Clinical Medicine: Inflammation during Shock and Sepsis

Clinical Medicine: Inflammation during
Shock and Sepsis
Dr. med. Alexander Koch
Molecular Cardioprotection & Inflammation Group
Klinik für Anaesthesiologie, UKD
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
Trauma /
Inflammation SIRS
ohne Infektion
Eine klinische Reaktion auf einen nichtspezifischen Insult, die 2 oder mehr der
folgenden Symptome aufweist
Temp.
Herzfreq.
Atemfreq.
Leukozyten
Bone et al. Chest 1992
Sepsis
Schwere Sepsis
SIRS mit angenommener oder
nachgewiesener Infektion
> 38°C oder < 36°C
> 90/min
> 20/min
> 12.000 oder < 4000/mm3
oder > 10 % unreife Neutrophile
SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrom
Trauma /
Inflammation SIRS
ohne Infektion
Sepsis
Schwere Sepsis
Sepsis mit 1 Organversagen
Renal
Respiratorisch
Hepatisch
Hämatologisch
ZNS
Kardiovaskulär (refraktäre
Hypotension)
Septischer
Schock
Bone et al. Chest 1992
Wheeler & Bernard. N Engl J Med 1999
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
SepNet 2005
www.sepsis-gesellschaft.de
In Deutschland
- “Blutvergiftung” dritthäufigste Todesursache…
- 162 Tote/Tag
- Inzidenz: 154.000
www.kompetenznetz-sepsis.de
28-Tage Sterblichkeit
SIRS: 10 %
Sepsis: 20 %
Schwere Sepsis: 20 – 40 %
Septischer Schock: 40 – 80 %
USA: Haupttodesursache anaesth./chir. ICUs
~ 200.000 Tote/Jahr (~ akuter MI)
~ 17 Milliarden $/Jahr
Brun-Buisson C. ICM 2000; Friedman et al. CCM 1998
Krankheitsfälle
pro 100.000 Einwohner/Jahr
Aids
Darm krebs
Brustkrebs
Sepsis
17
80
112
300
Sepsis: Eine wachsende Herausforderung für das
Gesundheitswesen
Zukunft
Heute
>1,5 Millionen Fälle
schwerer Sepsis*
~ Sepsisfälle auf der
Intensivstation 1995
*OECD = Organization for Economic Cooperation and Development
Linde-Zwirble et al. CCM 1999; aus: Opal und Cohen, CCM 1999.
Steigende Zahl älterer Mitbürger
Lebenserhaltende Technologien
Invasive Techniken und Verfahren
Ambulant erworbene Infektionen
Nosokomiale Infektionen
Antibiotika-Resistenz
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
Sepsis-Pathophysiologie
Sepsis-Pathophysiologie
(ERK) Extrazellulärsignal-regulierte Kinase; (IKK) IK Kinase; (IRAK) Interleukin-1-Rezeptorassoziierte Kinase; (JNK) c-Jun N-terminale Kinase; (LPS) Lipopolysaccharid; (LBP) LPSbindendes Protein; (NF-KB) nukleärer Faktor KB; (SAPK) Stressaktivierte Proteinkinase; (TIRAP)
„toll-IL-1R (TIR) domain-containing adapter protein“; (TLR4)Toll-like-Rezeptor 4; (TRAF6) TumorNekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierter Faktor 6
Sepsis-Pathophysiologie
Sepsis-Pathophysiologie
Sepsis
Gerinnung
Endothelschädigung
Fibrinolyse
Organversagen
Tod
Inflammation
Gesund vs. Sepsis
De Backer et al. AJRCCM 2002
normal Hyperinflammation
Immunparalyse
Immunstatus
Gesunde Person mit Meningokokkeninfektion
Älterer Herr mit Divertikulose
Patient mit Diabetes, Niereninsuff. und Pneumonie
1
2
3
4
Tage
5
6
7
8
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
´Current Concepts´
1.
1.kausale
kausaleantimikrobielle
antimikrobielle//operativ-interventionelle
operativ-interventionelleHerdsanierung
Herdsanierung
a
2.
2.ARDS-Beatmung
ARDS-Beatmung(12
(12vs
vs66ml/kg
ml/kgBW):
BW):Sterblichkeit
Sterblichkeit 39.8
39.8vs
vs31.0
31.0(p=0.007)
(p=0.007)a
3.
3.EGDT
EGDT(early
(earlygoal
goaldirected
directedtherapy):
therapy):frühzeitige
frühzeitige++aggressive
aggressiveOptimierung
Optimierungder
der
b
kardiozirkulator.
kardiozirkulator.Funktion;
Funktion;28-Tage
28-TageLetalität
Letalität 46.5
46.5vs
vs30.5
30.5(p<0.009)
(p<0.009)b
4.
4.Normalisierung
NormalisierungBlutzuckers
Blutzuckers(80-110
(80-110vs
vs-215
-215mg/dl):
mg/dl):Sterblichkeit
Sterblichkeit 8.0
8.0vs
vs4.6
4.6
c
(p=0.007)
(p=0.007)c
5.
5.relat.
relat.NNR-Insuffizienz:
NNR-Insuffizienz:Cortisontherapie
Cortisontherapiefraglich,
fraglich,CORTICUS-Studie
CORTICUS-Studiesoll
soll
Klarheit
Klarheitverschaffen
verschaffen
6.
6.Aktiviertes
AktiviertesProtein
ProteinCC
a Acute Respiratory Distress Syndrome Network, NEJM 2000
b Rivers et al., NEJM 2001
c Van den Berghe et al., NEJM 2001
Joyce: JBC;276(14):11199
APC – Signifikante Reduktion der Sterblichkeit
PROWESS: 28-Tage-Sterblichkeit
1 von 5 Patienten, die verstorben wären, überlebt.
Bernard et al. N Engl J Med 2001
Definition
Epidemiologie
Pathophysiologie
Therapie
From bench to bed-side
S. aureus
LTA und PepG-Freisetzung
TLR-2
TNFI
IL1J
IL-6
E. coli
LPS-Freisetzung
TLR-4
TLRs sind Homologe zum
Drosophila-Rezeptorprotein toll.
LPS
CD14
Mensch
10 verschiedene TLR N
Rezeptoren der Innaten Immunity.
LTA
TLR-2
TLR-4
Makrophage
TLR-1 & 6: Corezeptoren für TLR 2
TLR-2: Lipoproteine & Lipopeptide
TLR-3: doppelsträngige RNA
TLR-4: LPS
IL – 1, 2, 6, TNF
TLR-5: Flagellin
TLR-9: CpG-Motive in bakt. DNA
Sepsis
Inflammation, Gerinnung ,
Fibrinolyse , Endothelschaden
LPS
control
TLR-2
TLR-4
control
TLR-4-KO
liver
heart
kidney
lung
liver
heart
kidney
lung
J-actin
TLR-4-KO
Schutz gegen Herzinfarkt !
LTA/LPS
Infarct size (% of AR)
75
Herzinfarkt
cTnT (ng/ml)
100
75
50
25
0
50
con
2h
4h
8h
16 h
24 h
25
0
con
2h
4h
8h
16 h
24 h
Zacharowski et al. ATVB 1999; 2000; Shock 2002
Können wir auch andere Organe
“impfen” und damit schützen ?
CK
O
H
S
SE P
SI S
SEPS
K
C
O
SH
IS
24h
“low dose” LPS
-
Gram Schock
ALT (IU/l)
AST (IU/l)
2000
2000
1500
1500
1000
1000
×
500
500
0
0
sham
saline
saline
LPS
LPS
LPS
×
sham
saline
saline
LPS
LPS
LPS
24h
“low dose” LPS
AST (IU/l)
Gram
+ Schock
ALT (IU/l)
500
500
400
×
400
300
300
200
200
100
100
0
0
sham
saline
saline
LPS
LTA/PepG LTA/PepG
×
sham
saline
saline
LPS
LTA/PepG LTA/PepG
iNOS/NO: Liver
500
1
0
-
2
300
200
100
0
con
2h
4h
8h
16 h
L P S ( 1 m g /k g )
24 h
1400W
400
-
NO3 /NO2 (Pmol/l)
(x-fold of control)
mRNA induction
3
control
2h
4h
8h
LPS (1 mg/kg)
16 h
24 h
HO-1: Liver
3
2
1
0
control
2h
4h
8h
16 h
L P S (1 m g /k g )
24 h
(x-fold of control)
3
Protein Content
(x-fold of control)
mRNA induction
4
1400W
2
1
0
con
2h
4h
8h
16 h
L P S ( 1 m g /kg )
24 h
PARS ‘Suicide Hypothesis’- Necrosis
ly
o
p
P
D
(A
e)
s
bo
i
r
-
he
t
n
y
s
s
ta
e
oxidant stress (ROS)
strand breaks in DNA
Activation of PARS
NAD
depletion of NAD
fall in ATP
poly (ADP-ribose)
nuclear proteins
+ nicotinamide
CELL DEATH
pro-inflammatory cytokines
cell expressing iNOS
Implications for PARS
neutrophil activation
and tissue infiltration
L-Arg
iNOS mRNA
iNOS
Cit
e.g. ischemiareperfusion injury
and shock
O2-
O2NO
ONOOONOO-
NO
target cell
O2- + NO
nucleus
ONOOPARS activation
mitochondria
impaired activity,
decreased energy
metabolism
DNA strand
breaks
ADP-ribosylation
NAD
NAm
4 ATP
energy failure
cell death
Chatterjee, Zacharowski et al. FASEBJ 2000
Goldfarb, Marton et al., CCM 2002
Classical Pathway
Increased Vascular Permiability
Cell Migration
(Ag-Ab-Complex)
C3a
C5a
Anaphylatoxins
sCR1
sCR1
C3
Activated
C3
Alternative Pathway
Damaged Tissue
Microorganisms
Membrane
Attack
Complex
Activated
C5
Cell Binding
C3b
White Cell Adhesion
Direct
Cell
Killing
Mechanism of action: sCR1sLex
sCR1
sLex
binds and inactivates
C3b and C4b
binds and blocks
E- and P-selctin
prevention of complement
system activation
prevention of PMN adhesion
(rolling) to the endothelium
infla
mm
atio
n
Endothelial cells control inflammatory reactions
Tethering
Rolling
Activation
Adhesion
Migration
Zusammenfassung I
Klinik
Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung – 1 Toter jede Minute
Zukunft – mit mehr Sepsisfällen muss gerechnet werden
rhAPC – senkt Sterblichkeitsrate bei Patienten mit schwerer Sepsis
Research
TLRs eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten
Gezieltes An- und Ausschalten von klassischen “shock genes”
Zusammenfassung II
Eine Vielzahl von Faktoren bestimmen die
Pathophysiologie der Sepsis.
Dysbalance – Endothel - Leukozyten:
ProAnti-Inflammation
Blutgerinnung
Fibrinolyse
´Therefore, I believe that we need multiple and
combined approaches to treat the killer´