Abwehrmechanismen von Herpes Virus
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Abwehr I/2 Seminar Block 8 WS 08/09 Dr. Mag. Krisztina Szalai [email protected] Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr Phagozytose: Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten → Monozyten → Makrophagen Dendritische Zellen Zytotoxizität: zytotoxische Zellen (NK-Zellen) Die NK-Zellen – natürliche Killerzellen Im peripheren Blut: 5-10% der Lymph. Sind im Blut und im Milz Funktion: - töten infizierte und tumor Zellen - Makrophagen Aktivierung (durch Produktion von IFN-γ) Oberflächen-Antigen: CD56 CD16 (FcγRIII) Î IgG1, IgG3 Zytotoxische Substanzen: Perforin, Granzyme Î Tumorzellen, Virusinfizierte Zellen töten (ADCC) Aktivität steigt nach Kontakt mit IFN-α, -β, IL-12, IL-15, IL-2 Die NK-Zellen - Mechanismen Rezeptoren: • NKR (NK-Zell-Rezeptor) Î zytotoxische Aktivität • KIR (Killer cell Ig-like receptor) Î inhibitorisches Signal NK-Zelle (NKG2D) 1. NK erkennt MHC I mit KIR oder CD94:NKG2 auf gesunden Zellen Î inhibitorisches Signal CD94/NKG2D 2. NK findet oder erkennt MHC I nach Virusbefall nicht Î inhibitorisches Signal fehlt Î Apoptose induziert e s o t p o p CD94/NKG2D A NK-Zellen erkennen MHC I-Moleküle Die NK-Zellen - Mechanismus bei Erythrozyten Erythrozyten 1. NK-Rezeptor (NKR) erkennt kein Antigen auf Erys Î kein aktivierendes Signal 2. und/oder Erys fischen lösliche MHC I Î inhibitorisches Signal „geborgt“ 1. 2. ? ? löslich Ery Die NK-Zellen - Zusammenhang mit spezifischer Abwehr: ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Zellulär Humoral Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Komplements., T-Lymp. einige Zytokine, Zytotoxizität T-Helfer Zellen Enzyme ... APC Humoral B-Lymp. Antikörper Der humorale Schenkel der natürlichen Abwehr Lösliche Plasmaproteine und Mediatoren aus Zellen • reaktive Sauerstoffmetaboliten • Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, PAF) • Biogene Amine (Histamin, Serotonin) • Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα) • GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) • Komplementystem Funktion • direkte Abwehr extrazellulärer Erreger • Chemotaxis • Opsonisierung • Entzündungsleinleitung durch Zell-aktivierung und Zellneubildung Das Komplementsystem Komplement: wärmelabile Serumproteine (inaktiv) Zelloberfläche-Proteine Definition Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, die mit gebundenen Antikörpern und Oberflächenrezeptoren interagieren, um bei der Beseitigung von Krankheitserregern zu helfen. Das Komplementsystem 3 Aktivierungs-Wege Konnex zum Spezifischen Immunsystem! 1. 2. 3. 1. Der klassische Weg Eigentlich spezifische Abwehr, wegen Beteiligung von Immunoglobulinen. C1: Komplex aus C1q, C1r, C1s Bindung an Fc-Domäne aktivierte C1q-Molekül C1q bindet an IgM/IgG und Aktiviert Serinprotease C1s Der klassische Weg C3 Konvertase deponiert große Menge an C3b Molekülen an Pathogenoberfläche 2. Der Lektin-Weg • braucht gleiche Komponenten wie der Klassische Weg • Resultate: Anaphylatoxine, Opsonisation, MAC • binding of mannose-binding-protein (MBL) or ficolin • to MBL-associated serine protesases MASPs (MASP1, MASP2, MASP3) • MASP2, MASP3 – spalten C4 und C2 3. Der alternative Weg • C3b oder „iC3b“, ein ohne Spaltung verändertes C3b, sind Voraussetzung • Autoaktivierung andauernd • Aktivatoroberfläche: LPS, Viren, Bakterien, Protozoen, Tumorzellen aktiv Protease C3-Konvertase Das Komplementsystem Die Effekte 1) Entzündung 3) Zerstörung 2) Markierung Das Komplementsystem 1) Die Entzündungsmediatoren • Erhöhen vaskuläre Permeabilität und Adhäsionsmoleküle • Extravasation von Immunglobulinen und Komplementfaktoren • Migration von MΦ, PMN, Lymphozyten • erhöhte mikrobizide Aktivität von MΦ und PMN Das Komplementsystem 2) Opsonisierung C3b + IgG Î Phagozytose Nur C3b IgM Î keine Phagoz.Î Hilfe von C5a nötig Das Komplementsystem 3) Membrane attack complex (MAC) - Zerstörung Das Komplementsystem - Zellen mit passenden Rezeptoren Anaphylatoxine Das Komplementsystem - Kontrollmechanismen Abwehrmechanismen von Viren Intrazelluläre Mikroorganizmen Vermehrung innerhalb der Zelle wichtige Oberflächenmolekülen für anheftung (HIV – CD4, Rhinoviren – ICAM-1) Zytopathischer Effekt: durch die intrazelluläre Vermehrung → Die Funktion von Wirtzelle zerstört wird Natürliche Abwehr Spezifische Abwehr • Interferone • Komplementsystem • NK-Zellen • Antikörper • CTLs Abwehrmechanismen von Viren Natürliche Abwehr Type I Interferone: antivirale Zustand IFN-α und IFN-β: • Hemmung von Virusreplikation (blockiert Virus Replikation bei infizierten Zellen und bei nicht infizierten nachbar Zellen) • Hemmung der Zellproliferation • Erhöhung der Lyse-Fähigkeit von NK-Z • Erhöhung der expression von MHC-I Virusinfizierte Zellen produzieren IFN-α und –β, die können an nicht infizierte Zellen binden. Abwehrmechanismen von Viren Natürliche Abwehr Komplementsystem: durch alternativen Weg aktivierung NK-Zellen: MHC-I ist reduziert auf die Oberfläche → keine inhibitorische Signal → Zelltot Abwehrmechanismen von Viren Spezifische Abwehr Ak sind effektive nur wenn die Virus extrazellulär ist (Infektion, Escape) Produzierte Ak: Neutalisierung (IgA) Opsonisierung Komplement aktivierung CD8+ T-Lymphozyten Abwehrmechanismen von Viren Evasionsmechanismen von Viren Antigenvariabilität : Antigenveränderung durch Pontmutationen Inhibition von Antigen-Prozessierung: Verhinderung von MHC-I APC → keine CD8+ Aktivierung Inaktivierung von immunkompetenen Zellen: HIV Inhibition der natürlichen und spezifischen Abwehr: Expression von Homologen für Zytokinrezeptoren → Zytokinen können nicht an Zielzelle binden Abwehrmechanismen von HIV Eigenschaften von HIV HIV – Human Immunodeficiency Virus Retrovirus infiziert CD4+, Helper-T-Zellen, Makrophagen, denditische Zellen lange latent Infektion kurze cytophatische Effekten HIV-1 (AIDS), HIV-2 gp120 – Bindung zu CD4 Abwehrmechanismen von HIV HIV „life cycle” Therapie gegen HIV Hochaktive antiretrovirale Therapie – HAART Seit 1996 Kombinationstherapie von drei verschiedenen antiretroviralen Medikamenten (ARV) zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und einem Proteasehemmer zwei NRTI und einem nichtnukleosidischen RTI Stundenplan: welche Medikament muss nehmen Therapie gegen HIV Hochaktive antiretrovirale Therapie – HAART Nachteile: • Unkontrollierbarer Durchfall • Veränderung der Fettverteilung (Wangen und Po fallen ein, Bauch tritt herfor) • Übelkeit • strake Kopfschmerzen Probleme: • Resistenzentwicklung • Compliance • unzureichende Verfügbahrkeit der Therapie in Entwicklungsländern • Wechselwirkung mit antituberkulösen, antibiotischen, cholesterinsenkenden Medikamenten Abwehrmechanismen von Herpes Virus Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1) Herpes-Simplex-Virus 2 (HSV-2) 84 Proteinen Infektion: HSV bindet an 3 Zell-Oberfläche Rezeptoren → Replikation Abwehrmechanismen von Herpes Virus Primärinfektion über die Schleimhautzellen (Mund, Genitaltraktes) Vermehrung ins Epithelzellen Ausbreitung durch Zerstörung der Wirtzellen und Freisetzung neuer Virion Hautbläschen: durch Gewebezerstörung – Entzündungsreaktion Bläschenflüßigkeit: > 100.000 pfu/µl Lokale Antwort 3-4 Stunden nach: IFN-α, IFN-β → „antiviral state“ Makrophagen, NK-Zellen, dendritische Zellen → APC durch MHC-II → erhöhte IFN-γ 4-5 Tage: HSV-spezifische CD4+ Zellen ins LN, IgA und IgG Ak Systemische Antwort nach 2 Wochen: HSV-spezifische IgG Abwehrmechanismen von Herpes Virus Abwehrmechanismen von Herpes Virus Reaktivierung Immunsupression hat Mitwirkung zu Reaktivierung Nicht bestätigt, dass das Immunsystem bei die Reaktivierung eine Rolle spielt Lokale Antwort 12-24 Stunden nach: HSV-spezifische CD4+ (dominant), CD8+ Zellen, Makrophagen, Systemische Antwort HSV-spezifische Gedächtnis T-Zellen CD8+ Zellen Abwehrmechanismen von Herpes Virus Abwehrmechanismen von Herpes Virus Ernährungsempfehlungen allgemein bei Herpes L-Arginin in grossen Mengen unterstützt das Wachstum des Virus (Nüssen, vor allem Haselnüssen, Mandeln, Paranüssen und Walnüssen sowie Schokolade) Lysin in grossen Mengen hemmt hingegen das Viruswachstum (Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Eier, Kartoffeln, Nährhefe, Hülsenfrüchte) Abwehrmechanismen von Herpes Virus Therapie gegen Herpes Virus - Aciclovir Antimetabolit hemmt in seiner aktiven Form den Stoffwechsel der Zelle nur in infizierten Zellen wird aktiviert hindert die Replikation von die Viren Vermehrung von Herpes Virus Zu Vermehrung braucht das Virus Thymidinkinase → Hilft Phosphatgruppen an das natürliche, zelleigene Nukleosid Thymidin zu binden → aktivierte Thymidin → Virus-DNA aufbauen Thymidinkinase erkennt Aciclovir als Thymidin unbrauchbar für die DNA-Synthese
