IL-8 [ pg / ml ]
Werbung
Erreger-Wirt Interaktionen (Infektion vs Inflammation) Johannes Schulze Klinik I Allgemeine Pädiatrie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Defektes CFTR Gen ASL Mukoziliäre Clearance Inaktivierung Defensine Submuköse Drüsen Adhäsion Neutrophilen Funktion Priming IL- 8, Migration ↑ Apoptose ↓ IL- 8 ↑ IL10 ↓ Mukus Viskosität Bakterielle Infektionen • Inflammation • zelluläre, bakterielle DNA • Mucus Viscosität • Mukoziliäre Clearance • Bronchiektasen • Gewebsnarben • Respiratorische Insuffizienz Terheggen-Lagro et al JoCF, 2005 Association between pulmonary function and sputum biomarkers in cystic fibrosis Mayer-Hamblett et al. Thorax (2007) in press Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Assoziation mit FEV1 % Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Relativer Einfluss der Biomarker auf die FEV1 Variation Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Longitudinale Assoziation zwischen Elastase und FEV1 % Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 Fazit, Ausblick • Veränderungen der Marker (freie Elastase) korrelieren mit Veränderungen der Lungenfunktion (FEV1) • Nächste Stufe: Quantifizierung der Änderung der Biomarker, die benötigt wird, um eine Änderung des klinischen Status zu bewirken • Interventionen, die eine Verbesserung des klinischen outcome und der Sputum Biomarker messen Mayer-Hamblett et al, Thorax 2007 The relationship of clinical and inflammatory markers to outcome in stable patients with cystic fibrosis Damian Downey et al. Ped Pulm 42;2007:216-220 Downey et al, Ped Pulm 2007 Downey et al, Ped Pulm 2007 Downey et al, Ped Pulm 2007 Fazit, Ausblick • Einige Inflammations Marker sind Prediktoren für die Mortalität (neben der Mikrobiologie und der Lungenfunktion) • Der Zusammenhang zwischen dem Urin Desmosin und dem Überleben gibt den Hinweis, dass dies ein möglicher Marker zur Bestimmung der Schwere der Erkrankung ist Downey et al, Ped Pulm 2007 Therapie der pulmonalen Manifestation D Z b Physikalische und sekretolytische Therapie Anti-infektiöse Therapie Anti-obstruktive Therapie Antientzündliche Therapie Entzündungsprozess bei Mukoviszidose Genetische Faktoren Inflammatorische Zytokine Antioxydantien LPS-bindende Faktoren Lipoproteine ? Wasser IL-8 TNFα ∆F508 Pseudomonas LPS Öl Neutrophile Ziel der Untersuchung Stimulation der IL-8 und TNFα Synthese bei Mukoviszidose-Patienten (∆F508) Patienten Klinisch ∆F508 (homozygot) ShwachmanScore (sehr) gut schlecht Gesunde Kontrollen n=9 n=8 n=7 + + - 71 - 100 41 - 55 - Vitalkapazität der Patienten mit gutem und schlechtem Verlauf Vitalkapazität [%] 120 100 80 P < 0.002 60 40 20 ∆F508 0 gut schlecht Methoden ¾ Messung von Interleukin-8 (IL-8) und Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα) [Chemilumineszenz, Fa. Biermann] ¾ vor (Basalwert) und nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) in peripheren Blutzellen (whole blood assay) Basalwerte (vor Stimulation mit LPS) Kontrolle ∆F508 (sehr) gut IL-8 p schlecht [pg/ml] Median.9 Range.9 TNFα 5.9 6.16 73.25 2.5 - 8.4 5 - 14 5.2 - 224.7 34.4 34.5 66.2 20.2-66.1 21.3-95.6 43.8-294.7 ≤ 0.004* [pg/ml] Median.9 Range.9 * one way ANOVA ≤ 0.023* TNFα-Synthese vor und nach Stimulation mit LPS TNFα [ pg / ml ] 1000 100 P ≤ 0.023 10 Kontr. ∆F508 gut schlecht Basalwerte (ohne Stimulation) Kontr. ∆F508 gut schlecht LPS 0.5 ng / ml Kontr. ∆F508 gut schlecht LPS 5 ng / ml IL-8-Synthese vor und nach Stimulation mit LPS IL-8 [ pg / ml ] 1000 P ≤ 0.004 100 10 1 Kontr. ∆F508 gut schlecht Basalwerte (ohne Stimulation) Kontr. ∆F508 gut schlecht LPS 0.5 ng / ml Kontr. ∆F508 gut schlecht LPS 5 ng / ml Offene Fragen Was ist Henne, was ist Ei ? Welche Faktoren modulieren die LPS-induzierte Entzündung ? LPS-induzierte Entzündung Regulation durch Lipoproteine LPS LPS binding protein Lipoproteins Soluble CD14 CD14 TLR4 LPS bound to lipoproteins (micelle formation) Soluble CD14/LPS/LBP complex No cytokine release LPS/LBP complex bound to membrane CD14 TLR4 Cytokine release Ausblick ¾ Die basale Synthese von IL-8 und TNFα ist bei Patienten mit schlechtem Verlauf signifikant erhöht ¾ Das Verständnis der LPS-induzierten Entzündung erlaubt neue Therapieansätze ¾ Therapieansätze: monoklonale Antikörper, wie z.B. Remicate®
