immunmodulation und -stimulation kann mit einer breiten Palette von standardisierten Therapiemethoden für viele chronische und chronisch-degenerative Krankheiten in einer multi-organbezogenen Milieulenkung kombiniert und/oder ergänzt werden.
* Bellone, M, Rigamonti, N.: Vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor, GcMAF, and prostate cancer. Cancer Immunol Immunother. 61(12):2377-8 (2012)
Gregory, KJ; Zhao, B; Bielenberg, DR; Dridi, S; Wu, J; Jiang, W; Huang, B; Pirie-Shepherd, S; Fannon M.: Vitamin D binding protein-macrophage activating factor directly inhibits proliferation, migration, and uPAR expression of prostate cancer cells. PLoS One. 18;5(10): e13428. Doi (2010)
Kisker, O. et al.: Vitamin D binding protein-macrophage-activating factor (DBP-maf ) inhibits angiogenesis and tumor growth in mice. Neoplasia 5,
32–40 (2003).
Korbelik M, Naraparaju VR, Yamamoto N. Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. Br J Cancer.;75(2):202-7.( 1997)
Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, Miyashita K. Pancreatic carcinogenesis: apoptosis and angiogenesis. Pancreas. 28(3):317-9 (2004)
Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Gc protein-derived macrophage-activating factor (GcMAF) stimulates cAMP formation in
human mononuclear cells and inhibits angiogenesis in chick embryo chorionallantoic membrane assay. Cancer Immunol Immunother. 60(4):47985(2011)
Pacini, S. et al. Effects of vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor on human breast cancer cells. Anticancer Res. 32, 45–52
(2012).
Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Effects of vitamin D-binding protein-derived macrophage-activating factor on human breast
cancer cells. Anticancer Res. Jan;32(1):45-52 (2012)
Toyohara Y, Hashitani S, Kishimoto H, Noguchi K, Yamamoto N, Urade M. Inhibitory effect of vitamin D-binding protein-derived macrophage activating factor on DMBA-induced hamster cheek pouch carcinogenesis and its derived carcinoma cell line. Oncol Lett. Jul; 2 (4):685-691 (2011)
Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Glycosylation status of vitamin D binding protein in cancer patients. Protein Sci. 18(10):2036-42. doi:10.1002/
pro.214. ( 2009)
Ward, E., Smith, R., Branca, J.V. et al:, Clinical experience of cancer immunotherapy integrated with oleic acid complexed with de-glycosylated vitamin d binding protein. AmJ Immunology 10 (1): 23-32, (2014)
dr. reinwald healthcare gmbh+co kg
Friedrich-Luber-Straße 29
DE 90592 Schwarzenbruck, Germany
Fon +49 (0)9128 73977-0
Fax +49 (0)9128 73977-29
[email protected]
Web www.drreinwald.com