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Neuer Mechanismus in der Pathogenese der schweren
Verlaufsform der Colitis ulcerosa entdeckt
Colitis ulcerosa (CU) gehört zur Gruppe der chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen. Bis zu 40% der betroffenen CU-Patienten entwickeln eine
sog. Pancolitis, d.h. eine Entzündung des gesamten Dickdarms. Die Ursachen
für diese besonders schwere Verlaufsform sind bislang unklar. Einzelne
Defekte im ABCB1 (multidrug resistance gene; MDR1A) oder TLR2 (Toll-like
receptor 2) -Gen wurden vor kurzem als Risikofaktoren für CU beschrieben.
Das Team um Frau Prof. Elke Cario von der Klinik für Gastroenterologie und
Hepatologie hat nun zeigen können, dass die Kombination genetischer
Defizienz in beiden CU-assoziierten Genen, MDR1A und TLR2, zur
unkontrollierten Spontanprogression muriner
Pancolitis führt. Die
Colitisexazerbation wurde durch die MD-2/TLR4- und IL-1R-Signalwege
MyD88-abhängig getriggert. Therapie mit Anakinra (IL-1R Antagonist)
verhinderte den hochaktiven Pancolitis-Phänotyp. Mechanistisch zeigten
Makrophagen, denen sowohl MDR1A als auch TLR2 fehlten, eine hohe
Empfindlichkeit auf „harmlose“ (kommensale) Darmbakterien und reagierten
via des Caspase-1-Signalweges mit pro-inflammatorischem Zelltod bei IL-1ßSekretion, sog. Pyroptose. Makrophagen, denen kein oder nur ein Gen fehlte,
wiesen nicht dieses überschießende Verhalten auf. Auf zellulärer Ebene
wurde die kommensale Hyperreaktivität bei MDR1A/TLR2-Doppeldefizienz
durch eine lysosomale Fehlregulation erklärt.
Diese Grundlagendaten wurden schließlich translational überprüft. Es konnte
gezeigt werden, dass aktive CU von Patienten mit kombinierten
Polymorphismen in den MDR1 und TLR2-Genen (MDR1-C3435T bzw. TLR2R753Q) mit erhöhter Aktivität von Caspase-1 und Zelltod in der entzündeten
Darmschleimhaut assoziiert war, nicht jedoch bei aktiver CU von Patienten
ohne diese Varianten. So könnte kommensal-induzierte Pyroptose eine
zentrale pathogenetische Rolle bei CU-Pancolitis spielen und Anakinra eine
neue Therapieoption bei CU-Patienten mit Pancolitis darstellen.
Ey B, Eyking A, Klepak M, Salzman NH, Göthert JR, Rünzi M, Schmid KW, Gerken G, Podolsky
DK, Cario E: Loss of TLR2 worsens spontaneous colitis in MDR1A deficiency through
commensally induced pyroptosis. J Immunol 190(11):5676