Die NK-Zellen

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Abwehr I/2.
Seminar Block 8
WS 09/10
Dr. Mag. Krisztina Szalai
[email protected]
Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr
Phagozytose:
™ Polymorphkernige Granulozyten - Neutrophile
™ Eosinophile
™ Makrophagen
Zytotoxizität:
™ zytotoxische Zellen (NK-Zellen)
Die NK-Zellen – natürliche Killerzellen
™ Im peripheren Blut: 5-10% der Lymph.
™ Sind im Blut und im Milz
™ Funktion:
- töten infizierte und tumor Zellen
- Maktophagen Aktivierung
(durch Produktion von IFN-γ)
™ Oberflächen-Antigen: CD56
CD16 (FcγRIII) Î IgG1, IgG3
™ Zytotoxische Substanzen: Perforin (zerstört Zellmembran),
Granzyme Î Tumorzellen, Virusinfizierte Zellen töten (ADCC)
™ Aktivität steigt nach Kontakt mit IFN-α, -β,
IL-12, IL-15, IL-2
Die NK-Zellen - Mechanismen
Rezeptoren:
• NKR (NK-Zell-Rezeptor) Î zytotoxische Aktivität
• KIR (Killer cell Ig-like receptor) Î inhibitorisches Signal
NK-Zelle
(NKG2D)
1. NK erkennt MHC I mit
KIR oder CD94:NKG2 auf
gesunden Zellen Î
inhibitorisches Signal
CD94/NKG2D
2. NK findet oder erkennt
MHC I nach Virusbefall
nicht Î inhibitorisches
Signal fehlt Î Apoptose
induziert
e
s
o
t
p
o
p
CD94/NKG2D
A
Die NK-Zellen - Mechanismen
An "NK" cell (N) attached to a "target" cell "T".
(Dr. G. Arancia and K. Malorni, Rome)
NK-Zellen erkennen MHC I-Moleküle
Die NK-Zellen
- Mechanismus bei Erythrozyten
Erythrozyten
1. NK-Rezeptor (NKR) erkennt kein
Antigen auf Erys Î
kein aktivierendes Signal
2. und/oder Erys fischen
lösliche MHC I Î
inhibitorisches Signal
„geborgt“
1.
2.
?
?
löslich
Ery
Die NK-Zellen
- Zusammenhang mit spezifischer Abwehr: ADCC
(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
Immunantwort
natürliche
(angeborene)
spezifische
(erworbene)
Zellulär
Zellulär
Humoral
Phagozyten,
NK-Zellen,
Mastzellen,
Endothelzellen,
Epithelzellen...
Komplements., T-Lymp.
einige Zytokine, Zytotoxizität
T-Helfer Zellen
Enzyme ...
APC
Humoral
B-Lymp.
Antikörper
Der humorale Schenkel der natürlichen Abwehr
Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren aus Zellen
• reaktive Sauerstoffmetaboliten
• Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, PAF)
• Biogene Amine (Histamin, Serotonin)
• Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα)
• GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
• Komplementystem
Funktion
• direkte Abwehr extrazellulärer Erreger
• Chemotaxis
• Opsonisierung
• Entzündungsleinleitung durch Zell-aktivierung und Zellneubildung
Das Komplementsystem
Komplement:
™ wärmelabile Serumproteine (inaktiv)
™ Zelloberfläche-Proteine
Definition
Komplement ist ein System von Plasmaproteinen,
die mit gebundenen Antikörpern
und Oberflächenrezeptoren interagieren,
um bei der Beseitigung von
Krankheitserregern zu helfen.
Das Komplementsystem
3 Aktivierungs-Wege
Konnex zum
Spezifischen
Immunsystem!
1.
2.
3.
1. Der klassische Weg
Eigentlich spezifische Abwehr, wegen Beteiligung
von Immunoglobulinen.
C1: Komplex aus C1q, C1r, C1s
Bindung an Fc-Domäne
aktivierte C1q-Molekül
C1q bindet an IgM/IgG und
Aktiviert Serinprotease C1s
Der klassische Weg
C3 Konvertase deponiert große Menge an C3b Molekülen an
Pathogenoberfläche
2. Der Lektin-Weg
• braucht gleiche Komponenten wie der Klassische Weg
• Resultate: Anaphylatoxine, Opsonisation, MAC
• binding of mannose-binding-protein (MBL)
or ficolin
• to MBL-associated serine protesases
MASPs (MASP1, MASP2, MASP3)
• MASP2, MASP3 – spalten C4 und C2
3. Der alternative Weg
• C3b oder „iC3b“, ein ohne Spaltung verändertes C3b,
sind Voraussetzung
• Autoaktivierung andauernd
• Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen, Tumorzellen
aktiv Protease
C3-Konvertase
Das Komplementsystem
Die Effekte
1) Entzündung
3) Zerstörung
2) Markierung
Das Komplementsystem
1) Die Entzündungsmediatoren
• Erhöhen vaskuläre Permeabilität
und Adhäsionsmoleküle
• Extravasation von Immunglobulinen
und Komplementfaktoren
• Migration von MΦ, PMN, Lymphozyten
• erhöhte mikrobizide Aktivität von MΦ
und PMN
Das Komplementsystem
2) Opsonizierung
C3b + IgG Î
Phagozytose
Nur C3b IgM Î
keine Phagoz.Î
Hilfe von C5a nötig
Das Komplementsystem
2) Opsonizierung
Opsonine: Stoffe, welche an Oberfläche von Bakterien,
Viren, Parasiten adherieren und durch spezializierte
Rezeptoren von Phagozyten erkannt werden.
• Komplementfragmente
• Akute-Phase-Proteine
• Kollektine
• Antikörper
Das Komplementsystem
3) Membrane attack complex (MAC) - Zerstörung
Das Komplementsystem - Zellen mit passenden Rezeptoren
Anaphylatoxine
Das Komplementsystem - Kontrollmechanismen
Plus
Mycobacterium
™ intrazellulär lebenden Bakterien
™ Replication innerhalb der Makrophage
Mycobacterium
™ resistant zu den oxidative antimikrobiotische Mechanismen
™ blockiert die Fuzion von Phagosome und Lysosom:
„reduced phagosomal acidification”
„exclusion of the vacuolar H-ATPase”
„altered signal pathway”
Mycobacterium
Veränderungen von Makrophagen
™ intrazellulären Bakterien werden nicht eliminiert Î
Granulomen bilden sich
™ Riezenzellen aus fusionierte Makrophagen in dem
Zentrum
™ CD4+ T-Zellen rund um die Kern
?
HIV
Infektion
HIV Infektion
Zielzelle: sind die CD4-Rezeptor tragenden Zellen des Menschen:
™ T-Zellen
™ Langerhans’sche-Zellen der Epidermis
™ Follikuläre dendritische Zellen
™ antigenpräsentierende Zellen
™ Gehirnmikroglia
™ CD4-Zellen des Darms
Rhesus Faktor
™ Antigengruppe an der Erythrozyten
™ Häufigste Allel: D dominant gegenüber d
™ Genotyp: Rh+ / DD, Dd
Rh- / dd
™ 85% der Bevölkerung ist Rh-positiv
™ Person RhD-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv
kann Alloantikörper gegen RhD bilden.
Rhesus Faktor
Mutter: Rh-
Fater: Rh+
Fetus: Rh+
Prohylaxe: Anti-D-Antikörper
Fieber
Viele Funktionen der neutrophilen Granulozyten,
der Makrophagen,
der Lymphozyten
die für die Infektabwehr wichtig sind,
wie z. B. Beweglichkeit, Phagozytose, Vermehrung,
Antikörperbildung usw.
sind bei Temperaturen von 38 bis 41 °C verstärkt beobachtbar
und nehmen bei Temperaturen über 41 °C wieder ab.
ADCP - Antibody dependent cellular phagocytosis
™ Human monocytes express the two IgE receptors:
the high-affinity receptor, FcRI
the low-affinity receptor, CD23
™ CD23b expression is induced by IL-4
™ CD23 has been shown to act in
IgE Ab-dependent phagocytosis (ADCP)
Evasionsmechanismen von Parasiten
™ Entweichen in unzugängliche Lokalisationene: Lyse des Phagosoms
durch Parasiten
™ Antigenmaskierung: Parasit bedeckt seine Oberfläche
mit Wirtsproteine (Schistosoma mansoni)
™ Antigenvariation: rasche Veränderung der Oberfläche
der Mikroorganismen (Sporozoiten)
™ Abstoßung von gebundenen Antikörpers: duch eine verschwimmende
Oberfläche sind die an Oberfläche
gebundenen Antikörper verschiebbar (Entamoeba histolyca)
™ Antigene können Immunantwort verschieben: Leishmanien-Ag
shiften Th1 zu Th2 (Antikörper ist wirkungslos) (Leishmania)
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