Paradigmenwechsel in der Krebstherapie

Der Paradigmenwechsel in der Krebsmedizin – „Target and
Control“ statt „Seek and Destroy“
(von Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm, München)
Auf dem weltweit wichtigsten Kongress für Krebsmediziner, dem Jahrestreffen der American
Society of Clinical Oncology (ASCO) im Mai 2002 sprach Andrew von Eschenbach, Direktor des
National Cancer Institute der USA, erstmals von einem „Paradigmenwechsel“, der sich derzeit in
der Krebsmedizin vollziehe.
Eschenbach bezeichnete diesen Paradigmenwechsel mit den Schlagworten: „Target and
Control“ statt „Seek and Destroy“. Das bedeutet, heutige Behandlungsmethoden wie die
Chemotherapie werden in Zukunft zunehmend ergänzt durch sog. tumorbiologische Therapien,
die auf die Patienten maßgeschneidert sind. Dieser Paradigmenwechsel ist für die zukünftige
Entwicklung der Krebsmedizin wie auch der gesamten pharmazeutischen Entwicklung von
enormer Bedeutung.
Im derzeitigen Paradigma „Seek and Destroy“ („suchen und zerstören“) behandelt man den
Tumor nach einer Operation in der Regel mit den hochdosierten Zellgiften der Chemotherapie.
Diese töten alle schnell wachsenden Zellen im Körper ab, darunter die Tumorzellen, darunter
aber auch Haut- und Blutzellen, weshalb es zu den bekannten Nebenwirkungen wie Haarausfall
und Blutarmut kommen kann.
Die Chemotherapie hat unbestritten zu großen medizinischen Erfolgen und zu einer
Verlängerung des Überlebens und einer Verbesserung der Lebensqualität vieler Patienten
geführt. Eine lebenslange Tumorfreiheit kann jedoch mit Chemotherapie allein oft nicht gelingen.
Dies liegt zum einen daran, dass Tumorzellen Resistenzen gegen Chemotherapeutika
entwickeln können. Zum anderen liegt es an einer Eigenart von Krebszellen. Diese können im
Körper in eine Art Schlafstadium verfallen und nach Jahren der Tumorfreiheit – diese
Zeitspanne dauert bis zu 20 Jahren – plötzlich wieder ausbrechen.
Es reicht also nicht aus, den Tumor am Entstehungsort zu zerstören. Zusätzlich muss die
Ausbreitung der Tumorzellen auf andere Organe, die sog. Metastasierung, verhindert werden.
Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm, Wilex AG, „Der Paradigmenwechsel in der Krebsmedizin“
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Ausbreitungsmechanismen des Tumors im Mittelpunkt
Da die meisten Krebstode nicht durch das Wachstum des Primärtumors verursacht werden,
sondern durch die Ausbreitung, die sog. Metastasierung des Tumors (siehe Abbildung) auf
lebenswichtige Organe im Körper, besteht ein hoher medizinischer Bedarf an Wirkstoffen, die
gezielt den Metastasierungsprozess hemmen und sicher und gut verträglich in ihrer Anwendung
am Patienten sind.
Abb. oben: Bösartige Tumorzellen können sich:
(1) vom Primärtumor loslösen
(2) in benachbarte Gewebe,
(3) Blutgefäße oder Lymphe wandern.
(4) Sie werden zu entfernter gelegenen Orten transportiert,
(5) wo sie sich an die Gefäßwand anlagern,
(6) das Gefäß verlassen,
(7) in das benachbarte Gewebe eindringen
(8) und dort neue Tumoren (Metastasen) verursachen.
(9) Neugebildete Blutgefäße (Angiogenese) fördern das Wachstum des neuen Tumors (Metastasen).
Diese Metastasen können schließlich in vielen Fällen zum Tod des Patienten führen.
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Hinzu kommt die Beobachtung, dass eine Krebserkrankung bei verschiedenen
Patientengruppen unterschiedliche Verläufe nehmen kann. Genau hier, am sog. Phänotypus
des Tumors, setzen die neuen tumorbiologischen Verfahren der Krebsmedizin an. Nach dem
Motto „Target and Control“ („zielen und kontrollieren“) ist die Behandlung im neuen Paradigma
gezielt auf den jeweiligen Ausbreitungsmechanismus des Tumors gerichtet. Die weitere
Ausbreitung des Tumors im Körper, die sog. Metastasierung, soll verhindert werden. Die
Krankheit soll damit kontrolliert, ein Leben des Patienten mit der Krankheit ermöglicht werden.
Maßgeschneiderte Therapien für Patienten-Subpopulationen
Eine wichtige Rolle im neuen Paradigma spielen prognostische Marker und Response-Marker
sowie Patientensubpopulationen. Prognostische Marker sind biologische Merkmale im Tumor
von Patienten, die frühzeitig Aufschlüsse über den späteren Krankheitsverlauf geben können.
Von den Response-Markern erwartet man sich Aufschlüsse über ein Ansprechen der Patienten
auf eine bestimmte Therapie. Anhand dieser Marker versucht man sog. PatientenSubpopulationen zu identifizieren, also Gruppen von Patienten mit ähnlichen Tumormerkmalen,
zu deren gezielter Behandlung maßgeschneiderte Therapien entwickelt werden.
Wichtige Rolle der Biotech-Industrie
Vor allem die im Vergleich zu früher sehr viel engere Verzahnung von Grundlagenforschung,
klinischer Forschung und pharmazeutischer Entwicklung hat in den letzten Jahren zu neuen
innovativen Ansätzen zur Entwicklung neuer Krebstherapien geführt. Das neue Paradigma
wurde und wird maßgeblich von zahlreichen internationalen biopharmazeutischen Unternehmen
vorangetrieben. Ein Beispiel ist das Brustkrebsmedikament trastuzumab (Herceptin®) der Firmen
Genentech und Roche, das – als erstes tumorbiologisches Medikament überhaupt – eine
Marktzulassung in Deutschland erhalten hat. Viele weitere Substanzen befinden sich derzeit in
der Entwicklung. Der Weg bis zum fertigen Medikament ist jedoch lang und steinig – nicht jede
der Substanzen, die heute in klinischen Studien erprobt werden, wird die Marktzulassung
erhalten.
Attraktiv vor dem Hintergrund sich wandelnder Gesundheitssysteme
Von den einmal zugelassenen Therapien des neuen Paradigmas ist jedoch zu erhoffen, dass
sie nicht nur wirksam sind, sondern auch weniger Nebenwirkungen und ein geringeres
Ausfallrisiko haben als manche heutige Standardtherapie, eben weil sie maßgeschneidert auf
die tumorbiologischen Merkmale von Patientengruppen entwickelt worden sind. So ist es
denkbar, anhand von Response-Markern eine Patienten-Gruppe zu definieren, die auf ein
Medikament besonders gut anspricht. Wenn man die Zulassung dieses Medikaments nur zur
Behandlung dieser vorab definierten Patientengruppe beantragt, sinkt auch das Ausfallrisiko der
Therapie. Gerade der Aspekt des zu erwartenden geringeren Ausfallrisikos birgt einen sehr
interessanten ökonomischen Aspekt vor dem Hintergrund der finanziellen Lage der
Krankenversicherungen. Deshalb werden die ökonomischen Zwänge der Gesundheitssysteme
die Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungsformen des neuen Paradigmas honorieren.
Anwendungsbeispiel 1: Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper zur Krebstherapie sind im Labor hergestellte Proteine, die spezifisch ein
Protein (ein sog. „Antigen“) auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen und daran binden.
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Durch die Bindung des Antikörpers an das Antigen werden die Tumorzellen markiert und das
körpereigene Immunsystem des Patienten dazu stimuliert, Killerzellen auszusenden, welche die
Tumorzellen angreifen und zerstören sollen. Dieser Mechanismus wird als ADCC bezeichnet
(„Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity”).
Für diese Art der Therapie ist eine Bindung des Antikörpers an ein Antigen notwendig, das sich
in möglichst großer Anzahl auf bösartigen Tumorzellen befindet, nicht aber auf gesunden Zellen.
Dadurch soll also eine spezifische und tendenziell nebenwirkungsärmere Therapie ermöglicht
werden, da der Antikörper gezielt bösartige Tumorzellen angreift, nicht aber gesundes Gewebe.
Die Idee, Tumoren mit selektiven Antikörpern zu therapieren, geht bereits auf die frühen
fünfziger Jahre des 20. Jahrhunderts zurück. 1975 wurde der erste monoklonale Antikörper von
Georges Köhler und César Milstein hergestellt. Hierfür bekam Georges Köhler den Nobelpreis
für Medizin im Jahr 1984. Im Jahr 1997 schließlich erhielt der weltweit erste monoklonale
Antikörper zur Behandlung von Krebs in den USA eine Marktzulassung. Insbesondere in den
letzten Jahren haben eine Reihe therapeutischer Antikörper zur Behandlung verschiedener
Indikationen von Krebs eine Marktzulassung erhalten. Eine weit größere Zahl befindet sich
derzeit noch in der Entwicklung.
Auch die Wilex AG entwickelt einen Antikörper zur Behandlung von Krebs. Wilex entwickelt den
chimären monoklonalen Antikörper Rencarex® (auch cG250 oder WX-G250 genannt) zur
Behandlung von Nierenzellkrebs. Rencarex® bindet hoch spezifisch an ein Oberflächen-Antigen
(das sog. MN-Antigen), das sich auf 95% der klarzelligen Nierenzellkarzinome befindet, nicht
aber auf gesundem Nierengewebe. Die klinischen Studien der Phasen I und II mit Rencarex®
wurden erfolgreich abgeschlossen. Darin zeigte der Antikörper eine deutliche Verbesserung des
Langzeit-Überlebens der Patienten sowie eine hervorragende Sicherheit und Verträglichkeit. Im
Juni 2004 wurde eine internationale Zulassungsstudie der entscheidenden Phase III mit
Rencarex® zur Behandlung von Patienten mit nicht-metastasiertem Nierenzellkrebs nach der
operativen Entfernung der Niere begonnen. Es ist das Ziel, im Jahr 2007 die Marktzulassung für
Rencarex® zu beantragen.
ADCC* Wirkmechanismus des cG250-Antikörpers
(*ADCC:= Antibody dependant cellular cytotoxicty)
Oberflächenantigen
(MN / CA IX)
Cell lysis
Effektorzelle,
Killerzelle
cG250-Antikörper
(Rencarex)
Tumorzelle
®
Abb. oben: Illustrierung des ADCC Prozesses, der Wirkungsweise des Rencarex (cG250) Antikörpers
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Anwendungsbeispiel 2: Die Hemmung des uPA Systems zur Blockierung der
Metastasierung bei Brustkrebs und anderen soliden Tumoren
Ein weiteres Beispiel: Von den Brustkrebspatientinnen, die nach einer Operation tumorfrei sind
und auch keinen Befall der Lymphknoten aufweisen, sind 70% nach heutigem Ermessen geheilt.
30% der Patientinnen jedoch werden in den Monaten und Jahren nach einer Operation wieder
Metastasen entwickeln und unterliegen damit auch einem hohen Risiko, eines Tages an der
Krankheit zu versterben. Es konnte nachgewiesen werden, dass Patientinnen mit erhöhtem
Risiko in ihren Tumoren in erhöhtem Maße ein bestimmtes Eiweiß-System produzieren, das
sog. „Urokinase Plasminogen Aktivator“-System (kurz uPA-System). Der Zusammenhang
zwischen Faktoren des uPA-Systems und zukünftigem Krankheitsverlauf wurde seit Ende der
80er Jahre in Studien mit über 6400 Brustkrebspatientinnen nachgewiesen. Die Bestimmung der
Werte des uPA-Systems in den Tumoren erlaubt also die Vorhersage, ob
Brustkrebspatientinnen einem erhöhten Risiko unterliegen, im späteren Krankheitsverlauf
Metastasen zu entwickeln (siehe Abbildung).
Abb.oben: Hohe Werte von uPA und PAI-1 im Tumorgewebe von Brustkrebspatientinnen korrelieren mit kürzeren
krankheitsfreien Zeiten (rechtes Bild) und mit einer kürzeren allgemeinen Überlebenszeit (linkes Bild) im Vergleich zu
Patienten mit niedrigen Werten von uPA und PAI-1. Quelle: Langzeitstudie an über 6400 Brustkrebspatientinnen.
Look et. al., JNCI, 2002.
Ebenso konnte nachgewiesen werden, dass das uPA-System auch eine zentrale ursächliche
Rolle bei der Ausbreitung diverser solider Tumoren spielt, unter anderem Brust-, Magen-, Darmund Eierstockkrebs. So erhalten Tumorzellen durch das uPA-System den Impuls, das sie
umgebende Gewebe abzubauen, aus diesem Gewebe auszubrechen und an entfernte Orte im
Organismus zu wandern und dort Sekundär-Tumore, sog. Metastasen, zu bilden.
Die Bedeutung des uPA Systems für die Diagnostik
Die Erkenntnisse um das uPA-System können zum einen in der Diagnostik verwendet werden,
also bei der Entwicklung von Methoden, die es Ärzten ermöglichen oder erleichtern sollen, eine
präzise Diagnose über eine Krankheit oder deren zukünftigen Verlauf zu stellen. Hier wird das
uPA-System als prognostischer Tumormarker verwendet, beispielsweise um bei Brustkrebs
diejenigen Patienten zu identifizieren, die ein höheres Rückfallrisiko haben, aber auch
diejenigen Patientinnen zu ermitteln, die nach einer Operation keiner weiteren Chemotherapie
mehr bedürfen, weil sie niedrige Werte von Faktoren des uPA-Systems aufweisen und deshalb
eine sehr gute Prognose haben. Für Brustkrebspatientinnen wird ein solcher Test, der sog.
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„uPA/PAI-1-Test“, bereits in einigen Kliniken eingesetzt. Sinnvoll ist die Bestimmung der Werte
von Faktoren des uPA-Systems im Tumorgewebe zur Zeit nur bei der Erstdiagnose, um die
weitere Therapieplanung zu unterstützen. Derzeit wird dieser Test in Deutschland
beispielsweise in den Universitätskliniken München rechts der Isar und Hamburg-Eppendorf
durchgeführt. Auch Patientinnen, die in anderen Krankenhäusern operiert werden, können den
Test im nachhinein durchführen lassen. Hierzu muss das Tumorgewebe jedoch nach der
operativen Entnahme bei - 80 Grad / Stickstoff eingefroren werden. Findet nämlich eine
Fixierung des Gewebes statt, wie es von Pathologen in der Regel praktiziert wird, kann der Test
nicht mehr durchgeführt werden.
Die Bedeutung des uPA Systems für die Entwicklung neuer Therapeutika
In der Therapeutik, also der Entwicklung neuer Medikamente, wird das uPA-System zur sog.
therapeutischen Zielstruktur. Es werden also Wirkstoffe entwickelt, die gezielt die Aktivität des
uPA-Systems hemmen sollen. Damit soll bei denjenigen Patienten die Metastasierung blockiert
werden, die erhöhte uPA/PAI-1-Werte aufweisen.
Die Wilex AG entwickelt mehrere Wirkstoffe zur Inhibierung des uPA Systems mit dem Ziel, die
Invasion und Metastasierung von Tumorzellen sowie das Primärtumorwachstum zu hemmen.
Der am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittene dieser Wirkstoffe, WX-UK1, konnte in
Zellkultur- und Tiermodellen wirksam die Metastasenbildung hemmen und das Tumorwachstum
verringern. Derzeit wird WX-UK1 – als weltweit erster Wirkstoff seiner Klasse – in mehreren
klinischen Studien an Tumorpatienten erprobt. Im September 2003 wurden die Wilex AG mit
dem erstmals vergebenen „Biotechnology Clinical Partnership Award“ in Höhe von US$4,0 Mio.
des Brustkrebs-Forschungs-Programms des Amerikanischen Verteidigungsministeriums
ausgezeichnet. Diese Fördergelder dienen der Finanzierung von klinischen Studien der Phasen
I und II mit WX-UK1 in Brustkrebspatientinnen in den USA. Diese Auszeichnung fördert die
klinische Entwicklung neuer und besonders innovativer Brustkrebsmedikamente, die das
Potential haben, die Therapie von Brustkrebs zu revolutionieren.
Ausblick: Kombinationsbehandlungen vielversprechend
Im Rahmen der Entwicklung maßgeschneiderter Therapien wird es in Zukunft zunehmend
Kombinationen von Medikamenten geben, die im Rahmen einer Therapie jeweils einen
unterschiedlichen Mechanismus des Tumors blockieren. So erscheint ein Ansatz medizinisch
sehr sinnvoll, einem Tumorpatienten eine Kombinationstherapie zu verordnen: ein
konventionelles Chemotherapeutikum, das die im Körper bereits vorhandenen Tumorzellen
abtötet, sowie ein anti-metastatisch wirkendes nicht-zellgiftiges Medikament der neuen
Generation, welches die Entstehung neuer Metastasen verhindern soll.
Über den Autor:
Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm ist Gründer und Vorstandsvorsitzender der Wilex AG, München. Zuvor war
er von 1990 bis 1997 als Arzt an der Frauenklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen
Universität München tätig, zuletzt als Oberarzt. Zudem leitete er die Arbeitsgruppe für gynäkologische
Onkologie in der Klinischen Forschergruppe der Frauenklinik des Klinikums rechts der Isar. Vorher
arbeitete er u.a. als Wissenschaftler bei Eli Lilly and Company in Indianapolis (USA).
Über die Wilex AG:
Die Wilex AG entwickelt neue Krebstherapien, u.a. zur Behandlung von Nierenzell-, Brust-, Magen- und
Darmkrebs. Die Therapien sind an der individuellen Tumorbiologie der Patienten ausgerichtet, um eine
zielgerichtete und besser verträgliche Behandlung zu ermöglichen. Das Unternehmen verfügt über zwei
Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm, Wilex AG, „Der Paradigmenwechsel in der Krebsmedizin“
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Technologieplattformen: antikörperbasierte sowie niedermolekulare Wirkstoffe. Wilex hat drei Wirkstoffe in
der klinischen Entwicklung und Medikamentenkandidaten in vorklinischen Entwicklungsphasen. Die Wilex
AG wurde 1997 von Krebsmedizinern und Krebsforschern des Klinikums rechts der Isar der Technischen
Universität München gegründet.
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