Spezielle Infektionsimmunologie - Ruhr
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Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Spezielle Infektionsimmunologie Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Sepsis Blutvergiftung Massive Bakteriämie Übermittelte Fälle meldepflichtiger Infektionskrankheiten Deutschland Übermittelte Fälle ausgewählter meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland im Jahr 2010 Anzahl übermittelter Fälle HUS 65 260 FSME In Deutschland: 150.000 erkranken an Sepsis 56.000 sterben daran 390 780 EHEC 918 MRSA* 3332 Listeriose Masern 3468 4318 5291 5846 Influenza Tuberkulose Hepatitis C E.coli-Enteritis 25307 Salmonellose 54053 Rotavirus 140447 Norovirus 0 20000 40000 Quelle: RKI, Länderbehörden, gbe-bund.de 60000 80000 100000 120000 140000 160000 *Multi-Resistenter Staphylokokkus aureus • Sepsisdefinition und Diagnose 1 – Komplexe systemische Reaktion auf Infektion • Lokales Geschehen löst Kettenreaktion aus – Sepsis => septischer Schock = Krankheitskontinuum – Schwere Sepsis Letalität 40% – Septischer Schock Letalität 60% – Diagnose • anhand klinischer und laborchemischer Parameter • Sepsisdefinition und Diagnose 2 – I. Nachweis einer Infektion • klinisch und/oder mikrobiologisch – II. SIRS (severe inflammatory response syndrom) • < 36 / > 38oC, HF > 90/min, Tachypnoe > 20/min, Leuko < 4000 / > 12000 – III. akute Organdysfunktion • Encephalopathie, Hypoxämie, renale Dysfunktion, Azidose • Sepsisdefinition und Diagnose 3 – Sepsis: • Kriterien I und II – Schwere Sepsis: • Kriterien I, II und III – Septischer Schock: • Kriterien I, II und III • > 1h RR syst.< 90 oder MAD < 65 mm Hg • Vasopressor notwendig trotz adäquater Volumentherapie (ZVD 8 – 12 mm Hg) Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen LPS IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 TNF-a Lokale Effekte Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Lokale Entzündungsreaktion Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis Frühe Ereignisse in der Sepsis LPS Neutrophile IL-1 TNF-a Monozyten IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Erys Thrombus Adhäsion Leakage Ödem, Blutung Schock, intravasale Gerinnung und Einblutungen Purpura mit septischen Absiedlungen TUBERKULOSE Robert K. im Gespräch mit einem Tuberkelkbakterium Quelle: OMS-WHO (2007) Inzidenz der Tuberkulose in der BRD 350 300 250 200 Inzidenz/100.000 Einwohner 150 100 50 0 1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995 Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999 Tuberkulose in Deutschland: Entwicklung seit 2001 Deutschland Anzahl jährlich registrierter Tuberkulosefälle in Deutschland in den Jahren 2001 bis 2010 Anzahl registrierter Tuberkulosefälle 9000 8000 7566 7702 7192 6549 7000 6022 5404 6000 5016 5000 4536 4445 4302 2008 2009 2010 4000 3000 2000 1000 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Quelle: Robert Koch-Institut, Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2010 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte „dropletnuclei“) in die Alveolen (aerogene Infektion). Makrophagen in der Lunge Tuberkulosebakterien Phagosome APZ T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle T-Zell-Antwort und Makrophagenaktivierung CD4/Th1 TNF-a, IFN-g IL-12 Mykobakterium Tuberkulose CD8 Zellen bei der Tuberkulose CD4/Th1 CD8/Tc1 Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Mykobakterium Tuberkulose Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate phox iNOS Phagozyten NADPH-Oxidase Induzierbare Stickstoffoxidsynthase ( a ) Reaktive Sauerstoff(ROI) und Stickstoffintermediate (RNI) aktivieren Phagozyten NADPHOxidase (phox) und induzierbare Stickstoffoxidsynthase (iNOS). iNOS mehr als phox inhibieren TBBWachstum. ( C ): genannte Gene und Substanzen für Enzyme, Enzyminhibitoren aus den Bakterien verhindern Wachstumshemmung und Zerstörung der Bakterien. Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13:417-428 Phagozytose der Tuberkelbakterien Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12:432-436 Granulombildung Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung von tuberkulösen Granulomen Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 LK 2 LK 1 Erguß 3 P L Unkomplizierte Form der TB: 1. Primärkomplex mit: - P Primärherd - L Lymphangitis - LK regionalem LK 2. Paratracheale LK-TB 3. Bronchial-LK-TB Komplizierte Form der TB: Komplizierte Form der TB: Bronchiale Kompression durch LK Pleuritis tuberkulosa LK LK Komplizierte Form der TB: LK Einbruch mit Segmentatelektase Postprimäre TB (Erwachsene): Komplizierte Form der TB: Aussaat über Lungenkreislauf mit Spitzenherd od. Kaverne Miliar-TB, dissiminierte hämatogene Streuung Diagnose der Tuberkulose • Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose, nicht geimpft) • Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose) • Tuberkulinhauttest • Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur: „Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium) • Molekularbiologische Diagnose mit PCR • Serologie ? Miliartuberkulose Primärkomplex Hauttestung bei Tuberkulose Gereinigtes Tuberkulin Pos. Reaktion = Induration > 5mm Tuberkulin • Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von TB-Kulturen durch fraktionierte Fällung gewonnen werden. • GT = gereinigtes Tuberkulin Intrakutantest nach Mendel-Mantoux • FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin (Chiron Behring 1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] ) • HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU) gereinigters Tuberkulin (2TU RT23, Staatliches Seruminstitut Kopenhagen), das entspricht der früheren GT10 Dosis. Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion) IFN-g, Chemokine, TNF-a, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen Beispiel: QuantiFERON-TB Gold In-Tube • Jeweils 1 ml heparinisiertes Vollblut in ein Röhrchen mit und eins ohne Tb7.7 (Tuberkulinextrakt) • 16-25 Std. Inkubation bei 37°C. • Bestimmung des Interferon-g im Überstand. • Erhöhung des IFN-g spricht für Infektion (Nachweis aktivierbarer T-Zellen) • Sensitivität des IFN-g Test höher als TST (tuberculin skin test) Zusammenfassung Lyse des Pathogens Persistenz und Granulom Apoptose der APZ Dissemination Aktive Tuberkulose Reaktivierung Transmission Granulom, Starke T-ZellImmunität Spätreaktion der Haut Masern Masernerkrankungen in Deuschland seit 2001 Deutschland Anzahl jährlich registrierter Masernerkrankungen in Deutschland in den Jahren 2001 bis 2010 Anzahl registrierter Masernerkrankungen 7000 6034 6000 4657 5000 4000 3000 2307 2000 777 1000 915 780 571 566 780 122 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Quelle: Robert Koch-Institut, Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2010 2008 2009 2010 Primary transcription and translation Transfection Life circle of a respiratory virus Replication Production of virus Fusion Attachment RNA-virus Release of particles (Lysis of cells) Pathogenese • Primäre Infektion der Epithelzellen im Respirationstrakt, 9-11 Tage Inkubation • Infektion der Monozyten und Vermehrung vermutlich in den Lymphknoten und der Milz • Virämie, Transport in Monozyten, Infektion der Haut und des ganzen Körpers. Verlauf mit zwei Fiebergipfeln Grobfleckiges Exanthem Das Exanthem beginnt 13 Tage nach Infektion hinter dem Ohr, verbreitet sich über das Gesicht, den Stamm und schließlich über die Beine und Arme. Es ist zunächst wegdrückbar, später konfluierend. Kopliksche Flecken HENRY K., 1858–1927, Kinderarzt, New York Immunpathogenese 1 • Bildung von neutralisierenden, schützenden Antikörpern. • Eigentliche Elimination der Viren durch CD8+ Tc-Zellen. • Funktionell Blockade der DZ- and TZellproliferation • Masernviren regulieren CD4-Th1 Zytokinsynthese, besonders IL-12 herunter. • Blockade der Antikörpersynthese durch Bindung an FcgRII Immunpathogenese 2 • Herabsetzung der antibakteriellen Resistenz (Komplikation: eitrige Otitis und bakterielle Pneumonie) • Autoimmunphenomen induziert durch Masernantigene und Aktivierung von CD46, Infiltration von T-Zellen (Komplikation: Masernencephalopathie) Komplikationen
