Allgemeine Onkologie 2010 - Medizinische Universitätsklinik Bochum
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Ruhr-Universität Bochum Allgemeine Onkologie und Prinzipien der onkologischen Therapie Dr. Karsten Schulmann Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Themen • Epidemiologie • Definition • Stadieneinteilung • Therapieziele • Prognose - Definitionen • Therapieansprechen, Remissionskriterien • Performance Status • Multimodale Therapiekonzepte • Zellzyklus, Zytostatika-Klassen, Beispiele • Nebenwirkungen zytostatischer Therapie • Zielgerichtete Therapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prozentuale Verteilung von Tumoren in Deutschland 2006 Inzidenz Mortalität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prozentuale Verteilung der Krebstodesursachen in Deutschland 2006 Mortalität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland (Datenbasis 2006) - ca. 210.000 Krebstodesfälle/Jahr - Krebs=Todesursache Nr.2 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Altersspezifische Erkrankungsrate an Krebs in Deutschland (Männer) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Erkrankungs- und Sterberisiko in Deutschland (Datenbasis 2006) - ca. 210.000 Krebstodesfälle/Jahr - Krebs=Todesursache Nr.2 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Absolute and relative increase of elderly people in Europe OECD Health Report 2008 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Leading Causes of Death Worldwide WHO 2008 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Der Krebs „Tsunami“ Bis 2030 Verdreifachung der Krebserkrankungen weltweit Zunahme um ca. 30% in Deutschland Krebs wird führende Todesursache Ältere besonders betroffen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Leben nach Krebs Epidemiologische Dimension Deutschland: ca. 4 Mio. Einwohner (5% der Bevölkerung)* Ries et al., SEER website 2008;* Katalinic, pers. Mitteilung Was ist Krebs? Krebs = unkontrollierte Vermehrung von Zellen Evtl. gutartiger Vorläufer, z.B. Kolon: Adenom Potenz zur Invasion und Metasierung (lymphogen, hämatogen) Meist Entstehung aus einer einzigen entarteten Zelle (klonale Erkrankung) Genetische (und epigenetische) Veränderung im Erbgut der Zelle (Mutationen, Deletionen, Translokationen,...) Solide Tumoren vs. Nicht-solide Tumoren (Leukämie, Lymphome) Solide Tumoren: – Karzinom (maligner epithelialer Tumor) – Sarkom (maligner mesenchymaler Tumor) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Onkologie Prävention Diagnostik Therapie Nachsorge Grundlagenwissenschaften „Klinik“ Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oncology - basics Malignant transformation Dividing Normal cell 4 cells Doubling Doubling 2 cancer cells 8 cells 1 million cells (20 doublings) undetectable Doubling 16 cells 1 trillion cells (40 doublings – 2 lb/1kg) 1 billion cells (30 doublings) lump appears 41 – 43 doublings — Death Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oncology - basics Number of cancer cells 1012 Diagnostic threshold (1cm) 109 time Undetectable cancer Detectable cancer Limit of clinical detection Host death Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiegrundsätze • histologisch gesicherte Diagnose • exaktes Staging Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ONCOLOGY Patient management Symptome / Screening Biopsie Tumordiagnose Bildgebung Staging/Grading Therapieintention Behandlungsplan Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ONCOLOGY Patient management Staging Metastasierte Erkrankung Lokalisierte Erkrankung ? Ausmaß Technisch resektabel? Operabler Patient Chemotherapie Radiotherapie Immunotherapie Hormonelle Therapie Palliative Care Resektion Resektion + Strahlentherapie + Chemotherapie + Hormon/-Immunotherapie Technisch nicht-resektabel Inoperabler Patient Strahlentherapie Chemotherapie Hormontherapie Immunotherapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen in der Tumortherapie • Psycho-Onkologie • Sozialmedizinische Aspekte • Ernährung • Schmerztherapie • Bisphosphonate • Kryokonservierung Spermien, Eizellen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung maligner Tumoren Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System • T: Ausbreitung des Primärtumors • N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitung von regionären LK-Metastasen • M: Fehlen o. Vorhandensein von Fernmetastasen Bestehen Zweifel an der korrekten Zuordnung zu einer T-, Noder M-Kategorie, soll die niedrigere Kategorie gewählt werden. • G: histopathologisches Grading (G1-4) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Tumoren T-Stadium • Tiefeninfiltration • Größe • Lagebeziehung zu anderen Organen / Strukturen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung GI-Tumoren T-Stadium Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Beispiel Lungenkarzinom T1 • <3 cm in größter Ausdehnung • umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura • kein bronchoskopischer Nachweis einer Infiltration proximal eines Lappenbronchus (Hauptbronchus frei) T2 • >3 cm in größter Ausdehnung • befällt Hauptbronchus (≥2 cm distal der Carina • infiltriert viszerale Pleura • assoziierte Atelektase oder obstruktive Entzündung bis zum Hilus, aber nicht der ganzen Lunge Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Beispiel Lungenkarzinom T3 • Tumor jeder Größe mit direkter Infiltration einer der folgenden Strukturen: • Brustwand • Zwerchfell • mediastinale Pleura • parietales Perikard • Tumor im Hauptbronchus <2 cm distal der Carinal, aber Carina selbst nicht befallen, • Tumor mit Atelektase oder obstruktiver Entzündung der ganzen Lunge Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Beispiel Lungenkarzinom T4 • Tumor jeder Größe mit Infiltration wenigstens einer der folgenden Strukturen: • Mediastinum • Herz • große Gefäße • Trachea • Ösophagus • Wirbelkörper • Carina • vom Primärtumor getrennte Tumorherde im gleichen Lappen • maligner Pleuraerguß Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Beispiel Lungenkarzinom N1 Metastase(n) in ipsilateralen peribronchialen und/oder ipsilateralen Hiluslymphknoten (einschließlich eines Befalls durch direkte Ausbreitung des Primärtumors in intrapulmonale Lymphknoten) N2 Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subkarinalen Lymphknoten N3 Metastasen in kontralateralen mediastinalen, kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralateralen Skalenus- oder supraklavikulären Lymphknoten Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung GI-Tumoren N-Stadium (Beispiel Magenkarzinom) N0: Keine regionären Lymphknoten vorhanden N1: Regionäre Lymphknotenmetastasen in 1-6 Lymphknoten N2: Metastasen in 7-15 Lymphknoten N3: Metastasen in >15 Lymphknoten Besonderheiten, z.B. bei Kolon-CA: Ratio (befallene LK/Gesamtzahl LK entfernt) Mindestzahl LK entfernt: 12 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System: Abkürzungen • p: pathologische Klassifikation • c: klinische Klassifikation • m: multiple Primärtumoren in einem anatomischen Bezirk Bei multiplen Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert werden (z.B. T3(m)) • r: Rezidivtumoren • y: Klassifikation während oder nach multimodaler Therapie (z. B. ypT2pN2cM0) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus TNM-System: fakultative Deskriptoren • L: Lymphgefäßinvasion L0: keine Lymphgefäßinvasion L1: Lymphgefäßinvasion • V: Veneninvasion V0: keine Gefäßinvasion V1: mikroskopische Gefäßinvasion V2: makroskopische Gefäßinvasion • C: Certainty = Diagnosesicherheit z. B. T3C2, N2C1, M0C2 C1: Inspektion, Palpation, Standardröntgen C2: CT, Sono, MRT, Endoskopie C4: patholog. Untersuchung eines Resektats Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus UICC-Stadium - TNM-Formel Beispiel Kolorektales Karzinom UICC TNM 5-Jahres-Überleben % Stadium I T1, N0, M0 T2, N0, M0 85–95 Stadium II T3, N0, M0 T4, N0, M0 60–80 Stadium III jedes T, N1–3, M0 30–60 Stadium IV jedes T, jedes N, M1 <5 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Stadium und Prognose nach Resektion Ezinger, N Engl J Med 2003 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Beispiel Lungenkarzinom Stage IA T1, N0, M0 Stage IB T2, N0, M0 Stage IIA T1, N1, M0 Stage IIB T2, N1, M0 T3, N0, M0 OP OP + adjuvante Chemotherapie Stage IIIA T1, N2, M0 T2, N2, M0 T3, N1, M0 T3, N2, M0 Neoadjuvante Tx + OP -Chemo→OP→ggf. RTx (bei LK+) -Radiochemo →OP Stage IIIB Jedes T, N3, M0 T4, Jedes N, M0 Meist palliative Therapie (s.u.) Stage IV Jedes T, Jedes N, M1 Palliative Chemotherapie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Besonderheiten der Stadieneinteilungen • TNM nicht bei – Leukämien / Lymphomen – CNS-Tumoren • Andere Systeme – Gyn. Tumoren (FIGO) – Melanome (Clark-Level,...) • Zusätzliche Kriterien – Melanome (Clark-Level) – Hodentumoren (Tumormarker, LDH) – Sarkome (Grading) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung Integration von Tumormarkern Prognosesystem der IGCCCG für metastasierte Hodentumoren Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Residualtumor (R)- Klassifikation • RX: Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden • R0: kein Residualtumor • R1: mikroskopischer Residualtumor • R2: makroskopischer Residualtumor Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieziele Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieziele • Kurative Behandlung - Heilungsabsicht: • solide Tumoren: • Basis in der Regel Tumorresektion • ggf. Einbeziehung anderer Verfahren (Ctx, Rtx) • nicht-solide Tumoren: • Basis in der Regel Ctx, ggf. mit Rtx • Palliative Therapie - Tumorbezogene Symptome lindern: • palliative Interventionen • palliative Chemotherapie • Schmerztherapie • Ernährung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Palliative Interventionen Beispiele Passagehindernis ÖsophagusCa MKG-Ca GG-Kompression PankreasCa Schmerzen ossäre Met. Dyspnoe Pleurakarzinose PEG, Stent Stent Bestrahlung Pleurodese Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose Definitionen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose Gesamtüberleben (OS) Krankheitsfreies Überleben (DFS) Zeit Symptome Diagnose R0-Resektion Tod Diagnose: Metastase/Rezidiv Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose R0-Resektion Disease Free Survival (DFS) Krankheitsfreies Überleben Rezidivfreies Überleben Rezidiv Lokalrezidiv Lokalrezidivfreies Überleben z.B. Rektum, Pankreas Prophylaxe: adjuvante Radiatio (Erfahrener Chirurg) Fernmetastasierung Fernmetastasenfreies Überleben z.B. Kolon Prophylaxe: adjuvante Ctx Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Prognose: metastasierte Erkrankung Gesamtüberleben (OS) Progressionsfreies Überleben (PFS) 1st line Ctx Zeit Tod Ctx-Start Progreß Ctx-Wechsel Progreß Ctx-Abbruch Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab Median survival 15.6 vs 20.3 mo ∆OS = 4.7 mo HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz et al. NEJM 2004 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Multimodale Therapiekonzepte Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Multimodale Therapiekonzepte Chirurgie (neo-) adjuvante Radiotherapie Strahlentherapie (neo-) adjuvante Chemotherapie Systemische Therapie Radiochemotherapie - Simultan - Sequentiell Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiekonzepte • Adjuvante Therapie: nach R0-Resektion zur Senkung der Rezidivrate, Elimination residualer Tumorzellanteile (Radiatio oder systemische Therapie) • Neoadjuvante Therapie: vor potentiell kurativer Resektion, Downsizing, bessere Resektabilität, Rektum: Sphinctererhalt • Additive Therapie: nach OP (keine Tumorfreiheit erreicht, R1/R2-Resektion) ● Palliative Therapie: Tumor- und Symptomkontrolle Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Multimodale Therapiekonzepte Beispiel Rektumkarzinom Neoadjuvante RCTX 4-6 Wochen Pause CTX RTX 1 28 Tage à 1,8 Gy 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Adjuvante CTX 4 Wochen Pause CTX OP 11 12 13 14 15 16 17 18 21 22 23 24 25 26 27 28 19 CTX Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 20 Überlebenswahrscheinlichkeit Kolorektales Karzinom Adjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo) Stadium II, p = n.s. Stadium III Intervention n=736 Kontrolle n=757 1 2 3 4 Jahre nach Randomisation 22% weniger Sterbefälle IMPACT investigators. Lancet 1995 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium III + Mikromets Kein Risiko St. III Keine Heilung Geheilt durch OP 20% geheilt durch CTX 5-FU/FA 6 Monate 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 90 100 +7% durch FOLFOX SOLL Empfehlung!!! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium II Kein Risiko + Mikromets St. II Keine Heilung Geheilt durch OP 3-5% geheilt durch CTX 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 KANN Empfehlung!!! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus 90 100 Remissionsbeurteilung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen • WHO – Zweidimensional – Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser • RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) – Mindestens eine meßbare Läsion – Unidimensional – Größter Längsdurchmesser – > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST - Definitionen Messbare Erkrankung Nachweis mindestens einer messbaren Läsion Messbare Läsion Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm Nicht messbare Läsion alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore, Menigeosis, Lymphangiosis, …) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST-Kriterien Therasse et al., 2000 Zielläsion: Es muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initial identifizierten Läsionen zu beurteilen. Als nicht-Zielläsionen werden definiert: Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/ Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystische Läsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder MRT vermessen werden können. Alle NichtZielläsionen werden im Verlauf beschrieben und müssen nicht vermessen werden. Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen (WHO) CR Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Wochen PR Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50% SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum Ausgangsbefund PD Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% oder Auftreten neuer Metastasen OR Objektive Response (CR + PR) DC Disease Control (CR + PR + SD) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen (RECIST) Ziel-Läsionen Nicht-Ziel-Läsionen Komplette Remission CR -Vollst. Verschw. aller Läsionen Partielle Remission PR - ≥ 30 % Reduktion ΣDm Stable Disease SD - weder PR noch PD -Tu-Marker über Norm -Verbleib ≥ 1 Läsion(en) Progressive Disease PD - ≥ 20 % Erhöhung ΣDm - ≥ 1 neue Läsion - ≥ 1 neue Läsion - deutl. Vergößerung der Läsionen Für CR, PR Für SD -Vollst. Verschw. aller Läsionen -Normalisierter Tu-Marker ---- Bestätigung des Ergebnisses nach ≥ 4 Wochen erforderlich mind. einmal im Verlauf (nach ≥ 6–8 Wochen) Kriterien erfüllt Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Performance Status Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Allgemeinzustand des Patienten Karnofsky-Index 0 - 100 % WHO 5-0 ECOG 5–0 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ECOG/WHO Grad Karnofsky Asymptomatisch, ∅ Einschränkung der normalen Aktivitäten 0 Normale Aktivität, ∅ Krankheitssymptome 100% Symptomatisch, mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, ∅ Bettlägerigkeit 1 Geringfügig verminderte Aktivität, geringe Symptome 90% Normale Aktivität nur mit Anstrengung, einige Krankheitssymptome 80% Selbständige Versorgung, normale Aktivität ∅ möglich 70% Gelegentliche Unterstützung nötig, Versorgung weitestgehend selbständig 60% Erhebliche Unterstützung und Pflege, ärztliche Hilfe erforderlich 50% Überwiegende Bettlägerigkeit, besondere Hilfe/ Unterstützung notwendig 40% Schwerbehinderung, Pflegekraft erforderlich 30% Schwertskranker Pat., Hospitalisierung 20% Moribunder Pat. 10% Tod 0% Arbeitsunfähigkeit, selbständige Lebensführung möglich, zunehmende Pflegebedürftigkeit, Bettlägerigkeit < 50% des Tages 2 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Index Zellzyklus Zytostatikawirkung Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen • WHO – Zweidimensional – Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser • RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) – Mindestens eine meßbare Läsion – Unidimensional – Größter Längsdurchmesser – > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST-Kriterien Therasse et al., 2000 Zielläsion: Es muss mindestens eine messbare Läsion vorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initial identifizierten Läsionen zu beurteilen. Als nicht-Zielläsionen werden definiert: Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/ Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystische Läsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder MRT vermessen werden können. Alle NichtZielläsionen werden im Verlauf beschrieben und müssen nicht vermessen werden. Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen (RECIST) Ziel-Läsionen Nicht-Ziel-Läsionen Komplette Remission CR -Vollst. Verschw. aller Läsionen Partielle Remission PR - ≥ 30 % Reduktion ΣDm Stable Disease SD - weder PR noch PD -Tu-Marker über Norm -Verbleib ≥ 1 Läsion(en) Progressive Disease PD - ≥ 20 % Erhöhung ΣDm - ≥ 1 neue Läsion - ≥ 1 neue Läsion - deutl. Vergößerung der Läsionen Für CR, PR Für SD -Vollst. Verschw. aller Läsionen -Normalisierter Tu-Marker ---- Bestätigung des Ergebnisses nach ≥ 4 Wochen erforderlich mind. einmal im Verlauf (nach ≥ 6–8 Wochen) Kriterien erfüllt Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieansprechen (WHO) CR Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Wochen PR Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50% SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum Ausgangsbefund PD Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% oder Auftreten neuer Metastasen OR Objektive Response (CR + PR) DC Disease Control (CR + PR + SD) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST - Definitionen Messbare Erkrankung Nachweis mindestens einer messbaren Läsion Messbare Läsion Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm Nicht messbare Läsion alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore, Meningiosis, Lymphangiosis, …) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus RECIST - Messmethoden Klinisch diagnostizierte Läsion nur oberflächlich (Hautknoten, LK, …) Röntgen-Thorax deutlich abgegrenzte Rundherde (CT jedoch immer besser) CT und MRT beste Methode, max. 10 mm Schichtdicke Ultraschall NUR bei oberflächlichen Läsionen (LK, SD-Knoten, …) Endoskopie, Laparaskopie, Tumormarker NICHT zu verwenden Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angriffspunkt der Zytostatika im Zellzyklus Antibiotika Antimetabolite S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Vincaalkoloide Mitoseinhibitoren Taxane Alkylantien G1 (2-∞h) G0 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angriffspunkt der Zytostatika auf zellulärer Ebene DNA Synthese Antimetabolite DNA DNA Transkription Alkylantien DNA Transkription Interkalierende Substanzen Mitose Spindelgifte Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus ChemotherapieNebenwirkungen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Chemotherapie Nebenwirkungen Alopezie Alopezie Mukositis Lungenfibrose Kardiotoxizität Diarrhoe Sterilität Nephrotoxizität Myelosuppression Neuropathie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Dosierungsgrößen • Nach Körperoberfläche (gute Korrelation zu wichtigen Organfunktionen) in m2 (Normogramme) • Nicht > 2m2 • bei adipösen Patienten „idealisiertes KG“ berechnen • selten nach kg/KG • Bei Carboplatin Dosis nach AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve, Maß für GesamtWirkstoff-Konzentration über die Zeit, AUC korreliert mit der Nierenfunktion) Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus WHO - Toxizität • Common Toxicity Criteria (CTC) – http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf • Grad 0 - 5 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Übelkeit und Erbrechen Akute Emesis Verzögertes Emesis Antizipatorische Emesis Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Übelkeit und Erbrechen CISPLATIN DTIC ARA C CARBOPLATIN CYCLOPHOSPHAMID IFOSFAMID ADRIAMYCIN Dosisabhängig! Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen bei Chemotherapie • Antiemetikase (5-HT3-Ant, Steroide,Neurokinin-Ant) • Flüssigkeit • Harnalkalisierung • bei Hyperurikämie Uratoxidase • Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO) • Infektionsprophylaxe Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus SPEZIFISCHE NEBENWIRKUNGEN ARA C Lungenschäden, Bindehautentzündung Adriamycin Herzschäden, Paravasat Ifosfamid Blasenschäden Nieren- und Fludarabin Abwehrschwäche Cyclophosphamid Blasenentzündung, Herzschäden Vincristin Nervenschäden Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Supportive Maßnahmen bei einzelnen Chemotherapeutika • Cyclophosphamid: hämorrhagische Zystitis, Mesna • (Oxaliplatin: PNP, Calcium und Mg • Taxane: allergische Reaktionen, Vormedikation • Irinotecan: cholinerges Syndrom, Atropin • MTX: Leukovorin-Rescue Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kontrolle unter Therapie • Gezielte Anamnese und Dokumentation sonstiger NW (Diarrhoe, PNP, …) • BB, Kreatinin-Kontrolle im Nadir (ca. Tag 10) • Ggf. Therapieanpassung (Dosisreduktion) • Regelmäßige Kontrolle (Echo, Lufu, Kreatininclearance,…) der Organfunktionen • Keine Therapie, wenn aktuell Grad 3 oder 4 Toxizität Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiemodifikation Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika knochenmarktoxisch Leukozyten Thrombozyten Dosis > 3.500/µl > 100.000/µl 100 % 3.000-3.500/µl 75- 100.000/µl 75 % 2.500-3.000/µl 50-75.000/µl 50 % < 2.500/µl < 50.000/µl 0% Individuell unterschiedlich je nach Zytostatikum und Studie Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Oxaliplatin - Neuropathie Grad 3 / 4 nach Lévi J. L. Misset, Br J Cancer 1998; 77: 4-7 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus MOSAIC Studie: PNP Parästhesie (NCI version 1) Per patient (n=1108) FOLFOX4 Arm One year after Grade 0 8% 71 % Grade 1 48.1 % 24 % Grade 2 31.5 % 4% Grade 3 12.4 % 1% Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rückbildung Grad 3 Neuropathie % der Patienten mit Grad 3 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 N=137 Therapie 1 Mo 6 Mo 12 Mo Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Langzeitfolgen Zweittumore Teratogenität / Infertilität Herzinsuffizienz (Taxan, Trastuzumab, Rtx) Lungenfibrose (Bleo, Rtx) PNP (Taxan, Vinca-A, Platin) kognitiv-mental psychosozial Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Definition (AGIHO + IDSA) Fieber: ≥ 38,0°C für mindestens eine Stunde oder zweimal innerhalb von 12 Stunden + Neutropenie: < 500/µl bzw. < 1.000/µl mit zu erwartendem Abfall auf unter < 500/µl Risikogruppen nach Neutropeniedauer (AGIHO) Niedrigrisiko ≤ 5 Tage Standardrisiko 6-9 Tage Hochrisiko ≥ 10 Tage Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Inzidenz von neutropenem Fieber Bodey et al, Ann Intern Med 1966 Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Hochrisiko (Neutropenie < 500 µl, > 10 Tage) • • • • zu erwarten Remissionsinduktion bei AML Doppel-Mehrfach-Induktionen Hoch-Dosis-Cytosin-Arabinosid allogene KMT/PBSCT • • • • • möglich Remissionsinduktion II bei ALL autologe KMT/PBSCT Systemerkrankung mit ausgedehnter KM-Infiltration frühere lange Neutropeniephasen Therapie mit Purinanaloga Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Empirische Therapie Fieber ≥ 38°C, Neutropenie (< 500 /µl) empirische Antibiose * Reevaluierung nach 72-96h Entfieberung Fortsetzen der Therapie nach Neutropeniedauer * Pseudomonas-, Streptokokkenwirksame Mono-/Doppeltherapie persistierendes oder erneutes Fieber modifizierte Antibiose systemische Antimykose modifiziert nach Risikogruppen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber Initiale Diagnostik • • • • • • klinische Untersuchung Blutdruck, Puls- u. Atemfrequenz Rö-Thorax in 2 Ebenen bei Symptomatik: z.B. NNH-CT/Sonographie 2 separate venöse Blutkulturen (aerob/anaerob) weitere mikrobiologische Diagnostik bei entsprechender Symptomatik (z.B. Urinkultur) • Labor Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutropenes Fieber: Dokumentierte Infektionen Dokumentierte Infektionen 49,1 % - Lungeninfiltrate 17,1 % - Bakteriämien/Fungämien 14,1 % - andere klinisch dokumentierte Infektionen 12,6 % PEG-Studie - klinisch u. mikrobiologisch 5,3 % dokumentierte Infektionen Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Neutrop. Fieber: Initiale Antibiose Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Vorlesung als PDF unter http://www.medunikkh.de/studierende/ Geschlossener Bereich User: student Passwort: bochum Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
