Clinical Medicine: Inflammation during Shock and Sepsis

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Clinical Medicine: Inflammation
during Shock and Sepsis
Kai Zacharowski, MD PhD
Molecular Cardioprotection & Inflammation Group
Klinik für Anaesthesiologie, UKD
SepNet
www.sepsis-gesellschaft.de
Das Expertenwissen … Sepsis … ist über viele
Fachdisziplinen hinweg verstreut;
eine feste Zuordnung zu einer medizi. Fachdisziplin fehlt…
Die ausgeprägte Interdisziplinarität hat negative
Auswirkungen auf die Lehre and den Universitäten, denn
keine einzelne Fachdisziplin fühlt sich … verantwortlich …
Ausbildung von Ärzten und Studenten … sowie Fort- und
Weiterbildung …
SepNet 2005
www.sepsis-gesellschaft.de
In Deutschland
- Blutvergiftung dritthäufigste Todesursache…
- 162 Tote/Tag
- Inzidenz: 154.000
www.kompetenznetz-sepsis.de
Infektion/
Trauma
SIRS
Sepsis
Eine klinische Reaktion auf einen nichtspezifischen Insult, die 2 oder mehr der
folgenden Symptome aufweist
Temp.
Herzfreq.
Atemfreq.
Leukozyten
>
>
>
>
Bone et al. Chest 1992
Schwere Sepsis
SIRS mit angenommener oder
nachgewiesener Infektion
38°C or < 36°C
90/min
20/min
12.000 or < 4000/mm3
or > 10 % unreife Neutrophile
SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrom
Infektion/
Trauma
SIRS
Sepsis
Schwere Sepsis
Sepsis mit ≥ 1 Organversagen
Renal
Respiratorisch
Hepatisch
Hämatologisch
ZNS
Kardiovaskulär (refraktäre
Hypotension)
Schock
Bone et al. Chest 1992
Wheeler & Bernard. N Engl J Med 1999
28-Tage Sterblichkeit
SIRS: 10 %
Sepsis: 20 %
Schwere Sepsis: 20 – 40 %
Septischer Schock: 40 – 80 %
USA: Haupttodesursache anaesth./chir. ICUs
~ 200.000 Tote/Jahr (~ akuter MI)
~ 17 Milliarden $/Jahr
Brun-Buisson C. ICM 2000; Friedman et al. CCM 1998
Krankheitsfälle
pro 100.000 Einwohner/Jahr
Aids
Darm krebs
Brustkrebs
Sepsis
17
80
112
300
Sepsis: Eine wachsende Herausforderung für das
Gesundheitswesen
Zukunft
Heute
>1,5 Millionen Fälle
schwerer Sepsis*
~ Sepsisfälle auf der
Intensivstation 1995
*OECD = Organization for Economic Cooperation and Development
Linde-Zwirble et al. CCM 1999; aus: Opal und Cohen, CCM 1999.
Steigende Zahl älterer Mitbürger
Lebenserhaltende Technologien
Invasive Techniken und Verfahren
Ambulant erworbene Infektionen
Nosokomiale Infektionen
Antibiotika-Resistenz
Das neue Verständnis der Sepsis-Pathophysiologie
Sepsis
Gerinnung
Endothelschädigung
Fibrinolyse
Organversagen
Tod
Inflammation
normal Hyperinflammation
Immunparalyse
Immunstatus
Gesunde Person mit Meningokokkeninfektion
Älterer Herr mit Divertikulose
☺
Patient mit Diabetes, Niereninsuff. und Pneumonie
1
2
3
4
days
5
6
7
8
´Current Concepts´
1.1.kausale
kausaleantimikrobielle
antimikrobielle//operativ-interventionelle
operativ-interventionelleHerdsanierung
Herdsanierung
a
2.
2.ARDS-Beatmung
ARDS-Beatmung(12
(12vs
vs66ml/kg
ml/kgBW):
BW):Sterblichkeit
Sterblichkeit↓↓39.8
39.8vs
vs31.0
31.0(p=0.007)
(p=0.007)a
3.
3.EGDT
EGDT((early
earlygoal
goaldirected
directedtherapy
therapy):):frühzeitige
frühzeitige++aggressive
aggressiveOptimierung
Optimierungder
der
b
kardiozirkulator.
kardiozirkulator.Funktion;
Funktion;28-Tage
28-TageLetalität
Letalität↓↓46.5
46.5vs
vs30.5
30.5(p<0.009)
(p<0.009)b
4.
4.Normalisierung
NormalisierungBlutzuckers
Blutzuckers(80-110
(80-110vs
vs-215
-215mg/dl):
mg/dl):Sterblichkeit
Sterblichkeit↓↓8.0
8.0vs
vs4.6
4.6
c
(p=0.007)
(p=0.007)c
5.
5.relat.
relat.NNR-Insuffizienz:
NNR-Insuffizienz:Cortisontherapie
Cortisontherapiefraglich,
fraglich,CORTICUS-Studie
CORTICUS-Studiesoll
soll
Klarheit
Klarheitverschaffen
verschaffen
6.
6.Aktiviertes
AktiviertesProtein
ProteinCC
a Acute Respiratory Distress Syndrome Network, NEJM 2000
b Rivers et al., NEJM 2001
c Van den Berghe et al., NEJM 2001
Multi-Modality Strategy
•
•
•
•
•
•
•
•
Drotrecogin- a (PROWESS)
Low Vt/pplat (ARDSNET)
HOB elevation (Lancet 99)
Euglycemia (NEJM’01)
Early ↑ Volume (NEJM’01)
Hydrocortisone (JAMA’02)
Optimal antibiotic
↑ Dialysis dose (NEJM’01)
6.1%
9.0%
26%
8.0%
16%
6.0%
10%
18%
Joyce: JBC;276(14):11199
Rh APC:
Xigris™
• 62 kD protein
• Identical amino acid structure/glycosylation sites
– glycosylation moieties differ from endogenous
protein
• t1/2a 13 minutes
• Vd extra-cellular compartment
• Clp ≈ weight >> age; Clp via serum proteases
– no modification for renal or liver failure
• 24ug/kg/hr 96 hour infusion (actual body weight)
APC – Signifikante Reduktion der Sterblichkeit
PROWESS: 28-Tage-Sterblichkeit
1 von 5 Patienten, die verstorben wären, überlebt.
Bernard et al. N Engl J Med 2001
rhAPC improves 28-day all cause
mortality in patients with severe sepsis
and community-acquired pneumonia.
• PROWESS: 604 patients with CAP
– Admission from home
– Infusion within 4 days of admission
– Lung primary site of infection
• Mortality 22.8% v 31.5%
– (Absolute Risk ↓ 8.7% RR ↓ 27.8%)
PROWESS
Surgical Sub-population
• 28% surgical patients (473 patients)
– 6% elective, 22% emergent
• 80% > 2 organ failure
• 93% mechanical ventilation
– 19% pneumonia
– 65% intra-abdominal infection
– 5% UTI
• Bleeding 3.6% Xigris, 2% placebo
• No  bleeding with heparin
• Mortality 30.7% placebo 27.8% Xigris
S. aureus → LTA und PepG-Freisetzung
TLR-2
NO ↑
TNFα ↑
iNOS ↑
IL1β ↑
E. coli → LPS-Freisetzung
TLR-4
From bench to bed-side
Schutz gegen Herzinfarkt !
LTA/LPS
Infarct size (% of AR)
75
Herzinfarkt
cTnT (ng/ml)
100
75
50
25
0
50
con
2h
4h
8h
16 h
24 h
25
0
con
2h
4h
8h
16 h
24 h
Zacharowski et al. ATVB 1999; 2000; Shock 2002
Können wir auch andere Organe
“impfen” und damit schützen ?
SEP
S
CK
O
H
S
IS
S EP S
IS
K
C
O
SH
PARS ‘Suicide Hypothesis’- Necrosis
ly
po
(A
r
DP
os
b
i
e)
s
he
t
yn
s
ta
e
oxidant stress (ROS)
strand breaks in DNA
Activation of PARS
NAD
depletion of NAD
fall in ATP
poly (ADP-ribose)
nuclear proteins
+ nicotinamide
CELL DEATH
Implications for PARS
pro-inflammatory cytokines
cell expressing iNOS
neutrophil activation
and tissue infiltration
L-Arg
iNOS mRNA → iNOS
Cit
O2-
O2-
NO
e.g. ischemiareperfusion injury
and shock
ONOOONOO-
NO
O2- + NO
nucleus
ONOOPARS activation
mitochondria
impaired activity,
decreased energy
metabolism
target cell
DNA strand
breaks
ADP-ribosylation
NAD
NAm
4 ATP
energy failure → cell death
Chatterjee, Zacharowski et al. FASEBJ 2000
Goldfarb, Marton et al., CCM 2002
Classical Pathway
Increased Vascular Permiability
Cell Migration
(Ag-Ab-Complex)
C3a
C5a
Anaphylatoxins
sCR1
sCR1
C3
Activated
C3
Alternative Pathway
Damaged Tissue
Microorganisms
Membrane
Attack
Complex
Activated
C5
Cell Binding
C3b
White Cell Adhesion
Direct
Cell
Killing
Mechanism of action: sCR1sLex
sCR1
sLex
binds and inactivates
C3b and C4b
binds and blocks
E- and P-selctin
prevention of complement
system activation
prevention of PMN adhesion
(rolling) to the endothelium
in f
lam
mat
io
n
L-selectin
neutrophil
rolling
L-selectin
P-selectin
I-R, histamine, O2-
I-R, PAF, C5a
diapedesis
CD11b/CD18
ICAM-1
PECAM-1
O2-
collagenase,
elastase, ROS, etc.
smooth muscle cells
endothelium
leukotriens,
PAF, etc.
tissue injury
TLRs sind Homologe zum
Drosophila-Rezeptorprotein toll.
LPS
CD14
Mensch
10 verschiedene TLR →
Rezeptoren der Innaten Immunity.
LTA
TLR-2
TLR-4
Makrophage
TLR-1 & 6: Corezeptoren für TLR-2
TLR-2: Lipoproteine & Lipopeptide
TLR-3: doppelsträngige RNA
TLR-4: LPS
TLR-5: Flagellin
TLR-9: CpG-Motive in bakt. DNA
IL – 1, 2, 6, TNF
Sepsis
Inflammation, Gerinnung↑,
Fibrinolyse↓, Endothelschaden
Zusammenfassung I
Klinik
Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung – 1 Toter jede Minute
Zukunft – mit mehr Sepsisfällen muss gerechnet werden
rhAPC – senkt Sterblichkeitsrate bei Patienten mit schwerer Sepsis
Research
TLRs eröffnen neue therapeutische Möglichkeiten
Gezieltes An- und Ausschalten von klassischen “shock genes”
Natürlich vorkommende Peptide – neue Wege um Sepsis zu behandeln
Zusammenfassung II
Eine Vielzahl von Faktoren
bestimmen die Pathophysiologie
der Sepsis.
´Therefore, I believe that we
need multiple and combined
approaches to treat the killer´
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