Spezielle Infektionsimmunologie
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Grundlagen der Immunologie 5. Semester - Dienstags 11.15 Uhr Ruhr-Universität Bochum, HMA 20 Spezielle Infektionsimmunologie Albrecht Bufe www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 1 Inzidenz der Tuberkulose in der BRD 350 300 250 200 Inzidenz/100.000 Einwohner 150 100 50 0 1949 1953 1957 1961 1971 1981 1995 Magdorf, K et al. In Rieger: „Pädiatrische Pneumologie“ Springer 1999 Haas WH et al. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:118-123 2 Die Tuberkelosebakterien gelangen durch Inhalation des Hustenaerosols eines infektiösen Patienten innerhalb kleinster Tröpfchen (sogenannte „dropletnuclei“) in die Alveolen (aerogene Infektion). Makrophagen in der Lunge Tuberkulosebakterien Phagosome APZ T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle 3 T-Zell-Antwort und Makrophagenaktivierung CD4/Th1 TNF-a, IFN-g IL-12 Mykobakterium Tuberkulose CD8 Zellen bei der Tuberkulose CD4/Th1 CD8/Tc1 Perforin 1 Granzym Fas-Ligand Mykobakterium Tuberkulose 4 Reaktive Sauerstoff/Stickstoffintermediate phox iNOS Phagozyten NADPH-Oxidase Induzierbare Stickstoffoxidsynthase ( a ) Reaktive Sauerstoff(ROI) und Stickstoffintermediate (RNI) aktivieren Phagozyten NADPHOxidase (phox) und induzierbare Stickstoffoxidsynthase (iNOS). iNOS mehr als phox inhibieren TBBWachstum. ( C ): genannte Gene und Substanzen für Enzyme, Enzyminhibitoren aus den Bakterien verhindern Wachstumshemmung und Zerstörung der Bakterien. Raupach,B. and S.H.E. Kaufmann. Current Opinion in Immunology 2001, 13:417-428 Phagozytose der Tuberkelbakterien Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 5 Flynn, J. and J.D. Ernst. Current Opinion in Immunology 2000, 12:432-436 Granulombildung Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 6 Histologie eines Lungenabschnitts mit den Zeichen der Bildung von tuberkulösen Granulomen Immunologischer Kreislauf der Tuberkuloseinfektion Ulrichs T and Kaufmann SHE. Monatsschrift Kinderkeilkunde 2006, 154:133-141 7 LK 2 LK 1 Erguß 3 P L Unkomplizierte Form der TB: 1. Primärkomplex mit: - P Primärherd - L Lymphangitis - LK regionalem LK 2. Paratracheale LK-TB 3. Bronchial-LK-TB Komplizierte Form der TB: Komplizierte Form der TB: Bronchiale Kompression durch LK Pleuritis tuberkulosa LK LK Komplizierte Form der TB: Postprimäre TB (Erwachsene): Komplizierte Form der TB: Aussaat über Lungenkreislauf mit Spitzenherd od. Kaverne Miliar-TB, dissiminierte hämatogene Streuung LK Einbruch mit Segmentatelektase Diagnose der Tuberkulose • Anamnese (Begegnung mit offener Tuberkulose, nicht geimpft) • Röntgenbild (Primärkomplex, Miliartuberkulose) • Tuberkulinhauttest • Nachweis von TBB in Kultur (Löwenstein-Jensen und Middlebrook Agar, 4-6 Wo. Flüssigkultur: „Bactec-System“ mit Middlebrook-7H12-Medium) • Molekularbiologische Diagnose mit PCR • Serologie ? 8 Miliartuberkulose Primärkomplex Hauttestung bei Tuberkulose 9 Gereinigtes Tuberkulin Pos. Reaktion = Induration > 5mm Tuberkulin • Antigengemisch von Tuberkuloproteinen, die aus Überständen von TB-Kulturen durch fraktionierte Fällung gewonnen werden. • GT = gereinigtes Tuberkulin 10 Intrakutantest nach Mendel-Mantoux • FRÜHER: Gereinigtes Trockentuberkulin (Chiron Behring 1 TE; 10 TE; 100 TE [TE = Tuberkulineinheit] ) • HEUTE: 2 Tuberkulineinheiten (TE oder TU) gereinigters Tuberkulin (2TU RT23, Staatliches Seruminstitut Kopenhagen), das entspricht der früheren GT10 Dosis. Typ-IV Hypersensitivität (Spätreaktion) IFN-g, Chemokine, TNF-a, IL-3, GM-CSF Zytokine TNF-Rezeptor CD40 Lokale Entzündungsreaktion Antigenspezifische Th1-Zellen 11 Beispiel: QuantiFERON-TB Gold In-Tube • Jeweils 1 ml heparinisiertes Vollblut in ein Röhrchen mit und eins ohne Tb7.7 (Tuberkulinextrakt) • 16-25 Std. Inkubation bei 37°C. • Bestimmung des Interferon-g im Überstand. • Erhöhung des IFN-g spricht für Infektion (Nachweis aktivierbarer T-Zellen) • Sensitivität des IFN-g Test höher als TST (tuberculin skin test) Zusammenfassung Lyse des Pathogens Persistenz und Granulom Apoptose der APZ Dissemination Aktive Tuberkulose Reaktivierung Transmission Granulom, Starke T-ZellImmunität Spätreaktion der Haut 12 Sepsis Blutvergiftung Massive Bakteriämie 13 14 Patientin mit schwerer Cellulitis Ursachen der Sepsis: -Trauma, Behandlung auf der Intensivstation -Systemerkrankung und lokale Infektion -Chronisch-lokale Entzündungen der Haut und Schleimhäute mit endotoxinhaltigen Keimen LPS IL-1 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 15 TNF-a Lokale Effekte Systemische Effekte Gefäßerweiterung, Flüssigkeitseinstrom Gefäßerweiterung, Ödem, Hypotonie Lokale Entzündungsreaktion Systemische Entzündungsreaktion, erst Neutropenie, dann Neutophilie Adhäsion von Blutplättchen, Verschluß der Blutgefäße Intravasale Blutgerinnung, Multiorganversagen Die TNF-a „knock out“ Maus bekommt keine Sepsis Frühe Ereignisse in der Sepsis LPS Neutrophile IL-1 Monozyten TNF-a IL-8 TNF, IL-1, 6, 8, 10, 12 Platelet aktivierender Faktor Prostaglandine O2 & NO Radikale Proteasen Bradikinine Erys Thrombus Adhäsion Leakage Ödem, Blutung 16 Schock, intravasale Gerinnung und Einblutungen Purpura mit septischen Absiedlungen Masern Bochum 30.11.10 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu 17 Alters- und Geschlechtsverteilung der Maserninfektionen in NRW Quelle: lögd, NRW RNA-virus surface molecules 18 Primary transcription and translation Transfection Life circle of a respiratory virus Replication Production of virus Fusion Attachment Release of particles (Lysis of cells) RNA-virus 19 Pathogenese • Primäre Infektion der Epithelzellen im Respirationstrakt, 9-11 Tage Inkubation • Infektion der Monozyten und Vermehrung vermutlich in den Lymphknoten und der Milz • Virämie, Transport in Monozyten, Infektion der Haut und des ganzen Körpers. Verlauf mit zwei Fiebergipfeln 20 Grobfleckiges Exanthem Das Exanthem beginnt 13 Tage nach Infektion hinter dem Ohr, verbreitet sich über das Gesicht, den Stamm und schließlich über die Beine und Arme. Es ist zunächst wegdrückbar, später konfluierend. Kopliksche Flecken HENRY K., 1858–1927, Kinderarzt, New York Immunpathogenese 1 • Bildung von neutralisierenden, schützenden Antikörpern. • Eigentliche Elimination der Viren durch CD8+ Tc-Zellen. • Funktionell Blockade der DZ- and TZellproliferation • Masernviren regulieren CD4-Th1 Zytokinsynthese, besonders IL-12 herunter. • Blockade der Antikörpersynthese durch Bindung an FcgRII 21 Immunpathogenese 2 • Herabsetzung der antibakteriellen Resistenz (Komplikation: eitrige Otitis und bakterielle Pneumonie) • Autoimmunphenomen induziert durch Masernantigene und Aktivierung von CD46, Infiltration von T-Zellen (Komplikation: Masernencephalopathie) 22 Komplikationen 23
