Treatment of Sepsis
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Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien Infektion, Sepsis & SIRS Pathophysiologie der Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517 Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis Wheeler, N Engl J Med 1999 Entzündungsmodulation bei Sepsis Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Gestörte bakterielle Clearance Kompensatorische Mechanismen Reduktion der systemischen Toxizität Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Anti-inflammatorische Zytokine (anti-TNF) Schädlich Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur Beeinflussung der Sepsis Bacteria PRR (e.g. TLRs) Coagulation system Innate immune cells Complement (e.g.C5a) Early inflammatory Mediators (e.g. TNF, IL-1) Late inflammatory Mediators (e.g. HMGB-1) Septic Shock Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung? Toll-like Rezeptoren Gram+ Bakterien LTA Gram- Bakterien Viren PGN Lipopeptid Zymosan CD14 Flagellin dsRNA CpG LPS LAM TLR2 CD14 TLR6 TLR4 TLR5 Imiquimod TLR3 TLR9 TLR7 ??? TLR8 TLR10 TLR1 MyD88 IRAK TRAF6 NFkB Proinflammatorische Zytokine Zellwand Gram-positiver Bakterien Toll-like Rezeptor 2 (TLR2) Lipoteichonsäure Peptidoglykan – Teichonsäure Lipoprotein TLR2-blocking Antikörper reduziert die Entzündungsantwort gegen Gram+ Bakterien control LPS Pam3CSK4 Bacillus subtilis LPS: Lipopolysaccharide LTA: Lipoteichoic Acid TNF- pg/ml 15000 10000 wt TLR2-/- 5000 * 0 Co LPS LTA * S.pneu wt TLR2-/NF-B/p65 nuclear translocation Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132 Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473 Anti-TLR2 verbessert Überleben bei Gram+ septischem Schock +1h: T2.5 0.5 – 1mg T2.5 -0.5h T2.5 0.25mg T2.5 Wild type Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132 TLR2-/- Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473 S. pneumoniae Pneumonie in TLR2-/-: Kein Einfluss auf Überleben Überleben Lunge: Bakterien 100 100 25 0 1 2 3 4 5 6 105 CFU 75 7 8 9 log CFU/ml lung 50 CFU/ml lung 5x103 CFU % survival % survival 75 12 12 inoculum: 8 4 4 inoculum: 5x103 CFU 10 50 d post inoculation wt TLR2-/- 8 wt TLR2-/- TLR2-/- 48h 6h 25 wt 105 CFU 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d post inoculation Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132 Acinetobacter Pneumonie: TLR2 hemmt bakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom 8 35000 6 5 4 * 3 4h Wt 24h 44h 25 * 28000 MPO g/ml lung * 7 MIP-2 pg/ml lung log CFU/ml lung 9 21000 14000 7000 0 Wt TLR2 -/- * 20 15 10 5 0 Wt TLR2 -/- TLR2-/- Knapp et al. AJRCCM 2006 Entzündungsmodulation via TLR2 Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Kein Einfluss auf bakterielle Clearance Kompensatorische Mechanismen Anti-TLR2 Reduktion der systemischen Toxizität Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Kein Einfluss Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) und Sepsis Levi. NEJM 1999; 341:586 Konsequenz der DIC Levi M. NEJM 1999; 341:586 Angriffspunkte von aktiviertem Protein C VIIIa IXa Tissue factor/VIIa Inhibition der TNF Produktion Inhibiert ‘rolling’ APC PAI-1 Va Xa APC Thrombin Tissue factor/VIIa TAFI Fibrin Profibrinolytisch Hemmt die Gerinnung Long-term survival – APACHE II score Treatment effect depends on severity of illness n.s. 52.1% 41.3% n.s. P=.002 Significantly improved hospital survival No difference in long-term survival 45.6% 33.8% P=.001 Significantly improved long-term survival when APACHEII >25 at baseline Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32:2199 Rh APC improves outcome in Severe Community Acquired Pneumonia (CAP) % survival 80% 68.2% 67.1% 61.2% 35,6% mit severe CAP Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33:952 Thrombomodulin (und damit aPC) hat keinen Einfluss auf Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie S. pneumoniae Klebsiella Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombin Thrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR) TM and EPCR Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004;103:1702 Verschiedene Erreger …. Sepsis Genexpression bei Gram+ bzw. Gram- Infektion Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S427 Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie IL-10 TNF IL-6 IL-8 5000 600 3000 400 2000 200 1000 time (h) after LPS iv 4ng/kg LPS i.v. 9 8 6 4 3 2 1 0 0 0 pg/ml IL-10 pg/ml 4000 800 Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032 Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032 www.gluegrant.org Anti-inflammatorische Mediatoren Pseudomonas (nosokomial) S. aureus Pseudomonas (CF) E. coli Pro-inflammatorische Mediatoren Zukunft: Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie • • 1. “Bedside tests” – Infektion oder SIRS? – Phase: Hyper- or Hypoinflammation? – Erreger? – Grunderkrankung? 2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?
