- Gesundheitsregion Aachen
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Molekulare Bildgebung Twan Lammers ( Fabian Kiessling ) Dept. of Experimental Molecular Imaging RWTH Aachen & Helmholtz Institute for Biomedical Engineering Experimental Molecular Imaging Bildgebung Bildgebende Modalitäten werden eingesetzt zur: - Darstellung von Geweben und Gewebestrukturen - Diagnostik von Erkrankungen - Verfolgung der Effektivität von therapeutischen Interventionen - Aufklärung von molekularen und zellulären Prozessen Unterschiedliche Arten der Bildgebung: - Anatomische Bildgebung => Morphologie - Funktionelle Bildgebung => Physiologie - Molekulare Bildgebung => Zelluläre Prozesse Experimental Molecular Imaging Anatomische Bildgebung - Visualisierung von Organen, Geweben und Gewebestrukturen - Möglich mit und ohne Kontrastmittel Magnet Resonanz Tomographie (MRT) - KM Ultraschall (US) + KM Computertomographie (CT) Positronen EmissionsTomographie (PET) : + KM Experimental Molecular Imaging Funktionelle Bildgebung - Visualisierung von physiologischen Prozessen - Möglich mit und ohne Kontrastmittel - Beide Beispiele: BOLD-fMRI => Blood Oxygen Level Dependent functional MRI Experimental Molecular Imaging Funktionelle Bildgebung - Visualisierung von physiologischen Prozessen - Möglich mit und ohne Kontrastmittel - Beispiel: Darstellung von Gefässstrukturen in Tumoren mittels fpVCT Kiessling et al, Nature Med 2004 Experimental Molecular Imaging Funktionelle Bildgebung - Visualisierung von physiologischen Prozessen - Möglich mit und ohne Kontrastmittel - Beide Beispiele: Darstellung der Effektivität anti-angiogener Therapie Dynamische Kontrastverstärkte MRT (DCE-MRI) Kontrastverstärkter Ultraschall (CEUS) Day 1: Untreated Day 1: Untreated Kiessling et al, Neoplasia 2004 Experimental Molecular Imaging Day 7: Treated Day 7: Untreated Palmowski, Kiessling et al, Cancer Res 2008 Molekulare Bildgebung - Visualisierung von zellulären Prozessen - Nur möglich mit Kontrastmittel - Beispiel: Darstellung der Enzymaktivität (von tumorassoziierten Cathepsinen) in un-/behandelten orthotopen Lungentumoren mittels ProSense® dye dye dye Unbehandelter L-Tumor enzyme dye Polymer Behandelter L-Tumor Molekulare optische Schnittbildgebung (FMT) + anatomische CT Experimental Molecular Imaging => Molekulare Bildgebung Molekulare Bildgebung: Erfassung biologischer Prozesse auf molekularem und zellulärem Niveau (Wagenaar, Academic Radiology 2001) Experimental Molecular Imaging Das molekulare Diagnostikum Signalmolekül Linker AK / Peptid … Experimental Molecular Imaging Zielstrukturen der Molekularen Bildgebung Reportergene (Transferrin Rezeptor Gen) WachstumsfaktorRezeptoren Adhäsionsmoleküle αvß3-Integrin Transferrin Rezeptor Translation Glukosetransporter mRNA Transporter Enzym Substrat Experimental Molecular Imaging Molekulare Sonden: MRT Erfassung αvβ3-Integrinen mit RGD Peptid-modifizierte USPIO αvβ3-Integrin Rezeptor APS-USPIO RGDUSPIO Zielzelle Zhang, Kiessling et al, Langmuir (2007) Experimental Molecular Imaging Molekulare Sonden : MRT • • • • Visualisierung von Unterschieden in der Tumor Vaskularisierung mittels RGD-USPIO HaCaT: Heterogene Angiogenese mit fokalen dichten Gefäßnetzwerken A431: Homogene Vaskularisation mit vielen kleinen Gefäßen Höhere αvβ3-Integrin Expression in HaCaT Tumoren 3,5 HaCaT-ras-A-5RT3 3 A431 2,5 HaCaT-ras-A-5RT3 A431 2 1,5 1 0,5 0 CD 31 CD31: rot Experimental Molecular Imaging alpha-v-beta3: grün 1 CD61 Zhang, Kiessling et al., Cancer Res (2007) Kiessling et al., Radiology (2009) Molekulare Sonographie Polymer-stabilisierte MBs Luft + Streptavidin Streptavidin konjugierte MBs Luft Funktionalisierte MBs Luft + Biotinylierte Moleküle (z.B. AK, Peptide) Hauff et al., Radiology 2004 Experimental Molecular Imaging Molekulare Sonographie • • • Visualisierung der Expression von Rezeptoren auf Tumor Endothelzellen Kaum Anreicherung von unspezifischen Mikrobläschen (MBs) Spezifische Anreicherung von molekularen MBs in Tumorgefässen Palmowski, Kiessling et al., Mol Cancer Ther (2008) Experimental Molecular Imaging Molekulare Optische Bildgebung : Enzymaktivitä Enzymaktivität dye dye dye dye enzyme dye • • • Visualisierung der MMP Aktivität mittels OI Visualisierung der Gefässperfusion mittels OI Validierung der Perfusion mittels US Polymer MMP (MMPsense) rBV (Angiosense) Palmowski, Lederle et al. (in preparation) Experimental Molecular Imaging Komplementäre Nutzung der Modalitäten Kombinationen sind sinnvoll und erwünscht => • (µ)CT: Hochauflösend, sehr gut geeignet für Bildfusion • MRT: Morphologie, Vaskuläre Funktion, Diffusion, Spektroskopie, Zell-Tracking, Bildfusion • US: Vaskuläre Funktion und molekulare Bildgebung • OI/FMT: Molekulare Kleintierbildgebung • PET: Translationelle molekulare Bildgebung Experimental Molecular Imaging MB: Bedeutung für die präklinische Forschung • Aufdeckung molekularbiologischer und zellulärer Mechanismen und von deren Auswirkung auf den Organismus • Ergänzung von in vitro Diagnostik mit funkt. und molek. Daten • Möglichkeit longitudinaler Datenerhebung am selben Tier => Bessere Datenvergleichbarkeit => Einsparung von Tierzahlen => Einsparen von Kosten • Entwicklung optimierter therapiebegleitender Diagnostik • Klarer Link zur Klinik Wichtiges Werkzeug zur Pharmazeutikaentwicklung Experimental Molecular Imaging ForSaTum (Hightech NRW) Wichtiges Werkzeug zur Pharmazeutikaentwicklung • Tierexperimentelle Plattform zur Evaluation neuer Pharmazeutika in adäquatem Tiermodell fehlt deutschlandweit • Komplementär zu z.B. Genomics-Serviceeinrichtungen • Konkurrenzfähig nur unter Einsatz von Spitzentechnologien – Bildgebung • Neuartige Bildgebungsgeräte und Kombinationen von Modalitäten • Innovative und hochspezifische Kontrastmittel – Datenmanagement • Innovative Soft- und Hardware Experimental Molecular Imaging Längerfristiges Ziel ForSaTum : Struktur Neue Pharmazeutika und Medizingeräte für klinischer Anwendung Tierexperimentelle Plattform Ziele des Antrages Therapeutika Molek. Diagnostika Photoakustischer Scanner PET-Insert für MRT Entwicklung von Informationstechnologien Entwicklung von Molekularen Sonden Experimental Molecular Imaging ForSaTum: ForSaTum: Output, Produkte & Nachhaltigkeit • Plattformen mit kommerziellem Serviceangebot – Tierexperimentelle Plattform • • • • • Pharmakokinetikeinheit Safety- / Tox-Einheit Bildgebungseinheit Gewebebank IT-Plattform Serviceorientiert – Professionelles Management präklinischer Studiendaten • Bild-Nachverarbeitung • Tier PACS, RIS, KIS • Neue Bildgebungsgeräte – MRT-PET-Insert – Trimodaler „photoakustischer Scanner“ • Molekulare Sonden und Kontrastmittel – – – – Tumorspezifische Liganden und Immuntherapeutika Molekulare US-Kontrastmittel Molekulare optische Kontrastmittel Photoakustik-Kontrastmittel Experimental Molecular Imaging Produktorientiert ForSaTum : Partner 6 akademische Partner - 7 Firmen - 2 Hauptstandorte (Aachen / Bochum) P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13 P14 Institut für Experimentelle Molekulare Bildgebung (ExMI), RWTH Aachen Institut für Versuchstierkunde (IVTK), RWTH Aachen Institut für Angewandte Medizintechnik (AME, BPMT), RWTH Aachen Institut für Angewandte Medizintechnik (AME, EMI), RWTH Aachen Institut für Anorganische Chemie (IAC), RWTH Aachen Institut für Medizintechnik (MTRUB), Ruhr-Universität Bochum Philips Technologie GmbH Forschungslaboratorien (PFL), Aachen KAIROS GmbH, Bochum Digital Medics GmbH, Dortmund ITZ Medicom GmbH & Co.KG, Willich InvivoContrast, Berlin AplaGen, Aachen PharmedArtis GmbH, Aachen AKM Innovationsmanagement GmbH (AKM), Aachen invivoContrast Experimental Molecular Imaging Zusammenfassung • Unterschiedliche Arten der Bildgebung - Anatomisch : Morphologie - Funktionell : Physiologie - Molekular • : Zelluläre und molekulare Prozesse Molekulare Bildgebung erlaubt : - Ergänzung der in vitro Diagnostik - Longitudinale Datenerhebung Wichtiges Werkzeug für die Pharmazeutikaentwicklung - Therapiebegleitende Diagnostik • Modalitäten geeignet für molekulare Bildgebung : MRT, US, OI/FMT, PET • Kombinationen von unt. mol. Bildgebungsmodalitäten sind sinnvoll und erwünscht • ForSaTum ist ein HT-NRW-gefördertes Projekt in dem Kombinationen von mol. Bildgebungsmodalitäten eingesetzt werden zur Unterstützung der PZ-Entwicklung • Ziele von ForSaTum : Tierexp. + IT Plattform, neue Diagnostika und Therapeutika Experimental Molecular Imaging Fragen Experimental Molecular Imaging ... Experimental Molecular Imaging
