Die angeborene Immunität

Erste Linie der Immunabwehr
Die angeborene Immunität
Angeborene IA: sofortige Immunität
Mikroorganismus ≠ Krankheit
- die meisten Pathogene werden innerhalb von Minuten
von Phagozyten eliminiert
- Krankheitserreger, welche diese erste Abwehrlinie
durchbrechen, lösen eine adaptive IA aus
Haut und Schleimhäute – äussere und innere
Epitheloberflächen: Eindringen von Pathogenen
- Atemwege
- Gastrointestinaltrakt
- Genitalbereich
Physikochemische Barriere
Epithelzellen und physikochemische Barriere
Epithelzellen – feste Zell-Zell Verbindungen:
zonula occludens = tigh junction; TJ – Versiegelung der Haut
Anheftung und Besiedlung der Pathogene an Moleküle auf
Schleimhautepithelien: Infizierung, Beschädigung und
Durchdringen
Mikroorganismen, welche die Haut- und
Schleimhautepithelien durchdringen → angeborene
Abwehrmechanismen in den darunter liegenden
Gewebeschichten
Umgehen oder überwinden → adaptive IA
Epithelzellen und physikochemische Barriere
Tränenflüssigkeit und Speichel: Lysozym
(antibakterielles Enzym)
Saurer pH-Wert (Magen) und Verdauungsenzyme
(oberer Gastrointestinaltrakt): chemische Barriere
Epithelzellen der Haut und der Atemwege: β-Defensin
(antibakteriell wirkendes Peptid)
Normale Flora (nichtpathogene Bakterien):
Konkurrenz um Nährstoffe und Anheftungsstellen
Antibiotikabehandlung: keine Rücksicht auf die
wertvolle nichtpathogene Flora → zweite
Infektionskrankheit
Hemmung der Anheftung und Besiedlung:
- Schleim = Mucus (Sekretion: Schleimhautepithel)
- ständiger Fluss des Mucus
- Schlagen der Epithelcilien (Atemwege):
Transport der Pathogene nach auβen
- Peristaltik (Darm)
Defekt in der Schleimbildung oder in der Cilienbewegung:
Infektionen ↑
zystische Fibrose (Mukoviszidose): aut. rez.
Rauchen!!
PAMPs und ihre PRRs an Makrophagen
PAMPs: Polysaccharid,- Lipid- und Liposaccharidreste
Rezeptor (PRR)
Ligand (PAMP)
LPS-Rezeptor (CD14)
Lipopolysaccharid; LPS*
MakrophagenMannoserezeptor
Mannose** und andere
Polysaccharide
Glucanrezeptor
Scavenger-Rezeptor
Glucan**
zahlreiche geladene Moleküle (u.a. LPS)
der Zellwand von Bakterien und Pilzen
*LPS: Bestandteil der Zellwand gramnegativer Bakterien
**: weitere Zellwandkomponenten in Bakterien
1
Toll-like Rezeptoren; TLRs
Rezeptorfamilie des angeborenen Immunsystems
(Signalübertragung-vermittelnde PRRs)
(Makrophagen, DCs und Granulozyten)
[PAMP-PRR]-TLR → Signal
D. melanogaster-Mutanten mit falsch entwickelter dorsoventralen
Körpermuster: „toller“ – dysmorpher Phenotyp
Mutante Proteine: Toll-Proteine – Morphogenese
derselbe Signalweg bei adulten Fliegen: Immunfunktion
ähnliche (homologe) Proteine – Toll-like Rezeptoren –
in Pflanzen und anderen vielzelligen Organismen (u.a. Menschen)
Toll-like Rezeptoren; TLRs
extrazelluläre Domäne
leucine-rich repeats
(LRR’s)
extrazellulärer
Raum
TM Domäne
Cytoplasma
TIR- Domäne
(intrazelluläre signaling
Domäne)
intrazelluläre Domäne
Alter, evolutionär stark konservierter Mechanismus der
angeborenen Immunität in allen vielzelligen Organismen
Toll-like Rezeptoren; TLRs
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LPS
Hsp60
Die Wechselwirkung von
[LPS–LBP]–CD14-Komplex
mit TLR4
- Akute-Phase-Protein LBP
bindet LPS in Körperflüssigkeiten;
- LPS-LBP-Komplex bindet an
CD14 an der Oberfläche von
Phagozyten;
- nach Bindung von
[LPB-LBP]-Komplex tritt CD14 mit
TLR4 in Wechselwirkung;
- Aktivierung von TF NFκB im
Zellkern stattfindet
Phagozytose
Phagosom + Lysosom (Granula) = Phagolysosom
Respiratorische Entladung
(respiratory burst)
Toxische Sauerstoffderivate:
- Wasserstoffperoxid (H2O2)
- Superoxidanion (O2–)
- Singulettsauerstoff (O2•)
- Hydroxylradikal (OH•)
- Hypohalitionen (OCl– und OI–)
Lysosomale Enzyme:
- NADPH-Oxidase
- Myeloperoxidase; MPO
- Superoxid-dismutase; SOD
+ Stickstoffoxid (NO)
2
Neutrophilen/Makrophagen
Neutrophilen:
- kurzlebig
- keine Nachsynthese der Granula
- tote und absterbende Neutrophilen + zerstörte
Erreger = Eiter
pyogenen Bakterien: Eitererregender
Makrophagen:
- langlebig
- erzeugen ständig neue Lysosome
- Aufnahme und Verdauung der Pathogene →
Wanderung in den ableitenden LK:
AG-Präsentierung den T-Lymphozyten
Entzündung
Aktivierte Makrophagen: Freisetzung
von Zytokinen
Kennzeichen der Entzündung:
- Rötung (rubor)
- Schwellung = Ödem (tumor)
- Hitze (calor)
- Schmerz (dolor)
- zerstörte/ausgefallene Funktion (functio laesa)
Zell-Extravasation
Adhäsionsmoleküle:
vaskuläre Adressine
Escape- („Flucht”) Mechanismen
der Pathogene
Unterstützung der Anheftung: Synthese von
Proteinen (Bordetella pertussis)
Polysaccharidkapsel, die kein Phagozytenrezeptor
erkennt (Streptococcus pneumoniae)
Spaltung von sekretorischem IgA: Synthese von
Proteasen
(Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae)
Verhinderung der Fusion von Phagosomen
mit Lysosomen (Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium leprae – intrazell. Bakt.)
Entzündung
Veränderungen in den lokalen, kleinen Blutgefäβen
(Zytokine – Makrophagen (TNF-α, IL-1)
1) Vergröβerung des Gefäβdurchmessers → Verstärkerung des
lokalen Blutflusses (Hitze und Rötung) und Verringerung
der Fliessgeschwindigkeit des Blutes
2) Aktivierte Endothelzellen: Expression von
Adhäsionsmolekülen → Bindung von zirkulierenden
Leukozyten; Leukozyten wandern in das Gewebe ein –
Zell-Extravasation:
Neutrophilen → Monozyten → aktivierten Lymphozyten
3) Erhöhte Durchlässigkeit der Gefässwände:
Flüssigkeit- und Protein-Extravasation:
Flüssigkeitsanreicherung → Schwellung und Schmerz
Proteine der akuten Phase
Humorale Komponenten der angeborenen Immunität
Synthese: in Leber; Zytokinen (IL-6 – Makrophagen)
Opsonisierung:
Einhüllen der Oberfläche von
Pathogenen mit Proteinen,
welche die Phagozytose
erleichtern
Aktivierung des
Komplementsystems
C-reaktives Protein; CRP
Mannan-bindendes Lektin; MBL
LPS-bindendes Protein; LBP
Komplementkomponente 3; C3
3
Aktivierte Makrophagen
Synthese von „Alarmzytokinen”: TNF-α, IL-1, IL-6
Pleiotrope Wirkung der Zytokine
Bestimmung der Richtung der adaptiven IA: Th1 oder Th2
Dendritische Zellen
Phagozytische Zellen:
APCs (keine Effektorzellen)
infiziertes Gewebe: unreife DCs;
Aufnahme von Pathogenen → ableitender LK
→ Differenzierung zu reifen DCs: keine
Phagozytose mehr, sondern AG-Präsentierung
den naiven T-Lymphozyten
Natürliche Killerzellen
Killerhemmende Rezeptoren
(killer inhibitory receptors; KIRs): –
Ligand: selbst-MHC-Klasse-I-Molekül
Killer-aktivierende Rezeptoren (killer activatory
receptors; KARs)
Zielzelle: keine oder wenige eigene selbstMHC-Klasse-I-Moleküle
- Hemmung der Autoimmunreaktionen
- Beseitigung von intrazellulären Pathogene
- Antitumor Wirkung
Natürliche Killerzellen
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