Loos D9 (ehem. C3) Thema: Die Bedeutung des “klassischen” und

D9 (ehem. C3)
Loos
Thema:
Die Bedeutung des “klassischen” und des Mannan-binding lectin(MBL)-Aktivierungsweges der Komplementkaskade bei bakteriellen Infektionen
Teilprojektleiter:
Univ.-Prof. Dr. Michael Loos
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Johannes
Gutenberg-Universität
Fachrichtung
Infektiologie und Immunologie (Innate Immunity)
Zusammenfassung
Träger der humoralen, natürlichen Infektabwehr ist das Komplementsystem mit dem
„klassischen“, durch C1q initierten, dem „alternativen“, durch C3b initierten, und dem neu
beschriebenen, durch das Mannose-bindende Lektin (MBL) initierten Aktivierungsweg.
Während im Human-System nur eine MBL-Form exprimiert wird, sind z.B. in der Maus und
der Ratte zwei MBL-Formen nachzuweisen. Als Syntheseort für das Mannan-bindende
Lektin (MBL) wurde bislang die Leber angesehen. Durch Quantifizierung der Gen-Expression
in verschiedenen Organen und Geweben der Maus mit Hilfe der RT-PCR-Methode konnten
wir erstmals zeigen, dass beide MBL-Formen zwar hauptsächlich in den Hepatozyten der
Leber exprimiert werden, aber auch in anderen Geweben von Milz, Niere, Herz, Gehirn,
Muskel und Dünndarm nachzuweisen sind (Wagner et al. J. Immunol. 2003, 170: 14621465). Ebenfalls gelang es uns erstmals, die beiden murinen MBL-Formen rekombinant
herzustellen und affinitätschromatographisch zu reinigen. In Bezug auf die biologische
Funktion von MBL sind mit beiden murinen MBL-Formen quantitative Vergleichsuntersuchungen notwendig, zum einen hinsichtlich der Bindung an unterschiedliche Zuckerstrukturen und zum anderen über ihre Effizienz, die Komplementkaskade zu aktivieren.
In Patienten mit bakteriellen Septikämien konnten wir zeigen, dass bei Vorliegen einer
Infektion mit grampositiven Bakterien C1q signifikant erniedrigt ist, MBL aber nicht
verbraucht wird. Dagegen ist bei Patienten mit einer Infektion durch gramnegative Bakterien
in der akuten Phase der Infektion MBL signifikant und C1q nur wenig erniedrigt. Als ein MBLbindendes Molekül konnte auf der Oberfläche von gramnegativen Bakterien LPS identifiziert
werden (Dumestre-Perard, C. et al. Manuskript in Vorbereitung).
L. und H. Brade beschrieben 1985 (Infect. Immun. 50: 687) ein 28 kDa Protein in MausSerum, welches an die innere Core-(KDO)-Region von LPS verschiedener gramnegativer
Bakterienfamilien bindet. Dieses 28 kDa Molekül konnten wir mit Hilfe entsprechender
Antikörper als MBL-A identifizieren. Da wir rekombinantes MBL-A und MBL-C zur Verfügung
haben, sollen Untersuchungen über die Wechselwirkung der murinen Mannan-bindenden
Lektine mit definierten und chemisch modifizerten LPS-/KDO-Strukturen gram-negativer
Bakterien durchgeführt werden.
Die geplanten Arbeiten sollen die bereits vorliegenden Ergebnisse in den beiden
aufgezeigten Themenbereichen so experimentell absichern und abrunden, dass sie publiziert
werden können. Damit könnte ein weiterer, struktureller Beitrag zum Verständnis des MBLAktivierungsweges für die Invasion und Persistenz bakterieller Infektionen geliefert werden.
Dieses Projekt wird durch meine Pensionierung Ende September 2006 experimentell
abgeschlossen sein.
Für die Zeit vom 01. Januar bis zum 30. September 2006 wird eine
Auslauffinanzierung in Höhe von € 17.000,00 für Sachmittel
beantragt.
D9 (ehem. C3)
Loos
Univ.-Prof. Dr. Michael Loos
Persönliche Daten
Geburtsdatum u. –ort:
13. September 1941 in Bad Kreuznach
Ausbildung und beruflicher Werdegang
1967
Staatsexamen in Pharmazie, Joh. Gutenberg-Universität Mainz
1969 Promotion Dr. rer. nat. (“magna cum laude”)
1970
Wiss. Assistent am Institut für Med. Mikrobiologie, Mainz
1973 – 1984
Projektleiter im SFB 107 „Vollzugsmechanismen der Immunantwort“, Mainz
1974
Ernennung zum Assistenzprofessor
Approbation als Apotheker
Habilitation und Venia legendi für das Fach “Medizinische Mikrobiologie”
1976
Privatdozent (C1) am Inst. f. Med. Mikrobiologie, Univ. Mainz
1978
Ernennung zum Professor (C2) auf Lebenszeit
1984
Kooptation zum Fachbereich Biologie der Univ. Mainz
1985 – 1999
Projektleiter im SFB 311 „Immunpathogenese“, Mainz
1987
Ruf auf die Abteilungsleiterstelle (Verg. N. C4 BbesG) “Immunologie
und Zellbiologie” bei der GBF Braunschweig
1988
Ruf auf eine C3-Professur “Immunologie der Infektionskrankheiten” am
Institut für Medizinische Mikrobiologie der Univ. Mainz
1988
Kooptation zum Fachbereich Chemie und Pharmazie, Univ. Mainz
1.März 1995
Vizepräsident für Forschung der Johannes Gutenberg-Universität
1999
Vizepräsident für Forschung, Wiederwahl für 4 Jahre
seit 1.1.2000
Projektleiter im SFB 490 „Invasion und Persistenz bei Infektionen“,
Mainz
2000 Oktober
Rücktritt vom Amt des Vizepräsidenten für Forschung
Auslandaufenthalte:
1971/72
DFG-Stipendiat am NIH in Bethesda/U.S.A. bei Drs. T. Borsos und H.
Rapp, Immunochemistry Section, National Cancer Institute (1 ½ Jahre)
1975
Forschungsaufenthalt: Div. of Clinical Immunology and Rheumatology,
Prof. R. Stroud, University of Alabama, Birmungham, U.S.A.
1986
Visiting Professor National Cancer Institute, NIH, Lab. of Immunobiology, Dr.
T. Borsos, Frederick, MD, U.S.A.
Mitgliedschaften
Deutsche Gesellschaft für Immunologie
Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM)
Vereinigung für Allgemeine und Angewandte Mikrobiologie (VAAM, Gründungsmitglied)
The American Association of Immunologists (AAI)
American Society for Microbiology (ASM)
British Society for Immunology (BSI)
Gutachtertätigkeit
für Institutionen: z.B. DFG, Welcome Trust U.K., Harvard Medical School, Boston U.S.A.,
Imperial College London U.K.
für Zeitschriften: Trends in Immunology, The Journal of Immunology, European Journal of
Immunology, Molecular Immunolgy, Immunobiology
D9 (ehem. C3)
Loos
Die Mainzer Arbeitsgruppe hat 1984 die Workshop-Reihe „International Workshop on C1,
the first component of complement, and Collectins“ initiiert und seit dem im Abstand von
vier/fünf Jahren durchgeführt. Diese Veranstaltung wurde von der DFG 2001 zum ersten Mal
als periodisch wiederkehrende Veranstaltung in die Gruppe „Jahrestagungen“ eingestuft. In
dieser Gruppe unterstützt die DFG Jahrestagungen deutscher wissenschaftlicher
Gesellschaften und diesen gleichgestellte Veranstaltungen.
Der „VIth International Workshop on C1, the first component of complement, and
Collectins“ ist für 2006 geplant.
Die wichtigsten 10 Originalpublikationen seit 1999
1. Windfuhr J, Alsenz J, and Loos, M 2004. The critical concentration of C1-esterase
inhibitor (C1-INH) in human serum preventing auto-activation of the first component of
complement (C1). Mol Immunol in press
2. Cortes-Hernandez J, Fossati-Jimack L, Petry F, Loos M, Izui S, Walport MJ, Cook HT,
Botto M. 2004. Restoration of C1q levels by bone marrow transplantation attenuates
autoimmune disease associated with C1q deficiency in mice. Eur J Immunol. Oct 29
[Epub ahead of print]
3. Wagner, S, Lynch, NJ, Walter, W, Schwaeble, WJ, and Loos, M 2003. Differential expression of
the murine mannose-binding lectins A and C in lymphoid and nonlymphoid organs and tissues.
J Immunol 170:1462-1465.
4. Reid KB, Colomb M, Petry F, Loos M. 2002 Complement component C1 and the collectins –
first-line defense molecules in innate and acquired immunity. Trends Immunol., 23: 115-117.
5. Kaul M.,Loos M. 2001. Expression of membrane C1q in human monocyte-derived macrophages
is developmentally regulated and enhanced by interferon-gamma. FEBS Lett. 500: 91-98.
6. Petry F, Botto M, Holtappels R, Walport MJ, Loos M. 2001. Reconstitution of the complement
function in C1q-deficient (C1qa-/-) mice with wild-type bone marrow cells. J Immunol 167:40334037.
7. Walter W, Scheuer C, Loos M, Reichert TE, Maeurer MJ. 2001. H2-Mbeta 1 and H2-Mbeta 2
heterodimers equally promote clip removal in I-A(q) molecules from autoimmune-prone DBA/1
mice. J Biol Chem. 276: 11086-11091.
8. Katz Y, Nadiv O, Rapoport MJ. Loos M. 2000 IL-17 regulates gene expression and protein
synthesis of the complement system, C3 and factor B, in skin fibroblasts. Clin Exp Immunol.
120: 22-29.
9. Schäfer MK, Schwaeble WJ, Post C, Salvati P, Calabresi M, Sim RB, Petry F, Loos M, Weihe E.
2000 Complement C1q is dramatically up-regulated in brain microglia in response to transient
global cerebral ischemia. J Immunol. 164: 5446-5452.
10. Trinder PK, Hickling TP, Sim RB, Brackertz D, Loos M, Maeurer MJ. 2000 Humoral autoreactivity directed against surfactant protein-A (SP-A) in rheumatoid arthritis synovial fluids. Clin
Exp Immunol. 120: 183-187.