Bremsen gelöst - Deutsches Ärzteblatt

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CHECKPOINT-INHIBITION
Bremsen gelöst
Mit dem Prinzip, hemmende Signale des Immunsystems zu antagonisieren und
so die Körperabwehr zu aktivieren, erschließt sich ein neues Feld der Tumortherapie. Immunmodulatorisch wirkende Behandlungsformen werden kombiniert.
Fotos: Bristol-Myers Squibb
Immunhistochemische Färbung von
Krebszellen: Miho
Oyasu vom Labor
für Zellbiologie und
Physiologie bei
Bristol-Myers Squibb
sucht nach spezifisch gebundenen
Antikörpern.
iner der Gründe für die geringe Immunogenität
vieler Tumoren ist, dass die Immunabwehr unterdrückt wird. Der Immunologe Prof. James P. Allison vom MD Anderson Cancer Center in Houston,
Texas, entdeckte mit dem Protein CTLA-4 (cytotoxic
T lymphocyte- associated protein-4) in der Membran
von T-Zellen ein Schlüsselmolekül für solche Bremsen des Immunsystems: Er hatte es in den 90er Jahren
funktional charakterisiert (1). Die Wechselwirkung
zwischen CTLA-4 und antigenpräsentierenden Zellen sei ein ko-inhibitorisches Checkpoint-Signal (2)
und eigne sich für die Tumortherapie, meinte Allison.
Aber die Forscher der 90er Jahre waren skeptisch.
Präklinisch gute Ansätze hatten sich klinisch als
nicht wirksam erwiesen. Skepsis auch bei den Unternehmen. Eine US-amerikanische Biotechfirma in
Princeton, New Jersey, aber sah eine Chance: Medarex. 1999 erwarb sie die Rechte für die Entwicklung
eines CTLA-4-Antikörpers (MDX-010). Zehn Jahre
später erwarb Bristol-Myers Squibb Medarex.
Die Renaissance der Krebsimmuntherapie ist ohne
die untersuchungsmethodisch bedingten Fortschritte
des Wissens über die Biologie der Malignome einerseits und des Immunsystems andererseits nicht denk-
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Perspektiven der Onkologie 1/2015 | Deutsches Ärzteblatt
bar. Tumor und Immunsystem – das ließ sich nun experimentell belegen und visualisieren – stehen in dynamischen Wechselwirkungen miteinander (3, 4).
Bei stabiler Erkrankung hat sich ein Gleichgewicht
des Zellwachstums zwischen beiden eingestellt, bei
Progression ist es zugunsten des Tumors verschoben.
Durch das Lösen von Bremsen des Immunsystems
über Checkpoint-Inhibition lasse sich diese Dynamik
zugunsten der immunologischen Kontrolle der Proliferation von Tumorzellen verschieben, so Allison
und Kollegen (1).
Daten einer 2010 erstmals präsentierten Phase-IIIStudie bei Patienten mit vorbehandeltem, metastasierten Melanom, gelten als erster wichtiger Beleg
für diese Hypothese. Es gab einen signifikanten Unterschied von vier Monaten im medianen Gesamtüberleben zugunsten von MDX-010 gegenüber einer
angemessenen Vergleichstherapie. „Es war das erste
Mal, dass eine Therapie in einer prospektiven randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem
Melanom das Gesamtüberleben signifikant verlängert hatte“, sagt Dr. Fouad Namouni, Leiter der Abteilung Research and Development von Immuntherapeutika bei Bristol-Myers Squibb in New Jersey.
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Bei unvorbehandelten Patienten mit metastasiertem
malignen Melanom waren die Effekte noch deutlicher.
In einer Phase-III-Studie – alle erhielten Dacarbazin –
unterschieden sich Ein- und Dreijahresgesamtüberleben in der Antikörpergruppe hoch signifikant gegenüber der Monotherapie mit Dacarbazin (47,3 versus
36,3 Prozent und 20,8 versus 12,2 Prozent); (5). Das
Magazin Science wählte 2013 Krebsimmuntherapien
mit Checkpoint-Inhibition und eine Form des adoptiven T-Zelltransfers als Durchbruch des Jahres (6) und
der renommierte Paul Ehrlich und Ludwig Darmstaedter-Preis wurde im März 2015 dafür vergeben.
Die Anerkennung der Wissenschaft gründet sich
auf viele parallele Entdeckungen in der CheckpointInhibition mit funktional verwandten Proteinen. In
den 90er Jahre hatte ein japanisches Team gefunden,
dass die Aktivierung des Gens programmed cell
death-1 (PD-1) in T- und Pro-B-Lymphozyten zum
Absterben dieser Zelltypen führte (7). Eine weitere
„Bremse“ der Aktivität von Immunzellen war entdeckt: Das Protein PD-1 gehört wie CTLA-4 zu einer
Familie von T-Zellregulatoren aus der Immunglobulin-Superfamilie. Auf der Seite der Bindungspartner
auf antigenpräsentierenden Zellen steht die ebenfalls
große B7-Proteinfamilie. Die PD-Liganden 1 und 2
(PD-L1/PD-L2) zum Beispiel gehören dazu.
Entwicklung des PD-1-Antikörpers
mit der Johns Hopkins Universität
Hybridomzellkulturen für die Herstellung monoklonaler Antikörper:
Ed Halk hat hier im
Labor von BristolMyers Squibb den
humanisierten Antikörper Ipilimumab entwickelt.
Die Gruppe der PD-1-Entdecker um Tasuku Honjo
von der Universität Kyoto dachte im Zusammenhang
mit der Proteinfunktion nicht an Malignome. Der
Onkologe Drew Pardoll von der Johns Hopkins University in Baltimore schon. Als er sich mit einem führenden Medarex-Mitarbeiter in den 90er Jahren in einem Café in Baltimore traf, drängte er, Medarex möge gemeinsam mit der Johns Hopkins University einen Anti-PD-1-Antikörper für die klinische Anwendung erforschen (6). Der entsprechende Anti-PD1-Antikörper hieß ONO-4538/MDX-1106, ein monoklonales, voll humanisiertes IgG4-Protein.
„Die Ergebnisse der ersten klinischen Prüfungen
dieses Anti-PD-1-Antikörpers waren wie schon bei
Ipilimumab sehr ermutigend“, erinnert sich Namou-
ni. Patienten mit mehrfach vorbehandelten fortgeschrittenen soliden Tumoren (metastasiertes Melanom, Lungen- und kastrationsresistentes Prostatakarzinom erhielten die Substanz (8, 9). Es wurden Remmissionen, zum Teil komplett und anhaltend, gefunden. Große Studien bestätigten das Potenzial des Antikörpers: Bei 20 bis 25 Prozent von insgesamt 296
Patienten, die an fortgeschrittenen Stadien dieser
fünf Tumorentitäten erkrankt waren, wurde ein objektives, teils anhaltendes Ansprechen (> 1 Jahr) festgestellt, vor allem beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, Nierenzellkarzinom und Melanom (10).
Seit Juli 2014 ist der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab von BMS in Japan zur Therapie des nicht resezierbaren metastasierten Melanoms zugelassen, im
Dezember 2014 folgte die Zulassung für diese Indikation in den USA und vor kurzem auch für das
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom.
Welche immunmodulatorischen Wirkungen die verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren haben, wird intensiv untersucht mit dem Ziel, Prinzipien zu verstehen,
mit deren Hilfe sich eine gute Balance zwischen AntiTumoreffekten und vor allem immunologischen Nebenwirkungen finden lässt. Die Checkpoint-Inhibition
beeinflusst ein dynamisches Wechselspiel zwischen
Aktivierungen und Gegenregulationen des Immunsystems, sowohl systemisch als auch in der unmittelbaren
Umgebung des Tumors. Zu den tumortoleranzinduzierenden Mechanismen gehört eine Verringerung des
Anteils von T-Effektorzellen zugunsten T-regulatorischer (Treg) Zellen im Tumor und seiner Umgebung.
Eine Blockade von CTLA-4 oder PD-1 auf T-Zellen
(Liganden: B7 und PDL1-/2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder auf Tumorzellen) verschiebt das Verhältnis der Lymphozytenpopulationen im Tumor zugunsten der Effektorzellen und ihrer Aktivierung (11,
12). Anders als beispielsweise eine Vakzinierung mit
tumorspezifischen Antigenen ist die Checkpoint-Inhibition nicht primär tumorspezifisch. Sie kann aber zelluläre und humorale tumorspezifische Immunantworten verstärken oder auslösen (13). Dabei hemmt
CTLA-4 die frühe Aktivierung von naiven T-Zellen
oder T-Gedächtnis-Zellen vor allem in den Lymphknoten; PD-1 wird als Antwort auf eine vorangegangene
T-Zellstimulierung bei Entzündung induziert und
hemmt die bereits aktivierten T-Zellen vor allem in der
Peripherie. Nun werden Ipilimumab und Nivolumab
sowohl Kopf an Kopf jeweils als Monotherapie und in
Kombination beim malignen Melanom getestet (14).
„Für den Patienten und damit für uns als Pharmaunternehmen ist aber die wichtigste Frage: Lässt
sich das Leben verlängern und wenn ja, um welchen
Zeitraum und in welcher Qualität“, sagt Namouni.
„Diesen Fragen fühlen wir uns in erster Linie wissen▄
schaftlich verpflichtet.
DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.09
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
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Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015
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Mit dem Prinzip, hemmende Signale des Immunsystems zu antagonisieren und so die Körperabwehr zu aktivieren, erschließt sich ein neues Feld der Tumortherapie. Immunmodulatorisch
wirkende Behandlungsformen werden kombiniert.
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on the response of T cells to stimulation. J Exp Med 1995; 182:
459–65.
2. Leach DR, Krummel MF, Allison JP: Enhancement of antitumor
immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996; 271: 1734–62.
3. Koebel CM, et al.: Adaptive immunity maintains occult cancer in
an equlibrium state. Nature 2007; 450: 903–7.
4. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber GD: Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002; 3: 991–8.
5. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus Dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J
Med 2011; 364: 2517–26.
6. Couzin-Frankel J: Breakthrough of the year 2013: Cancer Immunotherapy. Science 2013; 342: 1432–3.
7. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T: Induced expression of
PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,
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MDX-1106(ONO-4538), an anti-PD-1 monoclonal antibody, in
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2008; 26: Abstr. 3006, vorgestellt beim ASCO 2008 in Chicago.
9. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al.: Phase 1 study of singleagent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid
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10. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al.: Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med
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11. Quezeda SA, Peggs KS, Simpson TR, Allison JP: Shifting the
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12. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al.: PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature
2014; 515: 568–71.
13. Gubin MM, Zhang X, Schuster H, et al.: Checkpoint blockade
cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens.
Nature 2014; 515: 577–81.
14. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al.: Nivolumab plus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369:
122–33.
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