Immunologie

Immunologie
immunis (lat.) = frei, unberührt
Wissenschaft vom Abwehrsystem von
Lebewesen gegen fremde Substanzen
und Krankheitserreger
Historisches
Louis Pasteur (1822-1895):
aktive Immunisierung gegen Hühnercholera
(abgeschwächter Erregerstamm)
Robert Koch (1843-1910) :
erkannte erstmals Bakterien als Verursacher einer Infektion
Emil von Behring (1854-1917):
passive Immunisierung gegen Diphterie (Anti-Toxin)
Elias Metchnikoff (1845-1916):
Phagocytenlehre
Funktion des Immunsystems
Die zentrale Funktion des Immunsystems
besteht darin, den Organismus vor eindringenden Mikroorganismen (Viren, Bakterien,
Pilzen, Parasiten) und entarteten Zellen zu
schützen.
Bestandteile des Immunsystems
Als Immunsystem werden Organe, Zellen
und Eiweißkörper zusammengefasst, deren
Funktion in der Erhaltung der Individualstruktur durch die Abwehr körperfremder
Substanzen und Krankheitserreger besteht.
Komponenten des Immunsystems
•Lymphatische Organe
•Immunzellen
Organe des Immunsystems
Primäre lymphatische Organe
Sekundäre lymphatische Organe
Nasenpolypen
Thymus
Mandeln
Lymphknoten
Milz
Peyersche Plaques
Knochenmark
Blinddarm
Lymphgefäße
Blind endendes Lymphgefäß
Diapedese
Birbaumer, 5.Aufl.
Zellen des Immunsystems
Pluripotente hämatopoetische Stammzelle
-> im Knochenmark
Funktionen:
a. Teilung: zur Aufrechterhaltung
des Stammzellpooles
b. Differenzierung
Vorläuferzellen
Alle Zellen des Blutes
Zusammensetzung des Blutes
•Zusammensetzung des Blutes:
– 57% Flüssigkeit (Blutplasma)
• 90 % Wasser, 8 % Proteine,
2% andere gelöste Bestandteile
– 43% feste Blutanteile (Blutkörperchen)
• Blutplättchen (Thrombozyten)
–für die Blutgerinnung
• weiße Blutzellen (Leukozyten)
–für die Krankheitserregerabwehr
• rote Blutzellen (Erythrozyten)
–für den Sauerstofftransport
Leukozytensubpopulationen
Erythrozyten
Thrombozyten
Leukozyten
Natürliche Killerzellen
T-Zellen
T-Helferzellen
Th1
Granulozyten
Lymphozyten
Monozyten/
Makrophagen
Th2
B-Zellen
Zytotoxische T-Zellen
Neutrophile
Basophile
Eosinophile
Wichtigste CD Marker ( =Oberflächenmoleküle)
CD= Cluster of differentiation
Wie funktioniert das Immunsystem ?
Wie schützen wir uns vor den
Krankheitserregern ?
Barrieren
Physikalische Barrieren:
- Haut
- Schleimhaut
- Tränen, Speichel, Schleim, Nasenhaare, Zilien
- Husten und Niessen, Urinieren, Vaginal Sekretion,
Epiglottis
Biochemische Barrieren:
- pH, Magensaft
-Tränen, Speichel (Lysozym)
Immunitätsvarianten
angeborene Immunität
uralt
erworbene Immunität
450 Mill. Jahre alt
Vergleich der beiden Arten der Immunität
Angeborene Immunität
Erworbene Immunität
immer vorhanden
muss ausgelöst werden
schnell (Stunden)
langsam (Tage)
unspezifisch
hoch spezifisch
kein Gedächtnis
Gedächtnis
Komponenten der angeborene Immunität
Angeborene Immunität
M
G
Makrophagen + Granulozyten
Komplement, ...
Komponenten des angeborenes Immunsystems
Funktion
Eindämmung der
Infektion; Abwehr
Granulozyten
-Neutrophile
Zellen
-Eosinophile
-Basophile
Monozyten
NK Zellen
lösliche Faktoren
- Komplement
- Zytokine
- CRP...
Die natürlichen Killerzellen
Lymphozytensubpopulation
Profikiller:
ohne vorherige Signale töten sie binnen
4h andere Zellen (Tumorzellen)
Die Granulozyten
Neutrophiler: gelappter Zellkern; purpur anfärbare Granula
Knochenmark, ca. 6h im Blutstrom, in Kapillaren: klammer an Gefäßwand;
amöbenartige Struktur, krabbeln an Gefäßwand entlang, Diapedese,
krabbelt 5-6 Tage weiter durchs Gewebe, Tod
Funktion: aufspüren von Fremdkörpern; Phagocytose, Degranulation
Eosinophiler: 2 tropfenförmige Segmente im Kern, mit sauren Farbstoffen
anfärbbar
Knochenmark, ca. 1h im Blutstrom, Wanderung ins Gewebe
Funktion: Parasitenbekämpfung: zB. Inhalt ihrer Granula auf Würmer
Basophiler: Kern unregelmäßig begrenzt;
seltesten Zellen des Blutes
Funktion unbekannt
Die Monozyten/Makrophagen
Makrophage: im Blut =Monozyt ( Aufenthalt ca. 3 Tage)
Diapedese: wachsen im Gewebe auf das 3-5 fache;
Differenzierung zum Makrophagen
(mehr Granula; mehr phagozytotische Kapazität)
a. sie wandern durchs Gewebe
b. sie verweilen; fixieren sich
Funktion: fressen alles; was nicht verdaut werden kann
wird wieder ausgespuckt;
Antigenpräsentation
Immunantwort der akuten Phase
= Veränderungen im Blut in der frühen Phase einer
Infektion
-> dient der schnellen Eindämmung der Infektion
Immunantwort der akuten Phase
Bsp.:
Bakterien sind in den Körper eingedrungen und werden von
Makrophagen gefressen.
Dies stimmuliert den Makrophagen zur Interleukin-6 Produktion
IL-6 gelangt zur Leber und induziert dort die Bildung von
“Akute Phase Proteinen”, wie zB C-reaktives Protein (CRP)oder
Mannose-bindendes Protein.
-CRP; Mannose bindendes Protein können an die Bakterienoberfläche
binden.
Funktionen dieser Bindung:
a. Opsonierung (opsonierte Patikel/Bakterien werden verstärkt von
Fresszellen aufgenommen)
b. Komplementaktivierung (alternativer Weg)
Komplementkaskade
Das Komplement System: Gruppe von Serum-proteinen die
an der Lyse von fremden Zellen, der Entzündung, und der
Phagozytose beteiligt sind.
Die zwei Wege der Komplement Aktivierung
1.Der klassische Weg: Immunkomplexe mit Antikörpern.
2. Der alternative Weg: Direkte Interaktion von
Komplementproteinen mit microbiellen Polysacchariden.
beide Wege führen letztendlich zur Zusammenlagerung von
Proteinen, die einen Tunnel/Poren durch die Bakterien-membran
bilden (= Tod des Bakteriums)
Fremderkennung des angeborenen Immunsystems I
Wie kann das angeborenene IS Strukturen als fremd erkennen ?
„Pattern“ Erkennung:
Strukturen/Muster werden erkannt, die im eigenen Organismus
nicht vorkommen aber häufig bei Mikroorganismen anzutreffen
sind - Breite Spezifität / Niedrige Affinität
Fremderkennung des angeborenen Immunsystems II
„Gefahr-Signale“
Prokariote Signalpeptide
Polysacharide
LPS / Endotoxin / Lipid A
Andere Produkte von Pathogenen
Prokariotes DNS
Verändertes / fehlendes „Selbst“
Angeborene vs. erworbene Immunität
Erkennung von Pathogen
nach bestimmten Pattern
wie Bakterien Lipide oder
Bakterien DNA
9-10 verschiedene
Toll-Rezeptoren
angeborene Immunität
Nahezu unbegrenzte
Erkennung von
verschiedenen Stoffen
Millionen verschiedener
Antigen-Rezeptoren
erworbene Immunität
Zellen der beiden Arten der Immunität
Angeborene Immunität
M
G
Erworbene Immunität
Th
Tc
Makrophagen + Granulozyten
natürliche Killerzellen (NK)
B
Zytokine
Komplement
T und B Lymphozyten
Warum brauchen wir beide Arten der
Immunität ?
Wettlauf: B-Zelle gegen Bakterium
Erworbene Immunität
B-Lymphozyt
Bakterium
2 B-Zellen
6x1010 Bakterien
12 Std.
Erworbene Immunität
zelluläre Immunität
T-Lymphozyten
Th
humorale Immunität
B-Lymphozyten
Tc
Plasmazelle
erkennen infizierte Zellen
produzieren Antikörper
B-Lymphozyten
B-Zellen:
B = Bursa Fabricii (Organ bei Vögeln); Reifungsort der B-Zellen
= die Antikörper-produzierenden Zellen des Immunsystems
membrangebundener
Antikörper
= B-Zell Rezeptor
Aktivierung
+
Differenzierung
B Zelle
Antikörper
Spezifität
B Zelle
eine B-Zelle
Antigen
=
ein Antikörper
Wir können alles erkennen
Immunsystem erkennt
fremde & eigene Antigene
...alle Eiweisse und viele
Zucker dieses Planeten
≅ 109-1012 Strukturen
Variabilität der B-Lymphozyten
Ca. 10 Million B Lymphozyten mit
voneinander verschiedenen Rezeptor
Variabilität der B-Lymphozyten
Antigen
Variable Domäne
L
H
Konstante Domäne
Antikörper = Immunoglobulin (Ig)
Immunglobuline =Antikörper
• = Proteine
• erkennen spezifisch Antigene
• alle vorkommenden antigenen Strukturen
werden erkannt
• Ausnahme: körpereigene Strukturen
Antikörperklassen (I)
Fab
Fc
i
schwere Kette
schwere Kette
r
va
le
b
a
Re
o
gi
n
•
= Eine bestimmte B-Zelle kann
nur AK mit identischer
variabler Region erzeugen
=> identische AG
Bindungsstelle
•
im laufe der Differenzierung
der B-Zelle kann die konstante
Region (schwere Kette)
variieren
•
5 verschiedene schwere Ketten
=>5 verschiedene Ig-Klassen
Antikörperklassen (II)
Differenzierung
B Zelle
δ
IgD
µ
IgM
γ
IgG
α
IgA
ε
IgE
Antigen
Variable Domäne
Konstante Domäne
Fc
Antikörperklassen (III)
Differenzierung
B Zelle
Isotyp
Antikörper
δ
IgD
IgD: ?
µ
IgM
ll
IgM: Erstantwort,
Komplementbindung
γ
IgG
α
IgA
IgA:
Pathogenagglutination
ε
IgE
IgE: allergische Prozesse
IgG: Phagocytosevorbereitung
Klonale Selektionstheorie
Macfarlane Burnet (1956)
B-Lymphozyten
Antigen
Differenzierung eines B-Lymphozyten
A n ti g e n
Klonale
Expansion
Gedächtnis B Zellen
A n ti g e n
Plasmazellen
sezernieren Antikörper
Funktionen der Antikörper
Neutralisation
Opsonierung
Komplementaktivierung
B-Lymphozyten- Zusammenfassung
B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifische Abwehr)
Antikörper = Immunglobuline
Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischen immunogenen
Strukturen (Antigen)
> Aktivierung: Plasmablast > Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca.
5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)!;
Bildung von Gedächtniszellen
Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca. 2000 identische AK
pro Sekunde) -> Neutralisation von Toxinen und Pathogenen!
Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einen bestimmten,
genau definierten Antikörper. Nur bei passendem Antigen (SchlüsselSchloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung (“Selektion” durch Antigen)!
T-Lymphozyten
T-Zellen:
T = Thymus; Reifungsort der T-Zellen; dort lernen sie die Unterscheidung „selbst-fremd“
T-Zellen
T-Helferzellen
Th1
Th2
Zytotoxische T-Zellen
T-Zellrezeptor
Antigenerkennung: über membrangebundenen T-Zellrezeptor;
jede T-Zelle besitzt einen ganz spezifischen TCR
bei Antigenerkennung: Stimulation, Proliferation
TCR
membrangebundener Rezeptor
= T-Zell Rezeptor
V
V
β-Kette
α-Kette
C
T Zelle
C
Plasma
Membran
T-Zellen
Wie erkennt die T-Zelle mit ihrem TCR
die Fremdsubstanz (Antigen) ?
Die Antigenpräsentation
Antigene werden der T-Zelle präsentiert !
Tablett: MHC-Moleküle
Major Histocompatibility Comlex
Humanes Leukocyten Antigen
MHC-Klasse I
Peptid-bindende
Region
ß2 Mikroglobulin
Zellmembran
Expression auf allen nahezu Zellen
MHC-Klasse II
Peptid-bindende
Region
AlphaKette
Expression auf
Antigenpräsentierenden Zellen
Konstitutiv:
+++ Dendritischen Zellen
(Langerhans Zellen)
+ B-Zellen
(+) Monozyten /
Makrophagen
BetaKette
Zellmembran
Induziert (z.B durch γInterferon):
++ B-Zellen / Monozyten
(+) Endothelzellen
Vergleich: MHC Kl. I und Kl. II Moleküle
-Transmembranprotein, welches auf der
Zelloberfläche exprimiert wird
-Transmembranprotein, welches auf der
Zelloberfläche exprimiert wird
- eine im MHC kodierte a-Kette assoziiert mit
b2-Mikroglubulin
-Heterodimer bestehend aus jeweils einer aund b-Kette
- konstitutive Expression auf der Oberfläche
fast aller Somazellen
- Expression auf bestimmte AGpräsentierende beschränkt (z.B. B-Zellen,
Makrophagen, dendritische Zellen)
Interaktion T-Zelle und MHC
T-Zelle
T-Zell
Rezeptor
Peptid
HLA
Rezeptor
Ziel-Zelle
MHC-Klassen I + II
Warum gibt es MHC-Kl. I und MHC-Kl. II ?
Wie hängt dies mit T-Zellfunktionen zusammen?
MHC-Klasse I
Nahezu alle Körperzellen exprimieren auf ihrer Oberfläche MHC-Kl.I Moleküle
In der Zelle werden jeden Tag Proteine synthetisiert
Einige werden in kleine Fragmente abgebaut
Proteinfragmente verbinden sich mit MHC-Kl.I und werden auf die
Zelloberfläche gebracht
⇒Zelle zeigt den Immunzellen was sie produziert
Körpereigene Proteinfragmente, die MHC-gebunden präsentiert werden, werden
von den Immunzellen ignoriert
Virusinfektion: Zelle produziert virale Proteine
MHC-KL.I bindet virale Proteinfragmente; Transport an die Zelloberfläche
Erkennung durch Tc Zelle
=> Abtöten der Zelle
Tc-Zellen und MHC-Kl.I
MHC-Klasse I
- Präsentiert Peptide die von der Zelle gebildet werden
- Peptide von 8-9 Aminosäuren
- auf allen Körperzellen vorhanden
- Peptide von 8-9 Aminosäuren binden im ER and MHCKlasse I
- Komplex wird zur Zellmembran transportiert
- Rezeptor für CD8-Positive zytotoxische „Killer“- TZellen
Tc-Zellen und MHC-Kl.I
CD8+ T-Zelle
Gewebe Zelle
Aktivierung von Tc-Lymphozyten
Killer-Zelle (Tc) im Auftrag zum Töten
CD8 Killer
T-Zelle
Ziel
Zelle
Th-Zellen und MHC-Kl.II
MHC-Klasse II
-präsentiert Peptide die von der Zelle
aufgenommen werden (Phagozytose
oder Pinozytose)
-Peptide von 13 und mehr
Aminosäuren
- Auf antigenpräsentierenden Zellen
vorhanden Rezeptor für CD4-Positive
Helfer- T-Zellen
MHC Restriktion
T-Zellen erkennen beladene MHC-Moleküle und binden mit ihrem TCR
T-Zellen
T-Helferzellen
Zytotoxische T-Zellen
Hilfe
TOD
MHC-Kl. II
MHC-Kl. I
auf best. phagozytierenden Zellen:
Zelle die MHC-Kl.II + Fremdprotein
präsentiert
= extrazelluläre Infektion
auf allen Körperzellen:
Zelle die MHC-Kl.I + Fremdprotein
präsentiert
= intrazelluläre Infektion
MHC Restriktion
Zytotoxische T Zelle
Helfer T Zelle
TcR
CD3
TcR
CD4
CD3
CD8
Class II
APC
Class I
Zielzelle
T-Helferzellen
T-Zellen
T-Helferzellen
Th1
Zytotoxische T-Zellen
Th2
Th1 und Th2-Zellen:
keine morphologische Differenzierung möglich
Unterscheidung aufgrund ihrer Funktion
Th1:
unterstützen zelluläre Immunfunktionen
Th2:
unterstützen humorale Immunfunktione
T-Helferzellen
Th1:
unterstützen zelluläre Immunfunktionen
Th2:
unterstützen humorale Immunfunktionen
Wodurch machen die Th-Zellen das?
Produktion von unterschiedlichen Cytokinen
Cytokine: Botenstoffen, die von (Immun)zellen nach
Aktivierung produziert und ausgeschüttet werden.
Diese Signale werden von anderen Immunzellen
über Rezeptoren empfangen und führen zu
Veränderungen der Zellfunktionen