Neuropathische Schmerzen
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Neuropathische Schmerzen Der Beitrag nicht neuronaler Zellen Irene Wicki, PT, MSc, OMT SVOMP® Klinisches Muster: Neuropathie • Reduzierte sensorische Wahrnehmung – – – – – Taktile Hypoästhesie Anästhesie Thermale Hypoästhesie Analgesie Verlust von Vibrationsempfindung • Gesteigerte sensorische Wahrnehmung – Parästhesien, Dysästhesien – Paroxysmale Schmerzen – Ruheschmerz – Stimulus-abhängige Symptome, Allodynie, Hyperalgesie – Unangenehm, aber nicht schmerzhaft Nickel et al. 2012 Klinisches Muster: Neuropathie • Dauer: Mehr als 3 Monate • Schmerzintensität: höhere Schmerzintensität im Vergleich zu anderen Schmerztypen • Hohes Potential zur Chronifizierung Nickel et al. 2012 • Latenz Ziel: – Pathophysiologie hinter der klinischen Präsentation... – ...und den Beitrag des Immunsystems aufzuzeigen Pathophysiologische Mechanismen • A) Periphere Sensitivierung • B) Zentrale Sensitivierung B) Gehirn A) Primär afferentes Neuron B) Rückenmark 3 Arten von Rezeptoren • Ionotrope Rezeptoren – Liganden gesteuerte Ionenkanäle (LGIC) • Metabotrope Rezeptoren – G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) – Tyrosin Kinase Rezeptoren (TKR)/ Enzym gekoppelte Rezeptoren LGIC: Ionotroper Rezeptor • Ligand gated ion channels • Ca2+ (K+, Cl−) • Aktionspotential • Thermische Reize, Änderungen des pHWertes, (mechanische Reize???) • Spezifisch • Proteinuntereinheiten bilden einen Ionenkanal • Extrazelluläre Bindungsdomäne extrazellulär intrazellulär GPCR: G-Protein gekoppelter Rezeptor extrazellulär G-Protein Intrazelluläre sekundäre Botenstoffe PKA,PKC, PLC GPCR: G-Protein gekoppelter Rezeptor • Metabotroper Rezeptor • Kein direkter Einfluss auf Ionenströme • G-Protein: intrazellulär sekundäre Botenstoffe werden aktiviert • PKA, PKC, PLC.. “-ase“ • Enzyme (Stoffe, die biochemische Reaktionen katalysieren) • Phosphat: aktiviert Moleküle, z.Bsp. Ionenkanäle, oder Rezeptoren GPCR: G-Protein gekoppelter Rezeptor • Beispiele – Rezeptor für Prostaglandine, Bradikinin, Histamin, Serotonin • Entzündungsmediatoren • Phosphorylieren LGICs (reduzierte Reizschwelle des Rezeptors, z.Bsp. Thermorezeptoren) • Primäre Hyperalgesie: periphere Sensitivierung TKR: Tyrosin Kinase Rezeptoren • „Enzym gekoppelte Rezeptoren“ • Kein direkter Einfluss auf Ionenströme • Intrazelluläre Kaskaden führen zu veränderter Gen-Expression – Biosynthese von Neurotransmittern und Rezeptoren aus genetischen Informationen • Beispiele: Rezeptoren für Wachstumsfaktoren (z.Bsp. NGF), Zytokine extrazellulär intrazellulär Nucleus Neuropathie • Woher stammen die primären Botenstoffe, die G-Protein gekoppelte Rezeptoren und Tyrosin Kinase Rezeptoren aktivieren und somit primär afferente Neuronen sensitivieren und ihren Phänotypen verändern? Makrophagen • Phagozytische Leukozyten • Wallersche Degeneration: Phagozytose von Überresten von Schwann Zellen und verletzten Axonen • Lokale und hämatogene Makrophagen • Invasion von Makrophagen ist essentiell für die Regeneration peripherer Nerven • Vielzahl an Rezeptoren Austin and Moalem-Taylor 2010 Dubovy 2011 Makrophagen • Invasionsprozess, Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen • Aktivierte Makrophagen schütten potentiell algogene Substanzen aus. – Chemokine – Zytokine – Zytokine – Prostaglandine GPCR TKR • Sensitivieren primär afferente Neuronen Austin and Moalem-Taylor 2010 Dubovy 2011 Makrophagen Stimulus Phänotyp • Mikrobische Aktivität/ Immunabwehr • ??? • ??? • Phagozytose/ Wundheilung • ??? Autokrine Sekretion • Anti-inflammatorische Aktivität/ Immunregulation Mosser and Edwards 2008 Schwann-Zellen • • • • Produzieren Myelin (Aβ und Aδ Fasern) Aber: auch C Fasern haben Schwann-Zellen Trophische Funktion Läsion peripherer Nerven: Schwann-Zellen ändern den Phänotyp Schwann-Zellen Schwann-Zellen • Nervenläsion: Änderung des Phänotyps – Reduziert Myelinproduktion – Phagozytose von Myelin-Überresten – Synthese und Ausschüttung von Nervenwachstumsfaktoren, Zytokinen (z.Bsp. TNFα, IL-1β, IL-6) und ATP – Primär verursacht durch IL-1β Ausschüttung von Makrophagen (Kettenreaktion) – Konsequenz: Periphere Sensitivierung Satellit-Zellen • Umgeben den Zellkörper der sensorischen Neuronen im DRG • Pufferfunktion: Halten Homöostase aufrecht • Funktionelle Einheit: 1 Zellkörper und zahlreiche Satellit-Glia-Zellen Satellit-Zellen • Neuropathie: – Steigern die Synthese von NGF-β – Aufnahme und wieder Abgabe von extrazellulären NGF – Produzieren pro-inflammatorische Zytokine (TNFα, IL-1β) und Prostaglandine – Reduzieren ihre Pufferfunktion für K+ und Glutamat – Mediator für die Aktivierung von Satellit-Zellen: ATP-Ausschüttung aus aktivierten Neuronen Austin and Moalem-Taylor 2010 Dubovy 2011, Hanani 2005 Satellit-Zellen • Bidirektionale Kommunikation – Neuron und Neuron – Neuron und Satellit-Glia-Zellen (SGC) – SGC und SGC • Gap Junctions • Parakrine Sekretion Takeda et al. 2009 Schmerzausweitung Allodynia Schlussfolgerung • Hohe Korrelation zwischen Hyperalgesie einerseits und der Anzahl Immunzellen in peripheren Nerve, die Zytokine enthalten. – Immunzellen tragen zur peripheren Sensitivierung bei. • Periphere Sensitivierung ist das Endresultat aus komplexen Interaktionen zwischen Neuronen und dem Immunsystem. – Neuro-immune Interaktionen Neuro-Immune Interaktionen B) Gehirn A) Primär afferentes Neuron B) Rückenmark Neuropathische Schmerzen als Dys-Balance? Pro-inflammatorische Zytokine Wachstumsfaktoren Entzündungsmediatoren Pro-algetische Faktoren Hyperalgesie Balance Pro-inflammatorische Zytokine Wachstumsfaktoren Entzündungsmediatoren Pro-algetische Faktoren Hyperalgesie Anti-Inflammatorische Zytokine Anti-algetische Faktoren Analgesie Kritische Gedanken • Erkenntnisse stammen aus Experimenten mit Ratten. Mensch? • Neuropathische Modelle: massive strukturelle Läsion. Vergleichbar mit Patienten? • Fast ausschliesslich an männlichen Ratten untersucht • Nozizeption ≠ Schmerz! Referenzen • • • • • • • Austin P.J. and Moalem-Taylor G. 2010: The neuro-immune balance in neuropathic pain: Involvement of inflammatory immune cells, immune-like glial cells and cytokines. J.o. Neuroimmunology, 229:26-50 Dubovy P. 2011: Wallerian Degeneration and peripheral nerve conditions for both axonal regeneration and neuropathic pain induction. Annals of Anatomy, 193: 267-75 Hanani M. 2005: Satellite glial cells in sensory ganglia: from form to function. Brain Research Reviews 48: 457-476 Mosser D.M. and Edwards J.P. 2008: Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nature Reviews Immunology 8: 958-969 Nickel F.T. et al. 2012: Mechanisms of neuropathic pain. European Neuropsychopharmacology 22: 81-91 Takeda M. et al. 2009: Contribution of activation of satellite glia in sensory ganglia to pathological pain. Neuroscience and Biobehavioural Reviews 33: 784-792 Thacker M.A. et al. 2007: Pathophysiology of peripheral neuropathic pain: Immune cells and molecules. Anesth Analg Vol 105 No 3: 838-47 • Danke für eure Aufmerksamkeit!
