Modulation durch regulatorische T-Zellen und CTLA-4

DOI 10.1515/labmed-2012-0061 Allergie und Autoimmunität/Allergy and Autoimmunity
J Lab Med 2013; 37(3): 123–129
Redaktion: U. Sack/K. Conrad
Katrin Hebel, Mandy Pierau, Holger Lingel, Michael Steiner, Hardy Krause, Gerhard Jorch und
Monika C. Brunner-Weinzierl*
Das neonatale Immunsystem: Modulation durch
regulatorische T-Zellen und CTLA-4 (CD152)
The neonatal immune system: modulation by regulatory T-cells and CTLA-4
Zusammenfassung: Fehlregulationen von CTLA-4 (CD152),
einem auf der Oberfläche von Lymphozyten exprimiertem
Glykoprotein, können zu chronischen Entzündungsreaktionen führen. Aufgrund neuer Erkenntnisse wird deutlich,
dass CTLA-4 die Effektorfunktionen von T-Lymphozyten
abschaltet und damit die Effektorphase von T-Lymphozyten
beendet. Interessanterweise sind die CTLA-4 exprimierenden T-Lymphozyten resistent gegen Apoptose (programmierter Zelltod) und migrieren verstärkt in Lymphknoten
und Gewebe. Weitere Studien zeigen, dass regulatorische
T-Zellen, die unerwünschte Immunantworten abschalten,
in vivo nur inhibieren können, wenn Sie über ein intaktes
CTLA-4-Gen verfügen. Darüber hinaus hat sich bestätigt,
dass CTLA-4 nicht nur-wie angenommen-auf T-Lymphozyten exprimiert wird, sondern auch auf B-Lymphozyten. So
zeigen Mäuse mit genetischer Inaktivierung von CTLA-4 in
B-Lymphozyten eine verstärkte Produktion von IgM nach
Immunisierung. Interessanterweise exprimieren insbesondere B-Lymphozyten und T-Lymphozyten von Neugeborenen und Kleinkindern stark CTLA-4, was auf eine zentrale
immunregulatorische Rolle bei frühkindlichen Immunantworten hindeutet. Moleküle, die wie CTLA-4 die Differenzierung von Lymphozyten regulieren, könnten einen
neuen Ansatzpunkt bieten, um bereits im Kindesalter die
Weichen für ein vor Autoimmunität und Allergie geschütztes Immunsystem zu stellen.
Schlüsselwörter: Effektorzellen; Immunsystem; Kinder;
Lymphozyten; Neugeborene; Regulatorische T-Zellen;
Antikörper.
Abstract: The dysregulation of CTLA-4 (CD152), a glycoprotein expressed on the surface of lymphocytes, may lead to
chronic inflammation. Based on the recent scientific findings, it has become clear that CTLA-4 inhibits the effector function and, thus, shuts down the effector phase of
the T-lymphocytes. Interestingly, the CTLA-4-expressing
cells become resistant to apoptosis (programmed cell
death) and increasingly migrate to the lymph nodes and
tissues. Studies have shown that regulatory T cells (Tregs),
which switch off unwanted immune responses can inhibit
in vivo only if they express an intact CTLA-4 gene. Moreover, it was confirmed that CTLA-4 is not only expressed
on the T-lymphocytes but also on the B-lymphocytes. The
mice with genetic inactivation of CTLA-4 in the B-lymphocytes show an increased production of the IgM antibodies after immunization. Interestingly, in particular,
the B- and T-lymphocytes from the newborns and infants
show a strongly increased CTLA-4 expression, suggesting a key immunoregulatory role in the neonatal immune
responses. The molecules such as CTLA-4, which regulate the differentiation of the lymphocytes, could provide
therapeutic targets during the early childhood to set the
course for protection against autoimmunity and allergy.
Keywords: antibody; effector T-cell; immune system;
infants; lymphocytes; newborns; regulatory T-cell.
*Korrespondenz: Prof. Dr. Monika C. Brunner-Weinzierl,
Experimentelle Pädiatrie und Neonatalogie,
Universitätskinderklinik, Universitätsklinikum Magdeburg,
Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg, Deutschland,
Tel.: 0391/6724003, Fax: 0391/6724202,
E-Mail: [email protected]
Katrin Hebel, Mandy Pierau, Holger Lingel, Michael Steiner und
Gerhard Jorch: Universitätskinderklinik, Universitätsklinikum
Magdeburg, Magdeburg, Deutschland
Hardy Krause: Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg,
Magdeburg, Deutschland
Einleitung
Chronische adaptive Immunantworten tragen entscheidend zur Pathologie von Autoimmunerkrankungen wie
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
124 Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem
z.B. Juveniler Arthritis, Juveniler Diabetes und Atopischer
Dermatitis bei. Die meisten adaptiven Immunantworten sind komplex geregelt und neben den T-Zellen sind
B-Lymphozyten maßgeblich an der Aufrechterhaltung
von Immunantworten beteiligt. Die primären Regulatoren
der T-Zellen, welche deren Effektorfunktion und Differenzierung steuern, sind zusammen mit dem T-Zellrezeptor
(TZR), die Homologe CD28 und CTLA-4 (CD152) [1–4]. CD28
und CTLA-4 binden hierbei die gleichen Liganden, CD80
und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen (APZ),
CTLA-4 allerdings mit einer wesentlich höheren Affinität.
CTLA-4-Signale in T-Zellen wirken meist inhibierend [3–5]
und regulieren bereits aktivierte T-Lymphozyten während
verschiedener Phasen der T-Zellantwort [1]. Interessanterweise korrelieren Polymorphismen im CTLA-4-Gen mit
dem Schweregrad von Autoimmunerkrankungen (zusammengefasst in [1]). So erweist sich auch das Biological
CTLA-4Ig (Abatacept) zur therapeutischen Manipulation
der CD28/CTLA-4-Achse der T-Zellstimulation als vielversprechend bei der Therapie von chronischen Entzündungen [6]-wenn auch die zugrundeliegenden molekularen
und zellulären Mechanismen erst teilweise verstanden
sind [7].
CTLA-4-vermittelte intrazelluläre
Kommunikation
CTLA-4 bindet als Homodimer CD80-Dimere, so dass ein
gitterartiges Netzwerk entsteht (Abbildung 1) [12–14]. Die
Expression von CTLA-4 auf T-Zellen erreicht ihr Maximum
zwei Tage nach der Stimulation, wenn die Hauptfunktionen von CTLA-4 stattfinden [1, 4, 15]. CTLA-4 wird über intrazelluläre Vesikel zur Zellmembran transportiert, wo es
polarisiert an der immunologischen Synapse exprimiert
wird [12, 16]. Diese streng kontrollierte Lokalisation an der
Zellmembran repräsentiert einen Hauptkontrollpunkt zur
Steuerung seiner inhibitorischen Funktion [4, 12, 17].
Für T-Helfer (Th)-Zellen ist bekannt, dass CTLA-4
T-Zellantworten inhibiert, wobei andere kostimulatorische Moleküle, beispielsweise das CTLA-4-Homolog CD28,
T-Zellantworten aktivieren. So vermitteln die Homologe
CD28 und CTLA-4 verschiedene Eigenschaften der T-Zelle:
Signale über CD28 vermitteln IL-2 Produktion und T-Zellproliferation-Vorgänge, die durch CTLA-4 gegenreguliert
werden, indem IL-2 Transkription und Zellzyklus inhibiert
werden [1, 13, 14, 18, 19]. CD28-Signale führen zu einer
verstärkten Stabilisierung der IL-2 mRNA und regulieren
Bcl-xL hoch-Funktionen, die nicht durch CTLA-4 gegenreguliert werden [13, 18]. CD28 bindet PI3′Kinase (PI3′K),
A
T-Lymphozyten
B
Aktivierte T-Lymphozyten
Abbildung 1 Signaltransduktion von CTLA-4 in T-Lymphozyten
(modifiziert nach [1]).
CTLA-4 wird erst 1-2 Tage nach T-Zellaktivierung hochreguliert
[4] und unterbindet dann generell die Genexpression, um die
T-Zellantwort zu beenden. (A) In unstimulierten T-Lymphozyten
bindet CTLA-4 AP-50 und PP2A, wodurch seine Internalisierung
vermittelt wird [8]. (B) Neue Erkenntnisse zeigen, dass die Rolle
von CTLA-4, insbesondere auf aktivierten T-Lymphozyten komplex
ist. Nach Stimulation der T-Lymphozyten bindet CTLA 4 intrazellulär
PI3Kinase und, wahrscheinlich indirekt, Shp-2 [9]. Hier können
die CTLA-4-Signale zwar die Genexpression abschalten, aber auch
Enzyme aktivieren. Bereits aktivierte T-Lymphozyten werden durch
CTLA-4 in ihrer Proliferation inhibiert [4]. CTLA-4-Signale induzieren auch PI3Kinase-abhängiges Überleben in bereits aktivierten
T-Lymphozyten und CTLA-4-Signale vermitteln Migration entlang von
Chemokingradienten [10, 11]. Überlebende Lymphozyten am Ende
einer Immunantwort könnten Vorläuferzellen von Gedächtniszellen
sein. Bei B-Lymphozyten ist die proximale Signaltransduktion von
CTLA-4 gänzlich unbekannt.
die Grb-2 Adaptoren und die Phosphatase PP2A, während
CTLA-4 PI3′K und die Phosphatasen PP2A und Shp-2
bindet (zusammengefasst in [4, 13, 20]). Die Verknüpfung
von CD28 und CTLA-4 zu verschiedenen Signalmediatoren zeigt, dass CTLA-4 weder einfach die CD28-Signalgebung reguliert noch einfach nur das TZR-Signal blockiert
[1, 4, 13, 18].
Die Hauptfunktion von CD8 T-Zellen ist die zytotoxische Lyse entarteter und infizierter Zellen. CD8 T-Zellen
exprimieren nach Aktivierung CTLA-4 häufiger auf ihrer
Oberfläche als CD4 T-Zellen [20]. Zwar wird bei Erstkontakt
mit dem Antigen weder ihre Proliferation noch Apoptose
durch CTLA-4 gesteuert, jedoch ihre IFNγ-Produktion. Wir
konnten zeigen, dass dies durch selektive Regulation des
Transkriptionsfaktors Eomesodermin erfolgt [21]. Eomesodermin reguliert in CD8 T-Zellen sowohl IFNγ als auch
Effektormoleküle der zytotoxischen Lyse. Die Expression
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem 125
von T-bet, der zentrale Transkriptionsfaktor für das IFNγGen, bleibt dabei unverändert. Da CTLA-4 insbesondere
die IFNγhigh-Produzenten inhibiert, liegt es nahe, dass
CTLA-4 damit auch den Pool der Gedächtniszellen beeinflusst [22].
CTLA-4 bei der Differenzierung
von T-Lymphozyten
Die Beobachtung, dass Oberflächen-exprimiertes CTLA-4
ausschließlich auf bereits aktivierten Lymphozyten detektierbar ist, impliziert, dass es hier eine zentrale Rolle
spielt [4]. Wir konnten zeigen, dass CTLA-4 entscheidende
Funktionen auf bereits aktivierten T-Lymphozyten vermittelt: Unterbindung von T-Zellproliferation [4], Unterbindung von Effektorfunktionen [20, 21], Induktion von
Überleben [10] und Migration von T-Lymphozyten [23].
Lymphozyten, die ein CTLA-4-Signal erhalten, werden in
ihrer Proliferation gestoppt und überleben [1]. Lymphozyten, die kein CTLA-4 exprimieren, werden kurzzeitig verstärkt proliferieren, um fremde Pathogene zu beseitigen,
dann aber sterben sie [10]. So wird sichergestellt, dass die
Immunantwort gestoppt wird. Zudem wandern T-Lymphozyten, die ein CTLA-4-Signal bekommen, entlang von
inflammatorischen und homeostatischen Chemokingradienten [11, 23]. Die am Ende einer Immunantwort überlebenden Lymphozyten, die zu Gedächtnisnischen wandern
können, könnten potentielle Vorläuferzellen von Gedächtniszellen sein. Gedächtniszellen tragen entscheidend zum
chronischen Krankheitsverlauf von autoimmunen Prozessen bei. Unsere neueren Erkenntnisse über biochemische
und funktionelle Konsequenzen der CTLA-4-vermittelten
Effekte bereits aktivierter Lymphozyten sind zusammen
mit der bisher bekannten Signaltransduktion von CTLA-4
in Abbildung 1 zusammengefasst. Das Modell zeigt u.a.
die von uns neu beschriebenen, unabhängigen Funktionen von CTLA-4 während der späten T-Zelldifferenzierung
(Abbildung 1, graue Kästen).
CTLA-4 induziert spezifische
Migration von Th1 Lymphozyten
Fast alle Antigen-erfahrenen Zellen, die nicht-lymphoides
Gewebe infiltrieren, exprimieren den Chemokinrezeptor
CCR5. Bisher wurde gezeigt, dass CTLA-4 die Oberflächenexpression von CCR5 auf Th1 Lymphozyten vermittelt.
Membranexpression von CCR5 [24] lässt jedoch nicht auf
Migration schließen, da Chemokinrezeptoren ihre Signale
über G-Proteine weiterleiten, die oft im inaktiven Zustand
vorliegen. Wir haben in-vitro-Migrationsexperimente etabliert, um die spezifische Migration von Th1 Lymphozyten
in vitro zu analysieren [11, 23]. Hierbei wird das Endothel durch eine Membran substituiert. Wir konnten zum
ersten Mal zeigen, dass Th1 Lymphozyten, deren CTLA-4
Gen inaktiviert wurde, sehr viel weniger entlang des Entzündungs-assoziierten Chemokins Mip1β (CCL4) migrieren als Th1 Lymphozyten mit intaktem CTLA-4-Gen. Wir
konnten die Ergebnisse bestätigen, indem wir voraktivierten Th1 Lymphozyten entweder ein CTLA-4-Signal vermittelt haben oder nicht. Th1 Lymphozyten, die ein CTLA-4
Signal erhalten haben, migrieren wesentlich besser spezifisch entlang eines Mip1β-Gradienten als Lymphozyten,
die kein CTLA-4-Signal erhalten haben.
Die molekularen Mechanismen der durch CTLA-4
initiierten Differenzierung von T-Lymphozyten sind
nicht geklärt. Wir konnten bisher zeigen, dass bei der
CTLA-4-vermittelten Modulation von T-Zellfunktionen,
wie Proliferation und Zytokinproduktion [3, 4, 18, 20],
aber auch bei Aktivierungs-induziertem Zelltod (eine
Form der Apoptose) CTLA-4-Signale differentiell in die
Genexpression eingreifen, indem sie die Aktivierung zentraler Transkriptionsfaktoren wie NFAT, Eomesodermin,
GATA3 und FKHRL1 (nicht aber cKrox, AP1 oder T-bet!)
inhibieren. Vor allem konnten wir zeigen, dass CTLA-4
die Expression von Bcl-2 und des Chemokinrezeptors
CCR5 induziert und die Enzymaktivität von PI3′Kinase
aktiviert [10, 11, 24].
CTLA-4 bei der B-Zelldifferenzierung
B-Zellfunktionen gehen weit über die Antikörperproduktion hinaus und reichen von Antigen-Präsentation für
T-Lymphozyten über kostimulatorische Funktion durch
Expression und Produktion von Oberflächenmolekülen
bis hin zur Produktion von Zytokinen, welche die Differenzierung von B- und T-Lymphozyten beeinflussen.
Ebenso wie die Aktivierung und Effektorfunktionen der
T-Lymphoyzten werden auch Funktionen von B-Lymphozyten durch Kostimulation kontrolliert. Es können Moleküle, wie z.B. CD40 und CD30, kostimulatorische Signale
für B-Lymphozyten weiterleiten, wenn diese durch ihre
Liganden auf T-Lymphozyten stimuliert werden [19].
Unsere Daten implizieren, dass CTLA-4, neben der Beeinflussung dieser Moleküle, die Differenzierung und Effektorfunktion von B-Lymphozyten nach ihrer Aktivierung
steuert [20, 25].
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
126 Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem
Wir konnten erstmals Hinweise aus der Literatur
[26, 27] eindeutig darstellen, die davon ausgingen, dass
B-Lymphozyten CTLA-4 exprimieren: Wir konnten zeigen,
dass mRNA von CTLA-4, intrazelluläres CTLA-4 und membranständiges CTLA-4 auch von aktivierten B-Lymphozyten exprimiert wird [25]. Die Oberflächenexpression hat
ihr Maximum 48–72 h nach Aktivierung der B-Lymphozyten in B-/T-Zellkokulturen. Um die Funktion von CTLA-4
auf B-Lymphozyten zu verstehen, generierten wir chimäre
Tiere, in denen durch die kombinierte Transplantation
von Knochenmark aus B-Zell-defizienten Tieren mit Knochenmark aus CTLA-4-/- Tieren im Verhältnis 80% zu 20%
Mäuse entstanden, in denen CTLA-4 nur in allen B-Lymphozyten deletiert ist [25]. Eine thymusabhängige in vivo
Immunisierung dieser Chimären führte zu einer verstärkten IgM-Produktion nach primärer und sekundärer Immunisierung [25].
Das neonatale Immunsystem weist im B-Zellkompartment in erster Linie B1-Lymphozyten auf. Diese B1-Lymphozyten zeigen Eigenschaften von regulatorischen
Zellen, d.h. sie können T-Zellantworten inhibieren. TLRStimulationen von murinen, neonatalen B-Lymphozyten
hatten gezeigt, dass diese anti-inflammatorisch wirken
[28]. Sie vermitteln die Suppression von T-Lymphozyten
durch sezerniertes IL-10. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass
diese neonatalen B-Lymphozyten CTLA-4 exprimieren
(Daten nicht gezeigt). Es liegt die Vermutung nahe, dass
auch regulatorische B-Lymphozyten CTLA-4 verwenden
könnten, so wie es für regulatorische T-Lymphozyten (Treg)
gezeigt wurde (s.u.).
CTLA-4 und Treg Zellen
Eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung unerwünschter
Immunantworten spielen Treg Zellen. Natürliche Treg (nTreg)
Zellen (CD4+CD25+FoxP3+) werden im Thymus gebildet.
Die nTreg Zellen besitzen die Fähigkeit, in vivo Autoimmunerkrankungen zu verhindern und in vitro antigenspezifische T-Zell-Proliferation und die T-Zell-Proliferation als
Reaktion auf allogene Zellen zu unterdrücken [29, 30].
Es konnten bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen
wie Typ-I-Diabetes, Lupus Erythematodes, Rheumatoider Arthritis oder Multipler Sklerose verminderte TregZell-Anzahlen oder sogar Treg-Zell-Funktionen gezeigt
werden [31].
Die Treg Zellen supprimieren die Aktivierung und
Expansion inflammatorischer T Zellen. Für diese Funktion bei Treg Zellen ist CTLA-4, das von diesen Zellen konstitutiv exprimiert wird, fundamental. So werden Treg
Zellen von CTLA-4-/- Mäuse zwar verstärkt ausgebildet,
können aber ihre regulatorische Funktion nicht ausführen [32]. Die immunsuppressive Wirkung von Treg Zellen
kann über lösliche, pleiotrop wirkende Faktoren wie
TGF-β und IL-10 vermittelt werden [29, 33]. Zusätzlich
sind aber auch Wirkungsweisen durch direkten Zellkontakt beschrieben [29]. Die Bindung des CTLA-4-Moleküls
von Treg Zellen mit seinen Liganden CD80 und CD86 (B7)
induziert die Reduktion der CD80- und CD86-Expression
dendritischer Zellen, u.a durch direkte Trans-Endozytose,
so dass weniger CD28 Signale möglich sind [34]. Damit
greifen Treg Zellen aktiv in den Prozess der T-Zelldifferenzierung ein und könnten so auch die Ausbildung von
Gedächtniszellen beeinflussen. Erste Hinweise zeigen,
dass nTreg Zellen über CTLA-4 die Ausbildung multifunktionaler Gedächtniszellen fördern [35].
Für die Treg Zellen ist klar gezeigt, dass eine CTLA4-Expression für sie essenziell ist, damit sie in vivo regulatorisch wirken können [32, 36]. Wir konnten zeigen,
dass CTLA-4-/- Mäuse, die bereits im Alter von 3-5 Wochen
sterben, zwar sehr viele Treg Zellen generieren, diese aber
nicht kompetent sind. Die Treg Zellen bekommen allerdings ohne CTLA-4 wiederum keinen pro-entzündlichen
Phänotyp [37]. Injektionen von CTLA-4 exprimierenden
Treg Zellen in neonatale CTLA-4-/- Mäuse verlängerten ihr
Leben dramatisch [32].
CTLA-4 Expression auf CD4
T-Lymphozyten von Neonaten
Der Neonat steht mit der Geburt einer großen Herausforderung gegenüber: Sein Immunsystem muss nun zugleich
mit einer Fülle neuer Antigene aus der Umwelt zurechtkommen und sie vom „Selbst“ unterscheiden. Zudem
muss sein Immunsystem erkennen, wann es sinnvoll
ist gegen fremde Antigene, wie im Falle von Bakterien
zu reagieren. Damit der Organismus des Neonaten hier
keinen Schaden durch überschießende eigene Immunantworten nimmt oder gar Gedächtniszellen generiert,
die perspektivisch dem Organismus schaden, reagiert es
hyporeaktiv (zusammengefasst in [38]). Um diesen Schutz
zu gewährleisten sind regulatorische Mechanismen des
Immunsystems aktiv am Werk. Unsere neuesten Studien
zeigen, dass im frühkindlichen Immunsystem die Expression von CTLA-4 auf CD4 T-Lymphozyten altersabhängig
reguliert wird (Abbildung 2). Mit Hilfe einer Echtzeit-PCR
konnten wir zeigen, dass im Rahmen einer alternativen T-Zellstimulation über anti-CD3 und anti-CD28, CD4
T-Lymphozyten von Neonaten einen deutlich höheren
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem 127
Relative CTLA-4 mRNA expression
6
4
Neonaten
Zellen [41]. Beim Fetus reifen aus den hämatopoetischen
Stammzellen in erster Linie Treg Zellen, beim Erwachsenen
T-Lymphozyten mit Effektorpotenzial. Vermutlich liegen
beide Entwicklungsmöglichkeiten beim Neonaten parallel vor – wann genau auf die des Erwachsenen umgestellt
wird, ist noch nicht bekannt.
Erwachsene
Donor 1
Donor 1
Donor 2
Donor 2A
Donor 3
Donor 2B
2
0
Schlussfolgerung
0
1
2
3
Zeit, Tage
Abbildung 2 Neonatale T-Lymphozyten exprimieren verstärkt CTLA-4.
Quantitative Echtzeit-PCR zur Untersuchung der Regulation der
CTLA-4 mRNA Expression in den naiven CD4 T-Lymphozyten von
Neonaten und Erwachsenen. Die naiven CD4 T-Lymphozyten wurden
an Tag 0 mit anti-CD3- und anti-CD28-gekoppelten Microbeads
aktiviert [39]. Dargestellt ist jeweils die zeitabhängige CTLA-4 mRNA
Expression in CD4 T-Lymphozyten von drei Neonaten (schwarze
Symbole) und von zwei Erwachsenen (weiße Symbole). A und
B unterscheiden stimulierte T-Lymphozyten eines Donors aus
reichhaltigen (A) oder weniger reichhaltigen (B) Kulturmedien.
Ohne Buchstabenzusatz wurden die Stimulationen im reichhaltigen
Kulturmedium wie bei A durchgeführt.
Anstieg der CTLA-4 Expression im Vergleich zu Erwachsenen aufweisen. Dies veranschaulicht, dass sich das
neonatale Immunsystem bei der Regulation seiner Lymphozyten des CTLA-4 Moleküls bedient. Tatsächlich ist
aus Feten bekannt, dass sie bereits Treg Zellen ausbilden,
die zudem verstärkt CTLA-4 auf ihrer Oberfläche tragen
[38, 40]. Im Fetus liegen bis zu 12% der CD4 T-Lymphozyten als Treg Zellen vor, beim Erwachsenen sind es lediglich
5%. Je früher ein Kind geboren wird, desto höher ist der
Anteil an Treg Zellen. Erklärt wird der Unterschied durch
die ontogenetisch unterschiedliche Entwicklung der Treg
Das inhibitorisch wirkende Kostimulationsmolekül CTLA-4
ist nicht nur auf T-Lymphozyten, sondern auch auf B-Lymphozyten exprimiert und relevant für CD4-, CD8- und
humorale B-Zellantworten in vivo. Die bereits beschriebenen Auswirkungen von CTLA-4-Signalen auf aktivierte
Th-Lymphozyten, wie Deaktivierung, Schutz vor Aktivierungs-induziertem Zelltod, Rekrutierung in den Pool der
Gedächtniszellen, Regulation der Migration – zusammen
mit der verstärkten Expression von CTLA-4 auf neonatalen
Lymphozyten, legen eine zentrale Rolle bei der restriktiven
Begrenzung von Immunreaktionen im Kleinkindalter und
damit bei der Verhinderung von chronischen Immunpathologien nahe. Diese zentrale immunregulatorische Rolle
von CTLA-4 bei frühkindlichen Immunantworten bietet
einen neuen Ansatzpunkt für therapeutische Strategien,
um bereits im Kindesalter den Weg für ein vor Autoimmunität und Allergie geschütztes Immunsystem zu ebnen.
Danksagung: Die Arbeit wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Br 1860/6) gefördert.
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine
wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte
bestehen.
Eingang Marsch 5, 2013; akzeptanz Marsch 27, 2013
Literatur
1. Brunner-Weinzierl MC, Hoff H, Burmester GR. Multiple
functions for CD28 and cytotoxic T lymphocyte antigen-4
during different phases of T cell responses: implications
for arthritis and autoimmune diseases. Arthritis Res Ther
2004;6:45–54.
2. Chambers CA, Sullivan TJ, Allison JP. Lymphoproliferation in
CTLA-4-deficient mice is mediated by costimulation-dependent
activation of CD4+ T cells. Immunity 1997;7:885–95.
3. Chambers CA, Kuhns MS, Allison JP. Cytotoxic T lymphocyte
antigen-4 (CTLA-4) regulates primary and secondary peptide-
specific CD4(+) T cell responses. Proc Natl Acad Sci USA
1999;96:8603–8.
4. Maszyna F, Hoff H, Kunkel D, Radbruch A, Brunner-Weinzierl
MC. Diversity of clonal T cell proliferation is mediated by
differential expression of CD152 (CTLA-4) on the cell surface
of activated individual T lymphocytes. J Immunol 2003;171:
3459–66.
5. Waterhouse P, Marengere LE, Mittrucker HW, Mak TW. CTLA-4,
a negative regulator of T-lymphocyte activation. Immunol Rev
1996;153:183–7.
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
128 Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem
6. Kormendy D, Hoff H, Hoff P, Broker BM, Burmester GR, BrunnerWeinzierl MC. Impact of the CTLA-4/CD28 axis on the processes
of joint inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2013;65:81–7.
7. Hoff H, Knieke K, Cabail Z, Hirseland H, Vratsanos G,
Burmester GR, et al. Surface CD152 (CTLA-4) expression and
signaling dictates longevity of CD28null T cells. J Immunol
2009;182:5342–51.
8. Baroja ML, Vijayakrishnan L, Bettelli E, Darlington PJ, Chau TA,
Ling V, et al. Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory
subunit of serine/threonine phosphatase 2A. J Immunol
2002;168:5070–8.
9. Marengere LE, Waterhouse P, Duncan GS, Mittrucker HW,
Feng GS, Mak TW. Regulation of T cell receptor signaling by
tyrosine phosphatase SYP association with CTLA-4. Science
1996;272:1170–3.
10. Pandiyan P, Gartner D, Soezeri O, Radbruch A, Schulze-Osthoff
K, Brunner-Weinzierl MC. CD152 (CTLA-4) determines the
unequal resistance of Th1 and Th2 cells against activationinduced cell death by a mechanism requiring PI3 kinase
function. J Exp Med 2004;199:831–42.
11. Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC.
Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation.
PLoS One 2012;7:e31391.
12. Egen JG, Allison JP. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4
accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR
signal strength. Immunity 2002;16:23–35.
13. Hoff H, Burmester GR, Brunner-Weinzierl MC. CD28 and
CD152: competition and cooperation. Signal Transduction
2006;4:260–7.
14. Pentcheva-Hoang T, Egen JG, Wojnoonski K, Allison JP. B7-1 and
B7-2 selectively recruit CTLA-4 and CD28 to the immunological
synapse. Immunity 2004;21:401–13.
15. Allison JP, Chambers C, Hurwitz, Sullivan T, Boitel B,
Fournier SA, et al. A role for CTLA-4-mediated inhibitory
signals in peripheral T cell tolerance? Novartis Found Symp
1998;215:92–8.
16. Linsley PS, Bradshaw J, Greene J, Peach R, Bennett KL,
Mittler RS. Intracellular trafficking of CTLA-4 and focal
localization towards sites of TCR engagement. Immunity
1996;4:535–43.
17. Egen JG, Kuhns MS, Allison JP. CTLA-4: new insights into its
biological function and use in tumor immunotherapy. Nat
Immunol 2002;3:611–8.
18. Brunner MC, Chambers CA, Chan FK, Hanke J, Winoto A,
Allison JP. CTLA-4-Mediated inhibition of early events of T cell
proliferation. J Immunol 1999;162:5813–20.
19. Frauwirth KA, Thompson CB. Activation and inhibition of
lymphocytes by costimulation. J Clin Invest 2002;109:
295–9.
20. Pandiyan P, Hegel JK, Krueger M, Quandt D, BrunnerWeinzierl MC. High IFN-gamma production of individual CD8
T lymphocytes is controlled by CD152 (CTLA-4). J Immunol
2007;178:2132–40.
21. Hegel JK, Knieke K, Kolar P, Reiner SL, Brunner-Weinzierl MC.
CD152 (CTLA-4) regulates effector functions of CD8+ T
lymphocytes by repressing Eomesodermin. Eur J Immunol
2009;39:883–93.
22. Seder RA, Darrah PA, Roederer M. T-cell quality in memory and
protection: implications for vaccine design. Nat Rev Immunol
2008;8:247–58.
23. Knieke K, Hoff H, Maszyna F, Kolar P, Schrage A, Hamann A,
et al. CD152 (CTLA-4) determines CD4 T cell migration in vitro
and in vivo. PLoS One 2009;4:e5702.
24. Riley JL, Schlienger K, Blair PJ, Carreno B, Craighead N, Kim D,
et al. Modulation of susceptibility to HIV-1 infection by the
cytotoxic T lymphocyte antigen 4 costimulatory molecule. J Exp
Med 2000;191:1987–97.
25. Quandt D, Hoff H, Rudolph M, Fillatreau S, BrunnerWeinzierl MC. A new role of CTLA-4 on B cells in
thymus-dependent immune responses in vivo. J Immunol
2007;179:7316–24.
26. Pioli C, Gatta L, Ubaldi V, Doria G. Inhibition of IgG1 and
IgE production by stimulation of the B cell CTLA-4 receptor.
J Immunol 2000;165:5530–6.
27. Steiner K, Moosig F, Csernok E, Selleng K, Gross WL, Fleischer B,
et al. Increased expression of CTLA-4 (CD152) by T and B
lymphocytes in Wegener’s granulomatosis. Clin Exp Immunol
2001;126:143–50.
28. Walker WE, Goldstein DR. Neonatal B cells suppress
innate toll-like receptor immune responses and modulate
alloimmunity. J Immunol 2007; 179:1700–10.
29. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, Karamloo F, Karagiannidis C,
Crameri R, et al. Immune responses in healthy and allergic
individuals are characterized by a fine balance between
allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med
2004;199:1567–75.
30. Brusko TM, Wasserfall CH, Clare-Salzler MJ, Schatz DA,
Atkinson MA. Functional defects and the influence of age on the
frequency of CD4+ CD25+ T-cells in type 1 diabetes. Diabetes
2005;54:1407–14.
31. Miyara M, Amoura Z, Parizot C, Badoual C, Dorgham K, Trad S, et
al. Global natural regulatory T cell depletion in active systemic
lupus erythematosus. J Immunol 2005;175:8392–400.
32. Kolar P, Knieke K, Hegel JK, Quandt D, Burmester GR, Hoff H,
et al. CTLA-4 (CD152) controls homeostasis and suppressive
capacity of regulatory T cells in mice. Arthritis Rheum
2009;60:123–32.
33. Wambre E, DeLong JH, James EA, LaFond RE, Robinson D,
Kwok WW. Differentiation stage determines pathologic and
protective allergen-specific CD4+ T-cell outcomes during specific
immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2012;129:544–51.
34. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C,
Schmidt EM, et al. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a
molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science
2011;332:600–3.
35. Rudolph M, Hebel K, Miyamura Y, Maverakis E, BrunnerWeinzierl MC. Blockade of CTLA-4 decreases the generation
of multifunctional memory CD4+ T cells in vivo. J Immunol
2011;186:5580–9.
36. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M,
Fehervari Z, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell
function. Science 2008;322:271–5.
37. Kolar P, Hoff H, Maschmeyer P, Burmester GR, BrunnerWeinzierl MC. CTLA-4 (CD152) blockade does not cause a
pro-inflammatory cytokine profile in regulatory T cells. Clin Exp
Rheumatol 2011;29:254–60.
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM
Hebel et al.: CTLA-4 und das neonatal Immunsystem 129
38. Gieseler S, Brunner Weinzierl MC. Kinder zeigen erhöhtes
Infektionsrisiko unter Intensivtherapie. Deutscher Ärzte-Verlag
DIVI 2012;3:64–7.
39. Hebel K, Rudolph M, Kosak B, Chang HD, Butzmann J, BrunnerWeinzierl MC. IL-1β and TGF-β act antagonistically in induction
and differentially in propagation of human proinflammatory
precursor CD4+ T cells. J Immunol 2011;187:5627–35.
40. Darrasse-Jeze G, Marodon G, Salomon BL, Catala M,
Klatzmann D. Ontogeny of CD4+CD25+ regulatory/suppressor T
cells in human fetuses. Blood 2005;105:4715–21.
41. Mold JE, Venkatasubrahmanyam S, Burt TD, Michaelsson J,
Rivera JM, Galkina SA, et al. Fetal and adult hematopoietic stem
cells give rise to distinct T cell lineages in humans. Science
2010;330:1695–9.
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:33 AM