PSYCHOPHARMAKA IN DER SCHWANGERSCHAFT – RISIKEN
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Diplomarbeit PSYCHOPHARMAKA IN DER SCHWANGERSCHAFT – RISIKEN UND NEBENWIRKUNGEN eingereicht von Debora Fink zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ. Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. Eckhard Beubler Univ. Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer Graz, am 16.08.2016: Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 16.08.2016 Debora Fink eh. i Danksagungen Ich danke meinem Betreuer Univ. Prof. Eckhard Beubler für die unkomplizierte Begleitung während dem Erarbeiten der Diplomarbeit. Ein großer Dank gebührt meinen Eltern, die während meiner gesamten Lebenszeit und besonders während meines Studiums hinter mir gestanden sind und mich tatkräftig durch das Betreuen von Tabea und auch emotional und im Gebet unterstützt haben. Auch meiner Schwester Sarah möchte ich danken, die mir mit ihrem künstlerischen Talent bei den Zeichnungen im Rahmen der Diplomarbeit geholfen hat. Ich danke meinem lieben Ehemann Paul für sein Verständnis und seine Unterstützung in den letzten Jahren. Vielen Dank, Tabea, dass du deine Mama für den Abschluss ihres Studiums immer wieder entbehrt hast. Zum Schluss möchte ich meinen größten Dank meinem Herrn und Heiland Jesus Christus aussprechen, der mich durch die stressige und oft turbulente Zeit getragen und mir Kraft und Weisheit gegeben hat, um das Studium zu vollenden. Ich hebe meine Augen auf zu den Bergen, woher wird mir Hilfe kommen? Meine Hilfe kommt von dem Herrn, der Himmel und Erde gemacht! Psalm 121,1 und 2 ii Zusammenfassung Die vorliegende Diplomarbeit versucht den aktuellen Forschungsstand über die Pränataltoxikologie einer Anwendung von Psychopharmaka in der Schwangerschaft wiederzugeben. Zu Beginn einer Schwangerschaft gilt bis zur Einnistung ein Alles- oder Nichts Gesetz. Danach folgt die sensibelste Phase der Schwangerschaft bezüglich teratogener Noxen: die Organogenese. Prinzipiell können nur Substanzen, die kleiner als 600-800 Dalton sind die Plazentaschranke überwinden und eine fruchtschädigende Wirkung ausüben. Auf folgende Substanzklassen wird im Rahmen der Diplomarbeit genauer eingegangen: Antidepressiva: Die aktuelle Forschung im Bereich der Antidepressiva beschäftigt sich hauptsächlich mit der Gruppe der SSRIs. Hinweise auf kardiale Defekte oder andere Anomalien konnten nicht bestätigt werden. Antipsychotika: Für Olanzapin, Quetiapin und Risperidon lässt sich mit ziemlicher Sicherheit eine Verbindung zu kongenitalen Malformationen ausschließen. Für Aripiprazol ist die Datenlage noch zu gering und weitere Studien sind notwendig. Anxiolytika und Hypnotika: Bis dato durchgeführte Studien liefern keinen Hinweis auf ein negatives Outcome bezüglich kongenitaler Anomalien noch in Bezug auf den Spracherwerb der pränatal exponierten Kinder. Phasenprophylaktika: insbesondere Ein Antiepileptika negativer kann Effekt durch die durch Phasenprophylaktika aktuelle Datenlage nicht ausgeschlossen werden. Weitere Studien sind notwendig, um sichere Aussagen treffen zu können. Die Verschreibung dieser Substanzgruppe sollte in der Schwangerschaft mit Vorsicht vorgenommen werden, wobei auf das erhöhte Risiko für neuerliche Erkrankungsphasen und deren Risiko unbedingt Rücksicht genommen werden muss. In der Therapie von psychischen Erkrankungen in der Schwangerschaft muss ein sorgfältiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgestellt werden: Auf der einen Seite stehen die mütterliche Mortalität und ihr Wohlbefinden, Schwangerschafts- und geburtshilfliche Komplikationen… auf der anderen Seite befindet sich das Risiko für das Ungeborene: Malformationen, neurologische und psychomotorische Defizite sowie spätere Verhaltensauffälligkeiten. ii i Abstract The intention of this diploma thesis is to give an overview on the current publications concerning prescription of psychopharmacy in pregnancy and the risk of maternal, obstetric and neonatal complications. In the beginning of pregnancy teratogens would destroy everything or nothing. The following weeks of organogenesis are the most sensible for teratogens and toxins. At any time only substances which are able to cross the placenta may have an impact on the foetus. This diploma thesis describes information on the following classes of substances: Antidepressants: The current research is on SSRIs mainly. Some publications pointed out cardiac defects and other anomalies. These couldn’t be assured by the newest publications. Antipsychotics: Olanzapine, Quetiapine and Risperidone can be considered as safe for the newborns. There are little studies concerning Aripiprazole. More studies should be carried out on this topic. Anxiolytics and hypnotics: There is no evidence on any negative outcome at children exposed to anxiolytics and hypnotics during pregnancy. Mood stabiliser: Women taking these medication should be aware that negative effects can’t be excluded by the current publications. Further studies are necessary. Although women and doctors should consider the high risk on recurrence when therapy is discontinued. Prescription of psychopharmacy during pregnancy needs to be carefully balanced on benefit and risk for maternal morbidity and mortality, complications during pregnancy and delivery and neonatal complications, malformations, neurodevelopmental and behavioural deficits. iv Inhaltsverzeichnis Danksagungen ....................................................................................................................... ii Zusammenfassung ................................................................................................................ iii Abstract ................................................................................................................................. iv Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v Glossar und Abkürzungen .................................................................................................... vi Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................ vii Tabellenverzeichnis ............................................................................................................ viii 1 Einleitung .......................................................................................................................... 1 1.1 Grundlagen .............................................................................................................. 1 1.1.1 Physiologie des weiblichen Hormonhaushaltes .............................................. 1 1.1.2 Embryogenese ................................................................................................. 3 1.1.3 Funktionen der Plazenta .................................................................................. 7 1.1.4 Neurobiologische Grundlagen ......................................................................... 8 1.2 Psychische Erkrankungen in der Schwangerschaft ................................................ 9 1.2.1 Verhütung bei bestehenden psychischen Erkrankungen: ................................ 9 1.2.2 Depressionen und Psychosen........................................................................... 9 1.2.3 Diagnose von psychischen Erkrankungen in der Schwangerschaft (Edinburgh postnatal depression scale) .......................................................................................... 10 1.3 Psychopharmaka ................................................................................................... 11 1.3.1 Antidepressiva ............................................................................................... 11 1.3.2 Antipsychotika / Neuroleptika ....................................................................... 14 1.3.3 Anxiolytika .................................................................................................... 16 1.3.4 Phasenprophylaktika und Antimanika ........................................................... 17 1.3.5 Hypnotika ...................................................................................................... 18 1.3.6 Antidementiva ............................................................................................... 19 1.4 Risiken in der Schwangerschaft ............................................................................ 20 1.4.1 Teratogenität .................................................................................................. 20 1.4.2 Planung einer Arzneimitteltherapie in der Schwangerschaft ........................ 21 1.5 Arzneimittelwirkung in der Schwangerschaft ...................................................... 21 1.5.1 Kinetik der Arzneimittel in der Schwangerschaft ......................................... 22 1.6 Alternative Behandlungsmöglichkeiten ................................................................ 24 1.6.1 Elektrokrampftherapie ................................................................................... 24 1.6.2 Lichttherapie .................................................................................................. 24 2 Material und Methoden ................................................................................................... 25 3 Ergebnisse – Resultate .................................................................................................... 26 3.1 Studien zu den Antidepressiva .............................................................................. 26 3.2 Studien zu den Neuroleptika ................................................................................. 31 3.3 Studien zu den Anxiolytika und Hypnotika .......................................................... 35 3.4 Studien zu Phasenprophylaktika und Antimanika ................................................ 37 4 Diskussion ....................................................................................................................... 42 5 Literaturverzeichnis ........................................................................................................ 46 v Glossar und Abkürzungen ACH Acetylcholin AD Antidepressiva DSA Duales serotonerges Antidepressivum EPDS Edinburgh postnatal depression scale EPS Extrapyramidalmotorisches Syndrom FSH Follikelstimulierendes Hormon GnRH Gonadotropin-Releasing Hormon hCG humanes Choriogonadotropin KI Konfidenzintervall LH Luteinisierendes Hormon MAO-I Monoaminooxidasehemmer MCA Major congenital anomalies NA Noradrenalin NARI Selektive Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren NaSSA Noradrenalin- und Serotonin-spezifisches Antidepressivum OR Odds Ratio PNS Peripheres Nervensystem RR Relatives Risiko SNRI Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake Inhibitoren SSRI Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren SSW Schwangerschaftswoche TCA Trizyklische Antidepressiva TetraZA Tetrazyklische Antidepressiva ZNS Zentrales Nervensystem vi Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: negativer Rückkopplungsmechanismus ............................................ 1 Abbildung 2: Endometriumaufbau .......................................................................... 2 Abbildung 3: Befruchtung, Zwei-Zell-Stadium, Morula und Blastozyste ................. 3 Abbildung 4: Von der Ovulation bis zur Nidation .................................................... 3 Abbildung 5: Differenzierung in der zweiten Woche ............................................... 4 Abbildung 6: Trophoblast 9.Tag ............................................................................. 4 Abbildung 7: Darstellung der Invagination .............................................................. 5 Abbildung 8: Primitivstreifen am Epiblasten ........................................................... 5 vi i Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Transmitterübersicht .............................................................................. 8 Tabelle 2: Antidepressiva ..................................................................................... 11 Tabelle 3: Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Antidepressiva ............. 13 Tabelle 4: Antipsychotika ..................................................................................... 14 Tabelle 5: Anxiolytika ........................................................................................... 16 Tabelle 6: Phasenprophylaktika ........................................................................... 17 Tabelle 7: Hypnotika ............................................................................................. 18 Tabelle 8: Antidementiva ...................................................................................... 19 Tabelle 9: Übersicht Metastudien Antidepressiva ................................................. 29 Tabelle 10: Übersicht: Studien Antidepressiva ..................................................... 30 Tabelle 11: Daten aus dem Review von Ennis und Damkier (2014) .................... 31 Tabelle 12: Übersicht: Studien zu Neuroleptika.................................................... 34 Tabelle 13: Übersicht: Studien zu Anxiolytika und Hypnotika ............................... 36 Tabelle 14: Daten aus der Kohortenstudie von Bodén et al. (2012) ..................... 38 Tabelle 15: Übersicht: Studien zu Neuroleptika 1................................................. 40 Tabelle 16: Übersicht: Studien zu Neuroleptika 2................................................. 41 vi ii 1 Einleitung Das Heranwachsen von neuem Leben ist besonders schützenswert. Im Bereich der Pharmakotherapie stellt sich dabei so manche Herausforderung. Diese Diplomarbeit konzentriert sich auf den Bereich der Therapie mittels Psychopharmaka während der Schwangerschaft, da auch viele werdende Mütter unter psychischen Erkrankungen wie depressiven Verstimmungen leiden und unbehandelt auch das ungeborene Leben gefährden können. Im Zuge der Diplomarbeit soll dargestellt werden, wie Psychopharmaka wirken und inwieweit sie den Fötus beeinflussen und belasten. Grundsätzlich soll unterschieden werden zwischen Teratogenität, welches eine potenzielle Schädigung des Fötus durch äußere Einflüsse beschreibt, und Toxizität, womit eine Schädigung eines Organismus durch Arzneimittel, Chemikalien, Infektionen und physikalischen Noxen bezeichnet wird. Beobachtet man dabei nur die Zeit während der Schwangerschaft so spricht man von Pränataltoxikologie.(1) 1.1 Grundlagen 1.1.1 Physiologie des weiblichen Hormonhaushaltes Voraussetzung für eine Schwangerschaft stellt der Menstruationszyklus der Frau dar, der maßgeblich durch Hormone beeinflusst wird. Ausgehend von der pulsatilen Freisetzung von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) aus dem Hypothalamus wird eine Ausschüttung der beiden Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) Follikelstimulierendes und Hormon den Gonaden, wo sie an spezifische membranständige Rezeptoren in unterschiedlichen Zielzellen binden. In den Ovarien werden dadurch sowohl die Produktion der Eizelle Hypothalamus GnRH Hypophyse LH, FSH Hypophyse Östrogene, Gestagene gelangen über das Blutsystem zu GnRH Östrogene, Gestagene (FSH) herbeigeführt. LH und FSH Hypothalamus Gonaden Abbildung 1: negativer Gonaden als auch der Sexualsteroide und Rückkopplungsmechanismus gonadalen Proteinhormone angeregt. FSH übernimmt hier die Kontrolle der Gametenreifung, indem es an die FSH-Rezeptoren der Granulosazellen bindet. Im 1 Gegensatz dazu bewirkt LH bei den Granulosazellen deren finale Differenzierung, den Eisprung und die Umstellung der Steroidsynthese von Östrogenen zu Gestagenen. Die reproduktiven Hormone verfügen über einen Rückkopplungsmechanismus, indem die Sexualsteroide im Hypothalamus und in der Hypophyse die Freisetzung von GnRH, LH und FSH hemmen. Somit ergibt sich ein geschlossener Regelkreis.(2) Der weibliche Zyklus mit Menstruation, Proliferationsphase und Sekretionsphase dreht sich um das Heranreifen eines Follikels, um am 14. Tag (+/- 3 Tage) in Folge des Eisprungs für eine Schwangerschaft vorbereitet zu sein. Wenn sich keine Nidation eines Embryos durch einen Anstieg des humanen Choriogonadotropin (hCG) bemerkbar macht, wird das aufgebaute Endometrium im Zuge der Menstruation abgetragen. Wird die Eizelle aber im Eileiter innerhalb von 12 Stunden post Ovulationem befruchtet, so nistet sich der Embryo etwa eine Abbildung 2: Endometriumaufbau Woche nach der Befruchtung als Trophoblast im Uterus ein und produziert hCG, wodurch die Progesteronbildung im Corpus luteum graviditas und demzufolge die Schwangerschaft aufrechterhalten werden. Ab der 8. bis 10. Schwangerschaftswoche (SSW) wird die Progesteronproduktion von der Plazenta übernommen. Ab der 10.SSW werden das Blutvolumen und damit das HerzMinuten-Volumen erhöht. Da das Blutvolumen stärker ansteigt als die Erythrozytenzahl sinkt der Hämatokrit und der Eisenbedarf ist deutlich erhöht. Weitere Begleiterscheinungen einer Schwangerschaft können Übelkeit und Erbrechen, sowie vermehrter Harndrang, Dyspnoe, Sodbrennen und Obstipation sein. (2) 2 1.1.2 Embryogenese Die Embryogenese beginnt mit der Befruchtung der Eizelle durch ein Spermium. Sobald das Spermium in die Eizelle eingedrungen ist, spricht man von einer Zygote. Männlicher und weiblicher Vorkern verdoppeln sich im Zytoplasma der Eizelle. Anschließend folgt die erste Zellteilung. Daraufhin liegt bereits ein Zwei-Zell-Stadium vor. Die Zygote durchläuft eine Reihe weiterer Zellteilungen, bis sie sich nach etwa 3-4 Tagen im 16Zellen-Stadium der sogenannten Morula befindet. Die Vermehrung der Zellen mittels Teilung nennt man Furchung. Mit jeder Teilung werden die Zellen kleiner und heißen schlussendlich Blastomere. Bereits in diesem Stadium existieren feste Zellverbindungen, über die die Zellen zusammenhalten und die Differenzierung zur Blastozyste aus der Morula ermöglicht wird. Die Zellen teilen sich in eine innere Zellmasse, die den Embryoblasten bildet, Trophoblasten. Durch und eine äußere Zellmasse, Interzellularflüssigkeit entsteht den die Blastozystenhöhle. Der Embryoblast liegt dabei an jener Stelle am Trophoblasten an, an welcher etwa am Ende der ersten Abbildung 3: Befruchtung, Zwei- Woche die Einnistung in die mütterliche Schleimhaut beginnt. Zell-Stadium, Dann fängt die Blastozyste an hCG Morula und Blastozyste zu sekretieren. Durch hCG geht das Corpus luteum im Ovar nicht zugrunde, sondern wandelt sich in ein corpus luteum graviditatis um und bildet weiterhin das für den Erhalt der notwendige Schwangerschaft Progesteron. Die übrigen Trophoblasten flachen sich ab und werden im Verlauf die Abbildung 4: Von der Ovulation bis zur Nidation Eihäute bilden. Am Ende der ersten Woche ist der Embryo gerade dabei sich einzunisten. (3) 3 Die zweite Entwicklungswoche kann man gut mit der Woche der Zweis umschreiben: Wie in Abbildung 5 dargestellt, entwickelt sich aus dem Trophoblasten der Zytotrophoblast und der Synzytotrophoblast. Im Zytotrophoblast finden Mitosen statt. Die neuen Zellen Zytotrophoblasten legen des dann ihre Zellmembran ab und verschmelzen mit Abbildung 5: Differenzierung in der zweiten dem Synzytotrophoblast, um dort eine Woche vielkernige Schicht zu bilden. Im Synzytotrophoblast bilden sich Lakunen, die während der zweiten Woche ein Netzwerk ausbilden und von mütterlichem Blut gefüllt werden. Dies ist der Beginn des uteroplazentaren Kreislaufs. Die mütterliche Schleimhaut ist rund um die Einnistungsstelle gut durchblutet. Die Schleimhaut bildet Sinusoide aus. Der Embryoblast differenziert sich in die zweiblättrige Keimscheibe bestehend aus dem Epiblast und dem Hypoblast. Die kleinen polyedrischen Zellen des Hypoblasten kleiden die Blastozystenhöhle aus. Unterhalb der Keimscheibe bildet sich eine weitere Höhle: die Amnionhöhle. Sie wird durch flache Zellen den Amniobasten vom Trophoblasten abgegrenzt. Im Laufe der zweiten Woche dringt die Blastozyste immer tiefer in die mütterliche Schleimhaut ein. Oberflächlich wird der Defekt durch ein Fibrinkoagulum verschlossen. Ausgehend vom Hypoblasten wird die ehemalige Blastozystenhöhle von einer dünnen Membran, der Heuser Membran, ausgekleidet und nun primärer Dottersack genannt. Zwischen der Membran Heuser und dem Zytotrophoblasten entsteht ein lockeres neues Gewebe, das extraembryonale Mesoderm. Innerhalb des extraembryonalen Mesoderms entstehen Abbildung 6: Trophoblast 9.Tag 4 Hohlräume, die sich zur Chorionhöhle vereinen. Das extraembryonale Mesoderm, das die Chorionhöhle auskleidet wird parietales Mesoderm, während das den Dottersack und die Amnionhöhle umgebende Mesoderm viszerales Mesoderm genannt wird. Nun bildet der Hypoblast Zellen, die innerhalb des primären Dottersacks eine neue Höhle nämlich den definitiven Dottersack bilden. Dieser ist viel kleiner und liegt innerhalb der Chorionhöhle. Die Blastozyste ist nur mehr über den Haftstiel, der später die Nabelschnur bilden wird, mit dem Zytotrophoblasten verbunden.(3) In der dritten Woche findet die Gastrulation statt. Diese bezeichnet die Bildung der drei Keimblätter Ektoderm, Mesoderm und Entoderm aus dem Epiblasten. Auf dem Epiblasten wird am Boden der Amnionhöhle Richtung ein Primitivstreifen kranial hinwächst sichtbar, und endet der im Primitivknoten mit der Primitivgrube. Weiter kranial befindet sich die Prächordalplatte. Die Zellen Abbildung 8: Primitivstreifen am Epiblasten beginnen im Primitvstreifen nach unten abzuwandern (Invagination). Die Zellen verdrängen den Hypoblasten nach lateral und bilden das Entoderm. Zellen, die zwischen Ento- und Ektoderm zu liegen kommen werden durch Fibroblast growth factor 8 Mesodermzellen (FGF8) in lockere umgewandelt. Die Abbildung 7: Darstellung der Invagination Zellen, die durch den Primitivknoten invaginieren, bilden die chorda dorsalis, indem sie nach kranial zur Prächordalplatte wandern. Die Ausbildung der drei Keimblätter schreitet von kranial nach kaudal voran. Schlussendlich sind Ektoderm und Entoderm bis auf die Prächordalplatte und die Kloakenmembran überall durch das Mesoderm getrennt. Je nach Zeitpunkt einer Noxe können bereits in diesem Stadium organspezifische Schäden verursacht werden. In der dritten Woche macht auch die Entwicklung des Trophoblasten große Fortschritte. Aus den Primärzotten (Zytotrophoblastkern und Synzytiumaußenschicht) bilden sich Sekundärzotten mit einem mesodermalen Kern und in weiterer Folge Tertiärzotten mit Kapillaren und Blutzellen. Das 5 Kapillarsystem wird bald an Blutgefäße, die sich im Haftstiel bilden angeschlossen. Bis das Blutgefäßsystem nun seine Funktion aufnimmt wird der Embryo per Diffusion versorgt.(3) Die vierte bis achte Woche wird Embryonalperiode genannt. In dieser Phase findet die Organogenese statt. Die drei Keimblätter differenzieren sich in die unterschiedlichen Organe: Aus dem Ektoderm bilden sich die Epidermis mit den Talgdrüsen, das zentrale und periphere Nervensystem, die sensorischen Epithelien von Augen, Ohren und Nase sowie die Hypophyse, die Milchdrüsen, die Schweißdrüsen und der Zahnschmelz. Im Mesoderm entwickeln sich Somiten, von denen die Sklerotome und damit die segmentale Gliederung des Körpers ausgehen. Aus dem Mesoderm differenzieren sich Knochen, Knorpel, Muskulatur, Blut- und Lymphgefäße und das Bindegewebe. Im Entoderm entwickelt sich die Schleimhaut des Gastrointestinal- sowie Respirationstraktes, der Harnblase sowie der Paukenhöhle und der Tuba auditiva. Des Weiteren bilden sich aus dem Entoderm die Tonsillen, Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Thymus, Leber, Pankreas. (3) Der letzte intrauterine Abschnitt des jungen Lebens stellt die Fetalperiode dar. Dies ist der Zeitraum zwischen drittem Monat und Geburt. In dieser Phase nimmt der Fetus hauptsächlich an Länge und Gewicht zu. Die angelegten Organe differenzieren und reifen in dieser Zeit. (3) 6 1.1.3 Funktionen der Plazenta Die Plazenta besteht aus zwei Anteilen, dem kindlichen (Chorion frondosum) und dem mütterlichen (Dezidua basalis). Diese beiden Anteile sind durch die Plazentaschranke bestehend aus fetalem Bindegewebe, der endothelialen Innenauskleidung der fetalen Blutgefäße, dem Zytotrophoblasten und dem synzytialen Überzug voneinander getrennt. Die Plazentaschranke schützt den Fetus vor vielen schädlichen Einflüssen, doch können viele Arzneimittel und Viren die Schranke überwinden und schädlichen Einfluss auf das Ungeborene ausüben. Die Funktion der Plazenta besteht im Stoffwechsel- (Aminosäuren, Fettsäuren, Kohlenhydrate, Vitamine und Elektrolyte) und Gasaustausch (Sauerstoff, Kohlenstoffdioxid, Kohlenstoffmonoxid) und in der Hormonbildung(Progesteron, Östriol, humanes Choriogonadotropin, Somatomammotropin). Außerdem erhält der Fetus durch mütterliche Immunglobuline, die ab der 14. SSW übertragen werden, eine passive Immunisierung gegenüber vielen Infektionskrankheiten.(3) 7 1.1.4 Neurobiologische Grundlagen Da viele Psychopharmaka über Transmittersysteme wirken, ist es wichtig, diese kurz zu beleuchten. Die Informationsweitergabe von einer Nervenzelle zur nächsten wird über Transmittersysteme Substanzklasse Transmitter gesteuert. Transmitter sind Botenstoffe, Acetylcholin Acetylcholin die an der präsynaptischen Membran Dopamin, ausgeschüttet Serotonin, werden und an postsynaptischen Rezeptoren andocken. Monoamine Noradrenalin, Durch das Andocken wird eine Exzitation Adrenalin, oder eine Inhibition der nachfolgenden Histamin Zelle ausgelöst. Rezeptor an Membran der ab. Dies hängt vom postsynaptischen Im Aminosäuren Glutamat, (exzitatorisch) Aspartat peripheren Aminosäuren Nervensystem (PNS) sind vor allem die (inhibitorisch) GABA, Glycin Transmitter Acetylcholin (ACH) sowie Substanz P, Noradrenalin (NA) vorrangig. ACH ist in Enkephaline, der motorischen Endplatte sowie in Endorphine, vegetativen Dynorphin, Neuronen vorhanden während NA im zweiten sympathischen Neurotensin, Neuron als Botenstoff fungiert. Das PNS Somatostatin, arbeitet auch mit anderen Transmittern, Neuropeptide Oxytocin, diese sind aber eher zweitrangig. Im Vasopressin, Zentralen Nervensystem (ZNS) kommen Vasoaktives neben die intestinales γ- Polypeptid, ACH Aminosäuren und NA auch Glutamat, Aminobuttersäure (GABA) und Glycin, Neuropeptid Y, verschiedene biogene Amine (Dopamin, Cholezystokinin Serotonin, NA, Adrenalin, Histamin) und Purine Adenosin diverse Neuropeptide als Transmitter Gasförmige Stickstoffmonoxid vor. Man spricht je nach Transmitter von Transmitter (NO GABAergen, glutamatergen, cholinergen, dopaminergen... Tabelle 1: Transmitterübersicht Neuronen. Sowohl im PNS als auch im ZNS kann ein Neuron auch mehrere Transmitter einsetzen. Ein zweiter Transmitter in einem Neuron wird dann als 8 Kotransmitter bezeichnet. Als Kotransmitter sind Neuropeptide wie zum Beispiel Substanz P und Enkephalin besonders häufig. Die wichtigsten in der Regel exzitatorisch wirkenden Transmitter sind Glutamat und ACH, die häufigsten inhibitorischen Transmitter sind GABA und Glycin. Die tatsächliche Wirkung der Transmitter hängt jedoch von dem postsynaptischen Rezeptor ab. Für die Neurotransmitter existieren zwei verschiedene Arten von Rezeptoren: G-Protein gekoppelte Rezeptoren für die langsame und Rezeptoren mit Ionenkanälen für die schnelle Signalübertragung. Exzitatorisch wirkende Transmitter im ZNS bewirken einen Natriumeinstrom in die Zelle und damit eine Depolarisation der Membran. Inhibitorische Transmitter hingegen öffnen in der Erfolgszelle Chloridkanäle, sodass eine Hyperpolarisation der Membran erschwert wird. Die langsamen Signalübertragungswege laufen über second messenger Mechanismen (z.B. cAMP- oder cGMP-Anstieg) oder über G-Proteine ab. Im ZNS wirken sie vor allem modulierend auf die Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle als das Aktionspotential direkt auslösend oder verhindernd. (4,5) 1.2 Psychische Erkrankungen in der Schwangerschaft 1.2.1 Verhütung bei bestehenden psychischen Erkrankungen: In Behandlung unter einigen Arzneimitteln wie Antiepileptika wird die hormonale Kontrazeption herabgesetzt. Aus diesem Grund wird zu einer primär nicht systemisch hormonellen Verhütung geraten, da in diesem Fall das Risiko für unerwartete Schwangerschaften erhöht wäre. Klassische Neuroleptika bewirken einen prolaktinämischen Anstieg im Blut und tragen so zur Verhütung bei. Bei Umstellung auf ein Atypikum entfällt diese kontrazeptive Nebenwirkung. Der Arzt muss die Patientin in diesem Fall auf eine mögliche Schwangerschaft aufmerksam machen.(1) 1.2.2 Depressionen und Psychosen Dass eine Frau im Wochenbett zu Depressionen neigt, ist bereits weithin bekannt, doch auch in der Schwangerschaft ist die Frau einem erhöhten Risiko für Depressionen ausgesetzt.(6) Dahingegen treten in dieser Zeit Psychosen relativ selten auf, während sie im Wochenbett circa 10mal häufiger als in anderen Lebenssituationen der Frau sind.(7) Eine Schwangerschaft stellt für manche Frauen eine große Belastungssituation durch die langsam zunehmende 9 hormonelle Umstellung und dem Einstellen auf eine völlig neue und unbekannte Lebenssituation dar. Auch genetische Veranlagungen können sich bemerkbar machen. Das Risiko für eine Gestationspsychose steigt mit Dauer der Schwangerschaft. In der Schwangerschaft zeigen sich vor allem depressive und schizophrene Zustände mit teils latenter oder manifester Suizidalität. Davon abzugrenzen sind eine Reaktivierung einer latenten Psychose, Angst vor Schwangerschaft und Geburt sowie eine Anpassungsstörung. Therapeutisch sollte die Patientin vor allem durch Psychotherapie, Ergotherapie und Soziotherapie unterstützt werden.(8) 1.2.3 Diagnose von psychischen Erkrankungen in Schwangerschaft (Edinburgh postnatal depression scale) der Das Edinburgh postnatal depression scale (EPDS) ist ein kurzer Fragebogen, den die Patientinnen selbst beantworten sollen. Dieser Test wurde speziell für schwangere Frauen und Frauen im Wochenbett entwickelt. Die Patientin soll dabei die folgenden Fragen in Bezug auf die letzte Woche und nicht nur auf ihr momentanes Befinden beantworten:(9) Ich konnte lachen und die schöne [0] Nein, niemals. Seite des Lebens sehen. Ich [3] Überhaupt nicht. Gründen ängstlich oder besorgt. [2] Deutlich weniger als früher. [3] Ja, sehr oft. [1] Nicht ganz so wie früher. [2] Ja, gelegentlich. [0] So wie immer. [1] Selten. Ich konnte mich so richtig auf [0] Nein, gar nicht. etwas freuen. Ich erschrak leicht oder geriet [3] Kaum. grundlos in Panik. [2] Deutlich weniger als früher. [3] Ja, sehr häufig. [1] Etwas weniger als sonst. [2] Ja, gelegentlich. [0] So wie immer. [1] Nein, kaum. Ich habe mich grundlos schuldig [0] Nein, überhaupt nicht. gefühlt, wenn etwas schief ging. Ich fühlte mich durch verschiedene [3] Ja, meistens. Umstände überfordert. [2] Ja, gelegentlich. [3] Ja, meistens konnte ich die [1] Nein, nicht sehr oft. Situationen nicht meistern. war aus unerfindlichen 10 [2] Ja, gelegentlich konnte ich die [2] Ja, gelegentlich. Dinge nicht so meistern wie sonst. [1] Nein, nicht sehr häufig. [1] Nein, meistens konnte ich die [0] Nein, gar nicht. Situation meistern. Ich war so unglücklich, dass ich [0] Nein, ich bewältigte die Dinge so weinen musste. gut wie immer. [3] Ja, die ganze Zeit. Ich war so unglücklich, dass ich [2] Ja, sehr häufig. nur schlecht schlafen konnte. [1] Nur gelegentlich. [3] Ja, meistens. [0] Nein, nie. [2] Ja, gelegentlich. Ich hatte den Gedanken, mir selbst [1] Nein, nicht sehr häufig. etwas anzutun. [0] Nein, gar nicht. [3] Ja, recht häufig. Ich habe mich traurig oder elend [2] Gelegentlich. gefühlt. [1] Kaum jemals. [3] Ja, meistens. [0] Niemals. 1.3 Psychopharmaka 1.3.1 Antidepressiva Als erstes Antidepressivum entdeckte R. Kuhn im Jahre 1957 Imipramin, welches zu den trizyklischen Antidepressiva gehört. Im Laufe der Zeit wurden auch andere Antidepressiva entwickelt. Es ergibt sich folgende Einteilung der Antidepressiva: Klassische Antidepressiva: Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAO-I); Trizyklische Antidepressiva (TCA) Tetrazyklische Antidepressiva (TetraZA) Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI) Antidepressiva mit dualem Wirkmechanismus: Noradrenalin- und Serotonin- Wirkstoff (Gruppe) Präparat Escitalopram (SSRI) Cipralex® Fluoxetin (SSRI) Fluctine® Venlafaxin (SNRI) Efectin® Duloxetin (SNRI) Cymbalta® Mirtazapin (NaSSA) Mirtabene® Trazodon (DAS) Trittico® Amitriptylin (TZA) Saroten® Johanniskraut Jarsin® Maprotilin (TetraZA) Ludiomil® Tabelle 2: Antidepressiva 11 spezifisches Antidepressivum (NaSSA), Duales serotonerges Antidepressivum (DAS); Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI) Selektive Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (NARI) In der Pflanzenheilkunde wird Johanniskraut (Hypericum perforatum) eine antidepressive Wirkung zugeschrieben.(10) 1.3.1.1 Wirkung und Indikationen: Die grundlegende Wirkungsweise ist die Erhöhung der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt. Dies wird erreicht durch Hemmung der Wiederaufnahme der Neurotransmitter (TZA, SSRI, SNRI, NARI). MAO- I hemmen den Abbau von Serotonin und Noradrenalin, sodass diese länger im synaptischen Spalt wirken können. In der Behandlung mit den Antidepressiva sollte auf den psychomotorischen Einfluss Rücksicht genommen werden. So sind NaSSA, DSA, TZA vom Amitriptlintyp und die TetraZA Mianserin und Maprotilin psychomotorisch sedierend während sich TZA vom Imipramintyp und Johanniskraut psychomotorisch neutral auswirken. Die meisten SSRI, SNRI, NARI, MAO-I und TZA vom Clomipramintyp wirken eher aktivierend auf die Psychomotorik. Beim Gesunden zeigt sich bei Einnahme der Antidepressiva ein unverändertes Bild. Außerhalb depressiver Zustandsbilder sind Antidepressiva auch zur Behandlung anderer Krankheiten zugelassen. Eine Depression wird diagnostiziert bei anhaltender Symptomatik über mindestens 2 Wochen. Die Symptomatik umschließt Hauptsymptome (Störung in Antrieb, Affektivität und Aktivität) sowie Nebensymptome (vermindertes Selbstwertgefühl, Schuldgefühle, Suizidgedanken, Schlafstörungen, Appetitverlust, verminderte Konzentrationsfähigkeit, psychomotorische Agitiertheit oder Hemmung). (10) 1.3.1.2 Nebenwirkungen Die folgende Tabelle gibt die häufigsten Nebenwirkungen und die wichtigsten Kontraindikationen für Antidepressiva wieder.(10) 12 Gruppe der AD Nebenwirkungen Orthostatische Dysregulation, QTc-Veränderungen, TZA anticholinerge Effekte, Gewichtszunahme, prokonvulsives Risiko erhöht TetraZA Maprotilin: TZA ähnliche NW Mianserin: Gewichtszunahme, Granulozytopenien Kontraindikationen Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, Glaukom, Prostatahyperplasie, Pylorusstenose Siehe TZA Orthostatische Hypotonie; Hypertone Blutdruckkrisen bei Genuss von tyraminhaltigen Nahrungsmitteln; MAO-I Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms bei Kombination mit SSRI, SNRI, Clomipramin, Mirtazapin St.p. Insult, Phäochromozytom, Karzinoid, arterielle Hypertonie, bevorstehende Narkose und sympathomimetischen Substanzen SSRI Gastrointestinale Nebenwirkungen, sexuelle Funktionsstörungen, Kopfschmerz Kombination mit MAO-I SNRI Siehe SSRI Siehe SSRI NaSSA Gewichtszunahme, weiße Blutbildveränderungen Siehe SSRI, bekannte Leukopenie DSA Priapismus, orthostatische Dysregulation St. P. Myokardinfarkt NARI Schlaflosigkeit, Schwitzen, Schwindel Glaukom, Harnretention, kardiovaskuläre Erkrankung Johanniskraut Photosensibilisierung Beeinflusst v.a. CYP3A4 zahlreiche Medikamenteninteraktionen Tabelle 3: Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Antidepressiva 13 1.3.2 Antipsychotika / Neuroleptika Der Durchbruch zur Behandlung psychotischer Symptome gelang mit der Entdeckung von Chlorpromazin im Jahre 1952. Die typischen Antipsychotika, die in den folgenden Jahren entwickelt wurden unterscheiden sich in ihrer antipsychotischen Potenz, ihren extrapyramidalen Nebenwirkungen und ihrer sedierenden Wirkung. Folgende Einteilung wurde vorgenommen: Hochpotente Antipsychotika: hohe antipsychotische Wirkung, starke extrapyramidale Nebenwirkungen und geringe Sedierung. Mittelpotente Antipsychotika: mittelstarke antipsychotische und antipsychotische und extrapyramidale Wirkung, mäßige Sedierung Niedrigpotente Antipsychotika: schwache extrapyramidale Wirkungsweise, aber ausgeprägte Sedierung. Mit der Einführung von Clozapin 1972 in Österreich war der Startschuss für die sogenannten Clozapin Atypika wurde gefallen. notwendig sind, Wirkstoff (Gruppe) Präparat keine Amisulprid Solian® Nebenwirkungen Aripiprazol Abilify® Psychosen Clozapin Leponex® Olanzapin Zyprexa® Quetiapin Seroquel® Risperidon Risperdal® Sertindol Serdolect® Haloperidol Haldol® Chlorprothixen Truxal® Levomepromazin Nozinan® gezeigt, extrapyramidalen um Mittels dass zu behandeln. Allerdings birgt die Anwendung von Clozapin ein erhöhtes Risiko für Granulozytopenien und Agranulozytose. In den 90er Jahren kamen weitere acht Atypika (Olanzapin, Quetiapin, Amisulprid, Risperidon, Ziprasidon, Sertindol, Zotepin, Aripiprazol) in Österreich auf den Markt, die dafür ein geringeres Risiko aufweisen. (10) Tabelle 4: Antipsychotika 1.3.2.1 Wirkungen und Indikationen Neuroleptika wirken über Antagonisierung von Dopaminrezeptoren, einige weitere Pharmaka weisen eine Hemmung von Serotoninrezeptoren und eine Beeinflussung von Noradrenalin-, Acetylcholin- und Histamin-Rezeptoren auf. Sie bewirken dadurch eine Bewusstseinseinengung, Dämpfung des ZNS, affektive Indifferenz und Anxiolyse. Neuroleptika werden somit antipsychotisch als auch antiaggressiv eingesetzt. Atypika wirken aufgrund ihres partiellen Agonismus am D2-Rezeptor und ihrer Wirkung am 5-HT2A-Rezeptor auch auf die 14 Minussymptomatik (Verarmung der Sprache und der Inhalte, Affektverflachung, Freudlosigkeit, sozialer Rückzug, Minderung der Initiative) und über ihre Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren entfalten sie zusätzlich eine antidepressive Wirkung. Die früher entwickelten Neuroleptika hingegen beeinflussen über D2-Rezeptoren nur die Positivsymptomatik (Halluzinationen, Wahn, psychotische Ich-Störungen, zerfahrenes Denken, bizarres Verhalten, Erregung und Spannung). Indikation für Antipsychotika stellt vor allem die Schizophrenie dar, sie sind aber auch bei psychotischen Syndromen (zum Beispiel Alkoholentzugssyndrome, depressive Episoden mit psychotischen Symptomen, medikamenten- oder drogeninduzierte Psychosen) oder psychomotorischen Erregungszuständen (zum Beispiel Delirien, Chorea Huntington) anderer psychischer Krankheiten indiziert.(10) 1.3.2.2 Nebenwirkungen Die ersten Neuroleptika zeigen im Gegensatz zu Atypika eine Wirkung auf das extrapyramidale System und können demnach je nach Potenz ein Extrapyramidalmotorisches Symptom (EPS) auslösen. Dieses ist gekennzeichnet durch: Frühdyskinesien (Verkrampfungen der Halsmuskulatur, Blickkrämpfe), Parkinsonoide Symptome (Rigor, Hypokinesie, kleinschrittiger Gang), Akathisie (Drang zur Bewegung, innere Unruhe), Spätdyskinesien (choreatische Hyperkinesien im Kopfbereich und an den Extremitäten, Zunahme unter emotionaler Belastung). (10) Eine weitere Nebenwirkung ist das maligne neuroleptische Syndrom. Damit wird ein Symptomenkomplex aus Rigor, Fieber und Zeichen vegetativer Dysfunktionen beschrieben, der vor allem zu Beginn einer antipsychotischen Therapie unter hochpotenten Neuroleptika auftreten kann. Hinzu kann sich eine CreatininkinaseErhöhung (>300U/L) und eine Leukozytose im Blutbild zeigen. Besonderes Risiko dafür weisen jüngere Begleiterkrankungen Personen, bei Männer, rascher Patienten mit somatischen Aufdosierung auf. Unter Antipsychotika können sich Hyperprolaktinämien mit den folgenden Beschwerden entwickeln: Gynäkomastie, Galaktorrhoe, sexuelle Funktionsstörungen, Libidoverlust sowie Osteoporose (insbesondere bei Frauen) Des Weiteren führen besonders niedrig- und mittelpotente Neuroleptika sowie Atypika zur Appetitsteigerung und daraus resultierend zur Gewichtszunahme.(10) 15 Neuroleptika, die zum Beispiel in suizidaler Absicht der Patientin in Überdosis eingenommen wurden, äußern sich in einem passageren deliranten Stadium, auf das ein tiefes Koma folgt. Aufgrund des Kreislaufversagens und der Atemlähmung tritt der Tod ein. Die akute Vergiftung kann nur symptomatisch behandelt werden, da kein spezifisches Antidot bekannt ist. (11) 1.3.3 Anxiolytika 1.3.3.1 Wirkungen und Indikationen Anxiolytika wurden früher auch als Tranquilizer Wirkstoff bezeichnet. Sie sind indiziert bei Angst, innerer Meprobamat Miltaun® Unruhe und Anspannung, Aggressivität, innerer Hydroxycin Atarax® Erregung, Buspiron Buspar® Muskelverspannungen. Im engeren Sinne zählen Lorazepam Temesta® Benzodiazepine, Meprobamat, Hydroxyzin und Oxazepam Praxiten® Buspiron zu den Anxiolytika. Im weiteren Sinne Alprazolam Xanor® Diazepam Psychopax® Clobazam Frisium® Clorazepat Tranxilium® Schlafstörungen, werden aber auch niedrigdosierte Antipsychotika und Betarezeptorblocker anxiolytisch verwendet. Benzodiazepine wirken angstlösend (Lorazepam), dämpfend (Flunitrazepam), schlafanstoßend (Midazolam), muskelrelaxierend (Tetrazepam) und Präparat Tabelle 5: Anxiolytika antikonvulsiv (Clonazepam). Die Angstlösende und beruhigende Wirkung der Benzodiazepine findet als Zusatzmedikation in vielen Bereichen Anwendung: für die Krisenintervention bei Suizidversuchen, in der Notfallmedizin bei Herzinfarkten, in der Anästhesie vor operativen Eingriffen, in der Geburtshilfe bei Prä- und Eklampsie...(10) 1.3.3.2 Nebenwirkungen Eine relative Überdosierung macht sich durch eine Verstärkung der eigentlich erwünschten Wirkung bemerkbar: Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall, Konzentrationsschwäche. Eine kontinuierliche Anwendung von Benzodiazepinen birgt das Risiko einer Abhängigkeit, die sich bei Absetzen durch eine Entzugssymptomatik bemerkbar macht. Benzodiazepine weisen ein erhöhtes teratogenes Risiko auf und sollten aus diesem Grund im ersten Trimenon unterlassen und in der weiteren Schwangerschaft nur unter strenger 16 Indikationsstellung verabreicht werden. Benzodiazepine können perinatal ein vorübergehendes Floppy-infant-Syndrom verursachen.(10) 1.3.4 Phasenprophylaktika und Antimanika 1.3.4.1 Wirkungen und Indikationen Phasenprophylaktika sind vor allem bei bipolar affektiven Störungen induziert und sollen die Stimmung stabilisieren, sodass Wirkstoff Präparat sie weder in die Depression noch in die Lithiumcarbonat Neurolepsin® Manie kippt. Aus diesem Grund werden sie Carbamazepin Tegretol® auch Stimmungsstabilisierer genannt. Valproinsäure Depakine® Lamotrigin Lamictal® Lithiumsalze verschrieben. Die Wirkung Olanzapin Zyprexa® bedingt Quetiapin Seroquel® Risperidon Risperdal® Als Rezidivprophylaxe einen Wirkspiegel werden von oft enger therapeutischer Breite (0,6-0,8mmol/L) und setzt erst nach etwa einem halben Jahr ein. Tabelle 6: Phasenprophylaktika Antikonvulsiva weisen eine gute antimanische Wirkung auf. Obwohl der genaue Wirkmechanismus noch nicht geklärt ist, finden sie in der Praxis breite Anwendung. Antimanische und sedierende Effekte werden durch eine Verstärkung der inhibitorischen Systeme erreicht: Tiagabin, Vigabatrin. Anders wirken Lamotrigin und Felbamat über eine Verminderung der exzitatorischen Transmittersysteme. Des Weiteren werden viele Antipsychotika aufgrund ihrer sedierenden Wirkung auch antimanisch eingesetzt.(10) 1.3.4.2 Nebenwirkungen Eine Behandlung mit Lithium benötigt regelmäßige Kontrollen (erst wöchentlich, dann monatlich und bei guter Einstellung halbjährlich) des Serumspiegels, da Lithium eine sehr enge therapeutische Breite besitzt. Bereits bei Plasmaspiegel über 1,6 mmol/L treten Symptome einer Lithiumintoxikation auf: grobschlägiger Händetremor, verwaschene Sprache, Ataxie sowie Allgemeinsymptome: Fieber, Durchfall, Erbrechen, Schwitzen. In therapeutischer Dosis können folgende Nebenwirkungen auftreten: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, feinschlägiger Händetremor, Gewichtszunahme, vergrößerte Schilddrüse, Ödeme, Müdigkeit, Schwindel. (10) 17 Häufige Nebenwirkungen unter Carbamazepin und Valproinsäure sind: Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit, Tremor, Erhöhung der Leberwerte und Leukopenie. Der Carbamazepinspiegel wird durch CYP3A4 Hemmer erhöht und kann aufgrund der hämatotoxischen Wirkung eine Knochenmarksdepression verursachen. Bei Blutungsneigung, Nierenschäden, Hirnschäden und Stoffwechselerkrankungen ist für Valproinsäure Vorsicht geboten (10) Bei einer Therapie mit Carbamazepin oder Valproinsäure muss die Patientin auf das Risiko von Neuralrohrdefekten bei einer eintretenden Schwangerschaft aufgeklärt werden. In dem Fall, dass eine Therapie unter Carbamazepin auch in einer Schwangerschaft dringend indiziert ist, muss die Schwangere im ersten Trimenon 4-5 mg Folsäure täglich zu sich nehmen. Perinatal kann sich eine Carbamazepin-Therapie in Hämorrhagien und hepatischen Dysfunktionen zeigen. Unter Lamotrigin können sich Hautveränderungen, erhöhte Leberwerte, Blutbildveränderungen, Müdigkeit, Tremor, Schwindel zeigen. Ein erhöhtes teratogenes Risiko ist nicht bekannt, trotzdem wird eine zusätzliche Einnahme von Folsäure empfohlen.(10) 1.3.5 Hypnotika 1.3.5.1 Wirkungen und Indikationen Hypnotika werden als schlaffördernde Medikamente eingesetzt. Früher wurden vor allem Barbiturate zur Schlafinduzierung eingesetzt. Diese sind heute aber aufgrund des möglichen letalen Ausgangs bei Überdosierung in der Psychiatrie obsolet. Hypnotika werden in Benzodiazepin-Hypnotika und Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika eingeteilt. Beide Gruppen wirken über eine Verstärkung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA. Wirkstoff Präparat Flunitrazepam Somnubene® Nitrazepam Mogadon® Brotizolam Lendorm® Lormetazepam Noctamid® Triazolam Halcion® Zolpidem Ivadal® Zopiclon Somnal® Tabelle 7: Hypnotika Im Gegensatz zu den Barbituraten sind die Toxizität gering und die therapeutische Breite groß. Als Antidot kann bei beiden Gruppen Flumazenil (Anexate®) eingesetzt werden. Außerdem wird die schlaffördernde Wirkung von Antidepressiva, Antipsychotika und Antihistaminika zur Schlafförderung genützt. Hypnotika sind bei hartnäckigen Schlafstörungen, die durch andere Medikamente 18 nicht behoben werden konnten, in einer zeitlichen Begrenzung indiziert. Bei anhaltenden Schlafstörungen ist eine Intervalltherapie möglich.(10) 1.3.5.2 Nebenwirkungen Als Nebenwirkung muss man bei Hypnotika mit einer Toleranzentwicklung und Abhängigkeit rechnen, weshalb eine zeitliche Begrenzung unabdingbar ist. Eine Kumulationsneigung oder Überdosierung führt zu einem Hang-Over Effekt, der sich in Müdigkeit, Benommenheit, Interesse- und Antriebsmangel zu einem unerwünschten Zeitpunkt zum Beispiel am Morgen nach dem Aufwachen zeigt. Während Schwangerschaft und Stillzeit sind Hypnotika prinzipiell kontraindiziert.(10) 1.3.6 Antidementiva Antidementiva werden eingesetzt um Störungen im Gedächtnis entgegen zu wirken, Wirkstoff Beispielpräparat den intellektuellen Abbau zu stoppen oder Galantamin Reminyl® zumindest zu bremsen, sowie beeinträchtigte Donepezil Aricept® soziale Alltagsaktivitäten wiederherzustellen. Rivastigmin Exelon® Früher Memantin Ebixa® wurden Antidementiva auch Nootropika bezeichnet.(10) als Tabelle 8: Antidementiva 1.3.6.1 Wirkungen und Indikationen Galantamin, Donepezil und Rivastigmin hemmen die Cholinesterase und verhindern den Acetylcholinabbau. Besonders bei Morbus Alzheimer, der durch einen zerebralen Acetylcholinmangel gekennzeichnet ist, führt dies zu einer Besserung der kognitiven Defizite. Kognitive Defizite sind unter anderem auch durch eine erhöhte glutamaterge Neurotransmission bedingt. Hier greift Memantin an und antagonisiert Glutamat. Die Indikation der Antidementiva bei Alzheimer Demenz wird mit Hilfe eines Mini Mental Status Test erstellt. 11-26 erzielte Punkte indizieren eine Behandlung mit Galantamin, Donepezil oder Rivastigmin. Memantin ist bei einer Punkteanzahl von 11 bis 19 angezeigt und bei einem Ergebnis unter 10 Punkten ist eine Kombination von Donepezil und Memantin ratsam. Für die Behandlung von Parkinson-Demenz und Lewy-Körper-Demenz ist Rivastigmin zugelassen. Bei vaskulären Demenzen werden Donepezil oder Memantin eingesetzt.(10) 19 1.3.6.2 Nebenwirkungen Galantamin, Donepezil und Rivastigmin zeigen cholinerge Begleiteffekte wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Tremor, Bradykardie. Memantin verursacht zwar keine cholinergen Effekte, kann aber Halluzinationen, Verwirrtheit und Schwindel hervorrufen.(10) Für eine Schwangerschaft spielen Antidementiva eine untergeordnete Rolle und werden deshalb nicht weiter beleuchtet. 1.4 Risiken in der Schwangerschaft Besonders bei Psychopharmaka setzen Frauen aus Angst vor einer fruchtschädigenden Wirkung bei eingetretener Schwangerschaft ihre Medikation ab. Nicht beachtet wird dabei, dass schwere psychische Krisen und psychiatrische Erkrankungen den Schwangerschaftsverlauf ungünstig beeinflussen können. Hansen et al. beobachteten ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen embryonaler ZNS-Strukturen nach schwerwiegenden Lebenskrisen in der Schwangerschaft.(12) Im Falle einer psychiatrischen Erkrankung sollte eine Schwangerschaft längerfristig geplant und die Patientin auf Medikamente ohne teratogene Nebenwirkungen eingestellt werden. Prinzipiell kann man davon ausgehen, dass sich durch eine Schwangerschaft der Verlauf einer psychiatrischen Erkrankung nicht wesentlich verändert. In der Zeit um die Geburt ist besondere Aufmerksamkeit auf einen Rückfall und die Wochenbettdepression zu richten.(1) 1.4.1 Teratogenität Aus molekularbiologischer Sicht wird die Entwicklung durch bestimmte Gene gesteuert. Lösliche und membrangebundene Rezeptormoleküle vermitteln durch körpereigene und Fremdstoffe die Aktivität beziehungsweise Inaktivität der Genabschnitte. Substanzen oder Schädigungen, die sich auf die Genaktivität auswirken, können daher beträchtliche Folgen haben. Vom Organismus selbst wird zum Beispiel die Apoptose, der programmierte Zelltod, durch Glukokortikoide und Wachstumsfaktoren initialisiert ganz gezielt eingesetzt. Durch einen Eingriff von außen können zu viele oder zu wenige Zellen durch die Apoptose zugrunde gehen. Als Beispiel einer Störung wären hier verbleibende Häute zwischen den Fingern oder Zehen zu nennen.(1) 20 1.4.2 Planung einer Arzneimitteltherapie in der Schwangerschaft Bei Behandlung einer Frau im gebärfähigen Alter sollte eine mögliche Schwangerschaft immer anamnestisch erhoben werden. Im Falle einer Schwangerschaft wird der Embryo (meist) ungewollt mitbehandelt. Jedoch sollte man bedenken, dass sich eine Erkrankung der Mutter schwerwiegender auf das Kind auswirken kann, als die Behandlung mit Arzneimitteln. Je nach Medikament muss auf eine potentielle teratogene Wirkung hingewiesen und zur Kontrazeption aufgefordert werden. Bei Langzeittherapien ist es von Vorteil Medikamente ohne teratogenes Risiko zu verabreichen. Bei eingetretener Schwangerschaft sollten neue Medikamente nur nach strenger Indikationsstellung verschrieben werden. Prinzipiell ist eine Monotherapie mit niedriger Dosis anzustreben, um möglichst wenig in die natürlichen Entwicklungsprozesse einzugreifen. Außerdem können alternative nicht-medikamentöse Behandlungswege in Erwägung gezogen werden.(1) 1.5 Arzneimittelwirkung in der Schwangerschaft Im Jahre 1977 hat Wilson aus tierexperimenteller Beobachtung einige Regeln für die Arzneimittelwirkung aufgestellt. Prinzipiell sind die Wirkung und damit auch eine potentielle Schädigung des Embryos abhängig von der Dosis, der Spezies, dem Entwicklungsstadium und dem Wirkungsmechanismus des Arzneimittels. 1.Regel: Je höher die Dosis, desto höher das Risiko teratogener Effekte. Großen Einfluss hat auch die Art und Häufigkeit der Verabreichung des Medikamentes. Durch Infusionen werden bei gleicher Dosis höhere Konzentrationsspitzen erreicht als bei oraler Einnahme. 2. Regel: Embryos sind je nach individuellem Genotyp unterschiedlich empfindlich gegenüber toxischen Einflüssen. Man diskutiert zum Beispiel eine mögliche erbliche Empfindlichkeit für das Antiepileptikum Phenytoin aufgrund eines Mangels des mikrosomalen Enzyms Epoxidhydrolase. Dies würde bei Einnahme in der Schwangerschaft eine Anhäufung teratogener Metabolite verursachen, die die Zellfunktionen stören und zur Apoptose führen können. 3. Regel: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Entwicklungsstadium des Embryos gelegt werden, da gerade die Zellen, die sich zum gegebenen Zeitpunkt formieren und differenzieren für schädigende Einflüsse anfälliger sind. Bis zur Nidation des Embryos gilt ein „Alles oder Nichts-Gesetz“, das besagt, dass sich die Zellen entweder ganz regenerieren können oder ansonsten der Embryo 21 abgestoßen wird. Während der Organogenese (3.-8. Entwicklungswoche) ist der Embryo auf toxische Einflüsse besonders sensibel. In der anschließenden Fetalphase (2. und 3. Trimenon) nimmt die Sensibilität wieder ab. Jedoch können toxische Stoffe wie Alkohol, Blei, Methylquecksilber und Organochlorverbindungen zu Intelligenzdefiziten und Verhaltensauffälligkeiten führen. Angiotensin- Converting-Enzym Hemmer können ein Nierenversagen des Fetus auslösen. 4. Regel: Unterschiedliche embryotoxische Einflüsse wirken über spezifische molekulare Mechanismen auf die morphologische Entwicklung des Embryos. 5. Regel: Trotz schädigender Einflüsse gibt es unterschiedliche Verlaufsformen der weiteren Schwangerschaft: Normale Entwicklung: Die verursachten Schädigungen können repariert werden; Absterben des Embryos: Die Defekte sind zu gravierend und mit dem Leben nicht vereinbar. Fehlbildungen von Organen Wachstumshemmung: Intrauterine Wachstumsretardierung Gestörte Organfunktion: zum Beispiel des ZNS: Intelligenzminderung Tumore: nur bei Behandlung mit Diethylstilbestrol nachgewiesene Scheidencarcinome Keimzellmutationen: Die Eizellen werden bekanntlich bereits intrauterin gebildet. Die Schäden werden erst in der nächsten Generation ersichtlich.(1) 1.5.1 Kinetik der Arzneimittel in der Schwangerschaft Eine Schwangerschaft beeinflusst die Kinetik ungemein. Folgende Faktoren beeinflussen die Wirkungsweise eines Medikamentes: Aufnahme: Die gastrointestinale Absorption ist durch die verlangsamte Verdauung herabgesetzt, während die Aufnahme über Lunge und Haut aufgrund der guten Durchblutung verstärkt ist.(1) Verteilung: In einer Schwangerschaft wird vermehrt Wasser eingelagert, was zu einer Konzentrationsabnahme des Medikamentenspiegels führt. Auch der Plasmaanteil des Blutes nimmt zu, wohingegen die Plasmaproteine abnehmen. Daraus resultiert ein vermindertes Potential zur Proteinbindung des Wirkstoffes. Bedingt durch die 22 Schwangerschaftshormone legt eine schwangere Frau vermehrt Fettreserven an.(1) Obwohl die weiblichen Hormone in der mütterlichen Leber Enzyme zum Abbau von Fremdstoffen aktivieren, ändert sich die Ausscheidung über Leber, Galle und Darm in der Schwangerschaft kaum. (1) Die Niere ist in der Schwangerschaft besonders gut durchblutet, die Filtrationsrate ist erhöht und eine Dosisanpassung bei renal eliminierten Medikamenten kann erforderlich sein.(1) Die Plazenta als Passage zum Embryo filtert zu große Moleküle (über 600800 Dalton) aus und kann auch Arzneimittel verstoffwechseln. Abhängig von Plazentaperfusion, pH-Differenz zwischen mütterlichem und fetalem Blut und den chemischen Eigenschaften des Arzneimittels findet man auf fetaler Seite eine Konzentration des Medikamentes zwischen 20 und 80 % der mütterlichen Konzentration. Die meisten klinischen Untersuchungen finden allerdings sehr spät in der Schwangerschaft statt, weshalb kaum Ergebnisse für die Frühschwangerschaft vorliegen, obwohl die Verhältnisse sich zu diesem Zeitpunkt wesentlich unterscheiden. Bezüglich der Durchlässigkeit gelangen fettlösliche Substanzen eher in den fetalen Kreislauf als wasserlösliche.(1) Die Verteilung, Ausscheidung und der Stoffwechsel des Embryos sowie die Rückresorption aus dem Fruchtwasser spielen ebenfalls eine Rolle. Bereits im dritten Schwangerschaftsmonat kann die kindliche Leber Fremdstoffe aktivieren und inaktivieren. Des Weiteren kann die fetale Leber die Produktion toxischer Stoffe katalysieren, die aufgrund der Plazentaschranke sich im Fetus kumulieren und in hoher Konzentration Schaden anrichten können. Der Blutkreislauf des Fetus mit Umgehung der Leber über den Ductus venosus und die sich noch im Aufbau befindende Blut-Hirnschranke begünstigen eine potentielle Hirnschädigung durch teratogene Substanzen. Die Umgehung der Leber via Ductus venosus ist der indizierten Lungenreifung mittels Glukokortikoiden vor der 35. Schwangerschaftswoche von Nutzen. Renal metabolisierte Medikamente kumulieren im Fruchtwasser und können nur indirekt an die Mutter abgegeben werden, indem der Fetus das Fruchtwasser schluckt. Dieser Effekt wird auch therapeutisch genützt, um zum Beispiel einer HIV23 Transmission vorzubeugen. Um ein steady state des Wirkstoffspiegels im fetalen Kreislauf zu erreichen ist sowohl die mütterliche als auch die fetale Verteilung im Körper sowie eine Rückverteilung von Fetus zur Mutter zu beachten. Ein steady state wird erst nach rund 5 Halbwertszeiten erreicht.(1) 1.6 Alternative Behandlungsmöglichkeiten 1.6.1 Elektrokrampftherapie Die Elektrokrampftherapie kann bei therapieresistenten Depressionen und Psychosen auch in der Schwangerschaft und im Wochenbett angewendet werden. Dabei wird mittels Kurzpulstechnik in Kurznarkose ein zerebrales Krampfäquivalent ausgelöst, das die Neurotransmittersysteme positiv beeinflussen soll. Kontraindikationen sind ein frischer Myokardinfarkt, Aneurysmen, erhöhter Hirndruck und ein frischer zerebraler Insult. Als Begleitwirkungen können ein kurzfristiger Gedächtnisverlust, Kopfschmerzen und Reaktionsverlangsamung auftreten. Die Krampfinduktion wird 2-3mal/ Woche für 6-12 Anwendungen durchgeführt. Nach der Behandlung muss die pharmakologische Therapie unbedingt noch für einige Zeit fortgeführt werden, um Rezidiven vorzubeugen. (8) Anderson und Reti analysierten in ihrem Review 57 Papers und fanden bei 339 Fällen von Krampftherapien in der Schwangerschaft einen einzigen Fall mit fetalem Absterben, 3 % fetale Komplikationen (meist Bradyarrythmie) und 5% Schwangerschaftskomplikationen (meist Frühgeburtsbestrebungen)(13) 1.6.2 Lichttherapie Bei der Lichttherapie wird versucht über eine mindestens 30-minütige Bestrahlung des Gesichtes mit weißem Licht für mindestens eine Woche Einfluss auf die Epiphyse und die Melatoninproduktion zu nehmen. Dadurch soll der körpereigene zirkadiane Rhythmus dem Tag-Nacht-Rhythmus angeglichen werden und so einer saisonalen Depression, Jetlag oder Durchschlafstörungen sowie Aufwachen in den frühen Morgenstunden vermieden werden. (8) 24 2 Material und Methoden Das Thema dieser Diplomarbeit stellen die Risiken und Nebenwirkungen der Einnahme von Psychopharmaka in der Schwangerschaft, die im allgemeinen Teil anhand von renommierten Fachbüchern in ihren Substanzklassen erarbeitet wurden, dar. Für den folgenden Teil wurden Daten über die Teratogenität einer Einnahme der jeweiligen Substanzgruppen in der Schwangerschaft mittels Recherche in Pubmed erhoben. Angewendete Suchbegriffe waren zum Beispiel: „psychopharmacy in pregnancy“; „antidepressants AND pregnancy“; „psychotropic medication in pregnancy“; „antipsychotics AND pregnancy“. Die gefundenen Publikationen wurden auf ihre Relevanz bezüglich des Themas dieser Diplomarbeit und ihrer Verfügbarkeit geprüft. Ausgewählt wurden Publikationen, die Informationen über eine Exposition an Psychopharmaka in der Schwangerschaft und dem Outcome auf Geburt und Neugeborenes beinhalteten und zugänglich waren. Englisch- und deutschsprachige Studien wurden in die Auswahl miteinbezogen. Danach wurden die Inhalte nach ihrer Aussage kategorisiert und in der vorliegenden Diplomarbeit thematisiert, analysiert und verglichen. Zur Veranschaulichung wurden Tabellen erstellt. 25 3 Ergebnisse – Resultate 3.1 Studien zu den Antidepressiva Nikfar et al. erörterten das Outcome einer Therapie mit SSRI in therapeutischen Dosen während einer Schwangerschaft. Die Metastudie umfasst 25 Studien von 1990 – 2012. Untersuchte Outcome Kriterien waren Spontanabort, Major congenital Anomalies (MCA), kardiovaskuläre Malformationen sowie kleinere Malformationen. Unter MCA wurden alle strukturellen Defekte (allein oder kombiniert aufgetreten) und Syndrome, die die Lebensfähigkeit einschränken, gezählt. Strukturelle Defekte, die nicht notwendigerweise behandelt werden müssen und die keinen Einfluss auf die Lebensfähigkeit haben wurden zu den Minor congenital Anomalies gerechnet. Die Ergebnisse zeigten ein signifikant erhöhtes Risiko für Spontanabort (OR 1,87; 95% KI: 1,5-2,33, P<0,0001) und für MCA (OR 1,272; 95% KI: 1,098-1,474, P= 0,0014), während für kardiovaskuläre Malformationen (OR 1,192; 95% KI: 0,39-3,644; P= 0,7578) und für Minor congenital Anomies (OR 1,36; 95% KI: 0,61-3,04, P= 0,4498) kein erhöhtes Risiko erhoben wurde. Um die Heterogenität der zu vergleichenden Studien festzustellen wurde der Cochrane Q test for heterogeneity angewandt. (14) Grigoriadis et al. durchsuchten verschiedene Datenbanken bis zum Juni 2010. In die Auswahl eingeschlossen wurden 19 Studien, die eine Verwendung von Antidepressiva betrachteten. Als Outcome wurde das Augenmerk auf kongenitale Malformationen, schwerwiegende Malformationen, kardiovaskuläre Defekte und Septumdefekte des Herzens gelegt. Für die statistische Analyse wurde die Odds Ratio (OR) und das relative Risiko (RR) errechnet. Um die Heterogenität der Studien zu beurteilen, wurde Cochrane Q und I 2 angewendet. Die Metaanalyse belegt kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen (RR=0,93; 95%KI: 0,85-1,02, P= 0,113) noch für MCA (RR= 1,07; 95% KI:,99-1,17; P=0,95). Jedoch scheint die Verwendung von Antidepressiva ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Malformationen (RR=1,36; 95% KI: 1,08-1,71; P= 0,008) und für Septumdefekte (RR=1,4; 95%KI: 1,10-1,77; P=0,005) mit sich zu bringen.(15) Huybrechts et al. beleucheten in ihrer Kohortenstudie von 2000-2007, ob ein erhöhtes Risiko für kardiale Defekte des Neugeborenen besteht, wenn eine schwangere Frau im ersten Trimenon (erster Tag der letzten Menstruation bis Tag 26 90) Antidepressiva einnimmt. Die Antidepressiva wurden in folgende Kategorien eingestuft: SSRI im Allgemeinen, Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin, TCA, SNRI, Bupropion und andere Antidepressiva. Als Referenzgruppe wurde eine Gruppe von Frauen ohne Antidepressiva Einnahme im ersten Trimenon herangezogen. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Schwangerschaften, in denen eine chromosomale Abnormalität festgestellt wurde oder die Mutter mit bekannten Teratogenen (Lithium, Chemotherapeutika, Retinoide, Thalidomid) im ersten Trimenon behandelt wurde. Folgende Gruppen an kardialen Defekten wurden unterschieden: Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes, ventrikulärer Septumdefekt und andere kardiale Malformationen. Frühgeburtsassoziierte Anomalien wie persistierender Ductus arteriosus oder Pulmonalklappenstenose wurden aus der Studie ausgeschlossen. Um das Risiko abzuschätzen, wurde auf Kovariablen, die auf das Neugeborene ebenfalls Auswirkungen haben können, geachtet. Als solche wurden Mehrfachschwangerschaften, chronische mütterliche Erkrankungen (Hypertension, Diabetes, Epilepsie und renale Erkrankungen), mögliche andere teratogene Medikation, andere psychotrope Medikamente, Einnahme von Antihypertensiva und Antidiabetika. Die Ergebnisse zeigten ein RR einen kardialen Defekt durch Einnahme von SSRI in der Schwangerschaft zu verursachen von 1,25 (95 % KI: 1,13-1,38) in der nicht zugeordneten Analyse. In der Analyse, die auf Schwangere mit Depressionen eingeschränkt wurde, ließ sich ein RR von 1,12 (95 % KI: 1,00-1,26) berechnen und in der vollständig korrigierten Analyse eingeschränkt auf Schwangere mit Depression, ließ sich ein RR von 1,06 (95% KI: 0,93-1,22) erheben. Es zeigte sich somit kein signifikant erhöhtes Risiko für kardiale Malformationen, die mit Antidepressivaeinnahme im ersten Trimenon in Verbindung stehen. Die in anderen Studien erhobenen Assoziationen zwischen Paroxetin und Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes und Sertralin und ventrikulärem Septumdefekt konnten durch kein signifikantes Ergebnis bestätigt werden.(16) Louik et al. werteten die Daten der Birth Defects Study in USA aus den 5 Studienzentren Boston, Philadelphia, Toronto, San Diego, New York State bezüglich dem Risiko für konnatale Malformationen bei SSRI Einnahme in der Schwangerschaft aus. Eingeschlossen wurden Frauen von 1993-2004, die im ersten Trimenon SSRI eingenommen hatten. Die Frauen wurden bis 6 Monate nach der Geburt zu einem Interview oder Telefongespräch gebeten. Dabei wurden 27 folgende Daten erfragt: Jahr der letzten Menstruation und der Geburt, Alter der Mutter, ethische Zugehörigkeit, mütterliche Bildung, Rauchstatus im ersten Trimenon, Alkoholkonsum im ersten Trimenon, Geburtsdefekte oder kardiale Malformationen in der Familie, Body mass index vor der Schwangerschaft, Größe, Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypertonie, Unfruchtbarkeit, Verwendung von Folsäure im ersten Trimenon und in der Schwangerschaft. Es wurden 9848 Kinder mit Malformationen und 5860 Kinder in der Kontrollgruppe in die Studie miteinbezogen. Als Outcome wurden folgende Gruppen definiert: Kraniosynostose, Omphalozele, kardiale Defekte (Truncusdefekt, Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes, Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, Septumdefekte), Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalte, Pylorusstenose, Nierendefekte, Hypospadie, Klumpfuß, Gaumenspalte alleine, Hodenhochstand, Neuralrohrdefekte, Analatresie, Diaphragmahernie, Dys-/Amelie, keine Malformationen. Für die jeweiligen Gruppen wurden OR und 95% KI sowohl für SSRI Einnahme im Generellen als auch für spezifische Antidepressiva (Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram) und für nicht SSRI-Antidepressiva berechnet. In den Resultaten zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen SSRI im Allgemeinen und Kraniosynostose (OR:0,8; 95% KI: 0,2-3,5), Omphalozele (OR:1,4; 95% KI: 0,4-4,5), Herzdefekte generell (OR: 1,2; 95% KI: 0,9-1,6). Signifikante Ergebnisse wurden für Omphalozele bei Sertralineinnahme (OR: 5,7; 95% KI: 1,6-20,7) und für Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes und Therapie mit Paroxetin (OR: 3,3; 95% KI: 1,3-8,8) berechnet.(17) In der Studie von Alwan et al. wurden die Daten von 9622 Kindern mit schweren konnatalen Defekten und 4092 Kindern ohne Defekte in der Kontrollgruppe analysiert. Die Daten stammen von der National Birth Defects Prevention Study in acht US-Staaten. Als SSRI Exposition wurde eine SSRI Einnahme einen Monat vor bis 3 Monate nach Konzeption definiert. In den Analysen stellte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen SSRI-Exposition in der frühen Schwangerschaft und kongenitalen Herzdefekten dar. Assoziationen konnten gefunden werden zwischen mütterlicher SSRI-Einnahme und Anencephalie (OR: 2,4; 95% KI: 1,1-5,1), Kraniosynostose (OR: 2,5; 95% KI: 1,5-4,0) und Omphalozele (OR:2,8; 95% KI: 1,3-5,7).(18) 28 Hviid et al. verlinkten Daten aus einer Kohortenstudie in Dänemark in den Jahren 1996-2005 mit einem Follow-up im Jahr 2009 bezüglich dem Risiko für Autismus bei SSRI-Einnahme vor und während der Schwangerschaft. Von 626875 Geburten wurden 3892 als Autismus-Fälle identifiziert. Die Analyse ergab kein signifikantes Ergebnis für ein erhöhtes Autismusrisiko bei SSRI-Einnahme vor (OR: 1,46; 95% KI: 1,17-1,81) noch während der Schwangerschaft (OR: 1,2; 95% KI: 0,91,61).(19) Publikation Autor(en) Studienart Publikationsjahr Anzahl der Studien Untersuchte Substanzen Outcome Increasing the risk of Antidepressant exposure spontaneous abortion and during pregnancy and major malformations in congenital malformations: Is newborns following use of there an association? A serotonin reuptake inhibitors systematic review and meta- during pregnancy: analysis of the best evidence Nikfar et al. Grigoriadis et al. Metastudie Metastudie 2012 2013 25 19 SSRI Antidepressiva Spontanabort, MCA, MCA, kongenitale Anomalien, kardiovaskuläre Defekte, Minor kardiovaskuläre congenital Anomalies Malformationen, Septumdefekte Fazit Mögliches Risiko für Signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und septale Spontanabort und MCA, nicht Defekte bei Antidepressiva für die anderen Outcome Verwendung, kein signifikantes Kriterien Risiko für kongenitale Malformationen oder MCA Tabelle 9: Übersicht Metastudien Antidepressiva 29 Antidepressant use in Publikation pregnancy and the risk of cardiac defects Autor(en) Studienart Publikationsjahr Anzahl der Schwangeren Untersuchte Substanzen First trimester use of selective serotoninreuptake inhibitors and the risk of birth defects Use of selective SerotoninReuptake-inhibitors and the risk of birth defects Use of selective serotoninreuptake inhibitors during pregnancy and risk of autism Huybrechts et al. Louik et al. Alwan et al. Hviid et al. Retrospektive Studie Retrospektive Studie Retrospektive Studie Retrospektive Studie 2016 2016 2016 2016 949504 15708 13714 626875 SSRI, TCA, SNRI, Bupropion SSRI SSRI SSRI Outcome Kraniosynostose, Kardiale Defekte Omphalozele, kardiale Defekte Fazit Herzdefekte, Anenzephalie, Kraniosynostose, Omphlozele Kein signifikanter Kein signifikantes Risiko für Kein signifikant erhöhtes Zusammenhang außer für kardiale Defekte; Assoziation Risiko für kardiale Defekte bei Sertralin und Omphalozele zwischen SSRI und Antidepressiva Einnahme im und Paroxetin und Anenzephalie, ersten Trimenon Obstruktion des rechts- Kraniosynostose, ventrikulären Ausflusstraktes. Omphalozele Autismus Kein signifikantes Risiko für Autismus bei SSRI Einnahme in der Schwangerschaft Tabelle 10: Übersicht: Studien Antidepressiva 30 3.2 Studien zu den Neuroleptika Das Review von Ennis und Damkier aus dem Jahr 2014 fasst den Forschungsstand bis Mai 2014 zusammen. Aus den gefundenen Studien wurden 25 Fallberichte, 12 Kohorten- und fallkontrollierte Studien ausgewählt, die die Exposition im ersten Trimester behandeln und Informationen zu kongenitalen Malformationen als Outcome enthalten. Dabei wurden aus allen Studien folgende Daten erhoben: Olanzapin Quetiapin Risperidon Aripiprazol 1090 443 432 100 Malformationen 38 16 22 5 Prozent 3,5% 3,6% 5,1% 5,0% RR (95%KI) 1,0 (0,7-1,4) 1,0 (0,6-1,7) 1,5 (0,9-2,2) 1,4 (0,5-3,1) Exponierte Schwangerschaften Tabelle 11: Daten aus dem Review von Ennis und Damkier (2014) Für Olanzapin kann mit hoher Wahrscheinlichkeit ein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen ausgeschlossen werden. Aufgrund der Datenlage lässt sich auch für Quetiapin und Risperidon kein Zusammenhang vermuten. Für Aripiprazol ist die Datenlage zu gering, um eine qualifizierte Aussage treffen zu können.(20) Die Studie von Lacroix et al. beleuchtet die psychomotorische Entwicklung des Neugeborenen bei pränataler psychotroper Behandlung der Mutter. 493 Kinder, die psychotropen Substanzen im Mutterleib ausgesetzt gewesen waren, wurden mit 32303 Kindern verglichen, die keinen Kontakt zu psychotropen Medikamenten gehabt hatten. Als Exposition wurde bereits die einmalige Verordnung von Antipsychotika, Anxiolytika, Antidepressiva oder Antiepileptika während der Schwangerschaft definiert. Die psychomotorische Entwicklung der Kinder wurde nach dem 9.Monat und nach 24 Monaten vom Hausarzt oder einem Kinderarzt mittels speziell angefertigter Testbögen beurteilt. Sowohl nach 9 Monaten (OR 1,6 95% KI: 1,1-2,2) als auch nach 24 Monaten (OR 2,7; 95% KI: 1,5-4,8) zeigte sich in der exponierten Gruppe ein psychomotorisches Defizit. In der 31 klassenspezifischen Analyse ließen sich signifikante Ergebnisse für psychomotorische Entwicklungsdefizite bei pränataler Exposition an Antiepileptika (15,5% vs. 6,1%; p= 0,004), Neuroleptika (13,9 % vs. 6,1 %; p=0,02) und Antidepressiva nach 2 Monaten (5,9% vs. 1,5%; p=0,002) darstellen. Für die anderen Medikamentengruppen konnten keine signifikanten Unterschiede zur Vergleichsgruppe errechnet werden.(21) Die Kohortenstudie von Vigod et al. verwendet Daten aus variablen Datenbanken der Provinz Ontario in Kanada, um Assoziationen zwischen Antipsychotikaverwendung in der Schwangerschaft und perinatalem Outcome zu evaluieren. Alle Frauen, die während der Studiendauer (1.April 2003 und 31.Dezember 2012) ein Kind (Lebend- oder Totgeburt) zur Welt gebracht hatten, wurden in die Studie miteinbezogen. Als Definition der Exposition galt die zumindest zweimalige Verschreibung eines Antipsychotikums während der Schwangerschaft (Konzeption bis Geburt). Die erste Verordnung musste zudem im ersten oder zweiten Trimenon erfolgen. Um den Daten eine Vergleichbarkeit zu verleihen, wurde für jede Patientin mittels high dimension propensity score Algorithmus ein Propensitätsscore errechnet. So konnte jede Patientin, die während der Schwangerschaft Antipsychotika exponiert war, mit einer Patientin aus der Kontrollgruppe verglichen werden. Die Kategorien für das medizinische Outcome mütterlicherseits waren: Schwangerschaftsdiabetes, Hypertonie (mit oder ohne Präeklampsie), venöse Thrombosen, die während der Schwangerschaft, während des Krankenhausaufenthaltes im Rahmen der Geburt und in der Nachgeburtsperiode (bis 42 Tage nach der Geburt) aufgetreten sind. Perinatale Outcome-Kategorien sind in dieser Studie: Frühgeburt (<37 SSW) extremes Geburtsgewicht (kleiner als die dritte Perzentile oder größer als die 97 Perzentile). Die Ergebnisse zeigten kein erhöhtes Risiko für Schwangere, die die oben genannten Antipsychotika einnahmen, im Vergleich zur Kontrollgruppe einen Schwangerschaftsdiabetes Hypertensive Probleme (Rate (RR: Ratio 1,12; (RR): 95% 1,10; KI: 95% 0,7-1,78) KI: 0,77-1,57), oder venöse Thromboembolien (RR: 0,95; 95% KI: 0,40-2,27) zu erleiden. Auch für Frühgeburt (RR: 0,99; 95% KI: 0,78-1,26) noch für extremes Geburtsgewicht (RR 1,21; 95% KI: 0,81-0,82 für ein Gewicht unter der 3. Perzentile und RR:1,26; 95% KI: 0,692,29 für ein Gewicht über der 97.Perzentile) konnte kein signifikant erhöhtes Risiko berechnet werden. (22) 32 Die Studie von Bellet et al. hat sich zum Ziel gesetzt etwaige Risiken für MCA ausgelöst durch Exposition an Aripiprazol während der Embryogenese nachzuweisen. In weiterer Folge wurden auch Komplikationen im Verlauf der Schwangerschaft und Geburt auf mütterlicher Seite beobachtet. Dazu wurden 86 exponierte und 172 nicht-exponierte Schwangere Frauen aus Frankreich in den Jahren 2004-2011 in die Studie miteingeschlossen. Als exponiert galten Frauen, die mindestens 28 Tage während der Embryogenese (4.-8. Schwangerschaftswoche) Aripiprazol zu sich genommen hatten. Die Forscher fanden keinen signifikanten Zusammenhang zu MCA (OR 2.30, 95%KI 0.32– 16.7), noch für Fehlgeburten(OR:1.66, 95% KI 0.63–4.38) oder Gestationsdiabetes (OR:1.15, 95% KI 0.33–4.04). Signifikante Ergebnisse wurden für eine erhöhte Rate an Frühgeburten(OR 2.57, 95%KI 1.06–6.27) und niedrigem Geburtsgewicht (OR 2.97, 95%KI 1.23–7.16) errechnet. (23) 33 Publikation Pregnancy exposure to Psychomotor Olanzapine, Quetiapine, developmental effect of Risperidone, Aripiprazole and risk of congenital Malformations. A systematic review prenatal exposure to psychotropic drugs: a study in EFERMIS Antipsychotic drug use in pregnancy: high dimensional, propensity matched, population based cohort study database Exposure to aripiprazole during embryogenesis: a prospective multicenter cohort study Autor(en) Ennis und Damkier Lacroix et al. Vigod et al. Bellet et al. Studienart Review Retrospektive Studie Kohortenstudie Retrospektive Studie 2014 2016 2015 2015 2065 45707 52615 86 Untersuchte Olanzapin, Quetiapin, Neuroleptika, Anxiolytika, Substanzen Risperidon, Aripiprazol Antidepressiva Antipsychotika Aripiprazol Psychomotorische Frühgeburt (<37 SSW); MCA Entwicklung nach 9 und 24 extremes Geburtsgewicht Frühgeburt, mütterliche Monaten mütterliche Erkrankungen Komplikationen Kein erhöhtes Risiko für Signifikante Kein signifikantes Risiko für Kein signifikant erhöhtes Olanzapin, kein erhöhtes psychomotorische Defizite mütterliche oder kindliche Risiko MCA; Risiko für Quetiapin und zeigten sich bei Beeinträchtigung durch Signifikante Ergebnisse für Risperidon, geringe Neuroleptika, Antiepileptika Antipsychotika in der Frühgeburt und niedriges Datenlage für Aripiprazol sowie bei Antidepressiva. Schwangerschaft Geburtsgewicht Publikationsjahr Anzahl der Schwangerschaften Outcome Kongenitale Malformationen Fazit Tabelle 12: Übersicht: Studien zu Neuroleptika 34 3.3 Studien zu den Anxiolytika und Hypnotika Ein Review von Bellantuono fasst das Risiko für MCA bei Benzodiazepineinnahme während der Schwangerschaft aus den in Pubmed gefundenen Studien von 20012011 zusammen. 12 Studien wurden in das Review miteinbezogen. Dabei zeigt sich kein Zusammenhang. Trotzdem stellen sich Chlordiazepoxid und Diazepam als die sichersten Benzodiazepine in der Schwangerschaft dar.(24) Die Studie von Ban et al. erarbeitete anhand der Daten einer großen Datenbank des United Kingdoms das absolute Risiko eine MCA nach Exposition der Schwangeren an Anxiolytika und Hypnotika im ersten Trimester. Analysiert wurde die OR für das Risiko bei Einnahme folgender Medikamente im ersten Trimester: Diazepam (OR: 1,02; 99% KI: 0,63-1,64), Temazepam (OR: 1,07; 99% KI: 0,492,37), Zopiclon (OR: 0,96; 99% KI: 0,42-2,20), andere Anxiolytika/Hypnotika (OR: 1,27; 99% KI: 0,43-3,75) und unbehandelte Depression/Angststörung (OR:1,01; 99% KI: 0,90-1,14).(25) Die prospektive norwegische Kohortenstudie befasst sich mit der Frage, ob die Verwendung von Anxiolytika oder Hypnotika während der Schwangerschaft sich auf den späteren Spracherwerb auswirkt. Untersucht wurden dabei die Gruppen Benzodiazepin-Anxiolytika (Diazepam, Oxazepam, Alprazolam); Benzodiazepin Hypnotika (Nitrazepam, Midazolam), Benzodiazepin-Antiepileptika(Clonazepam) und zentrale Hypnotika (Zopiclon, Zolpidem). Als Outcome wurde für diese Publikation die Sprachkompetenz im Alter von 3 Jahren, die mit einem Fragebogen erhoben wurde, definiert. Für die Studie selbst werden die Mütter gebeten drei Fragebögen während der Schwangerschaft und jeweils einen im Alter von 6 Monaten, 11/2 , 3, 5, 7 und 8 Jahren des Kindes auszufüllen. Die Studie ist derzeit noch am Laufen. Die Verwendung dieser Medikamentengruppe wurde eingeteilt in nie verwendet, nur vor der Schwangerschaft angewandt und während der Schwangerschaft eingenommen (mindestens einmal). Die errechnete OR für kurzzeitige und langfristige Anwendung betragen: (OR: 1,2; 95% KI: 0,9-1,5) und (OR: 1,7; 95% KI: 1,0-2,8). Die Studie stellte kein signifikantes Risiko für einen verspäteten oder verminderten Spracherwerb mit 3 Jahren nach pränataler Exposition an Anxiolytika oder Hypnotika fest.(26) 35 First trimester exposure to anxiolytic and Publikation hypnotic drugs and the risks of major congenital Prenatal exposure to anxiolytics and hypnotics anomalies: A united kingdom population-based and language competence at 3 years of age cohort study Autor(en) Ban et al. Odsbu et al. Studienart Kohortenstudie Prospektive Kohortenstudie 2014 2015 Anzahl der Schwangeren 372922 51748 Untersuchte Substanzen Diazepam, Tremazepam, Zopiclon, Benzodiazepine, Benzodiazepin-verwandte Depression/Angststörung unbehandelt Hypnotika MCA Sprachkompetenz mit 3 Jahren Publikationsjahr Outcome Fazit Es zeigt sich kein erhöhtes Risiko für MCA bei Verwendung von Benzodiazepinen und anderen Hypnotika im ersten Trimester. Kommentar Kein signifikantes Ergebnis, dass sich der Gebrauch von Anxiolytika und Hypnotika in der Schwangerschaft auf die Sprachbeherrschung auswirkt. Weitere Studien sind notwendig, um die Sicherheit zu Studie geht weiter (Sprachbeherrschung im Alter von gewährleisten. 5, 7 und 8 Jahren Tabelle 13: Übersicht: Studien zu Anxiolytika und Hypnotika 36 3.4 Studien zu Phasenprophylaktika und Antimanika Da viele Frauen ihre Therapie mit Phasenprophylaktika aus Angst um das ungeborene Leben pausieren, beleuchtet Viguera et al. die Rückfallrate von 89 Frauen mit der Diagnose einer bipolaren Erkrankung in einer prospektiven Studie von 1999 bis 2004. In die Studie eingeschlossen wurden schwangere Frauen, die bereits vor der letzten Menstruation die Diagnose Bipolare Störung erhalten und in den letzten 4 Wochen vor der letzten Menstruation euthym gewesen sind. Eine Gruppe (N=27) setzte die Therapie mittels Lithium (55 von 89), Antikonvulsiva (32 von 89: Valproinsäure N= 15, Lamotrigin N= 8, Carbamazepin N=6, Gabapentin N= 3) und atypischen Antipsychotika (2 von 89) fort. Die andere Gruppe (N= 62) unterbrach ihre Therapie innerhalb von 6 Wochen vor bis 12 Wochen nach der Befruchtung. Während der Schwangerschaft durchlebten 70,8% mindestens eine Episode ihrer Erkrankung. Es errechnete sich ein Risiko für Frauen, die ihre Therapie abrupt absetzten, von 50% innerhalb der ersten 2 Wochen einen Rückfall zu erleiden. Frauen, die ihre Therapie absetzten, befanden sich bis zu 40% ihrer Schwangerschaft in einer manischen oder depressiven Phase, während sich der Prozentsatz bei Frauen mit Therapie bei 8,8 % hält. Laut dieser Studie ist die Wahrscheinlichkeit für die Gruppe, die ihre Therapie unterbricht, einen Rückfall zu erleiden doppelt so hoch und die mittlere Zeit bis zum ersten Rückfall viermal so kurz. Besonders abruptes Absetzen der Therapie wirkte sich gravierend aus.(27) Eine populationsbasierende Kohortenstudie in Schweden von Bodén et al. analysierten Geburtsgewicht, das Outcome Einleitung, (Frühgeburt, Spontangeburt oder Schwangerschaftsdiabetes, Kaiserschnitt, Neonatale Anpassung, Kongenitale Malformationen) bei 332137 Frauen in den Jahren 20052009. Die Studie beleuchtet, ob es einen Zusammenhang zwischen Outcome und Behandlung einer Bipolaren Störung gibt. Eine Gruppe (N=320), die mit Phasenprophylaktika (Lithium, Antipsychotika, Antikonvulsiva) behandelt wurden, wurde einer Gruppe (N=554) mit unbehandelter bipolarer Störung und einer Kontrollgruppe (N=331263) ohne Diagnose einer bipolaren Störung gegenübergestellt. Es wurde für jedes Outcome und jede Gruppe die OR in Bezug zur Kontrollgruppe errechnet: 37 Behandelte Störung Kaiserschnitt Bipolare Unbehandelte Bipolare Störung OR:2,12 OR: 1,57 95% KI: 1,68-2,67 95% KI: 1,3-1,9 Frühgeburt 50% 50% Mikrozephalie OR: 1,26 OR: 1,68 95% KI: 0,67-2,37 95% KI: 1,07-2,62 OR: 1,18 OR:1,51 95% KI: 0,64-2,16 95% KI: 1,04-2,43 Neonatale Hypoglykämie Tabelle 14: Daten aus der Kohortenstudie von Bodén et al. (2012) Es zeigte sich somit kein signifikanter Unterschied zwischen behandelter und unbehandelter Bipolarer Störung. Jedoch für beide Gruppen ein erhöhtes Risiko in Bezug auf die betrachteten Outcome-Kriterien.(28) Ban et al. stellten sich in der Kohortenstudie in der UK die Frage, ob perikonzeptionelle Einnahme von Folsäure (ein Monat vor bis zwei Monate nach Konzeption) das Risiko für kongenitale Anomalien minimiert. Dabei fanden sie ein zweifach erhöhtes Risiko für MCA beim Neugeborenen für Schwangere, die im ersten Trimester Antiepileptika einnahmen, jedoch keine Reduzierung des Risikos für kongenitale Anomalien bei hochdosierter perikonzeptioneller Folsäureeinnahme. (29) Es gibt Hinweise, dass perinatale Antiepileptika-Exposition sich auf Intelligenz, Aufmerksamkeit und Gedächtnis negativ auswirkt. Mit dieser Frage beschäftigt sich die prospektive Fallkontrollierte Kohortenstudie von Gopinath et al. aus Indien. Dabei wurden 190 Kinder im Alter von 10-12 Jahren, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft Antiepileptika eingenommen hatten, verschiedenen Intelligenztests unterzogen und mit einer Kontrollgruppe gleichen Alters verglichen. Die exponierten Kinder schlossen signifikant schlechter (p=0,001) als ihre Kontrollgruppe ab. Die Ergebnisse stehen in direktem Verhältnis zu Medikamentendosis sowie der elterlichen Bildung und IQ.(30) Die Studie von Dolk et al. beleuchtet ganz spezifisch Lamotrigin und untersucht anhand einer Populations-basierenden Studie, ob Lamotrigin mit Mund-, Kiefer-, Gaumenspalte oder Klumpfuß oder anderen kongenitalen Anomalien assoziiert ist. 38 147 Fälle mit monochromosomalen kongenitalen Anomalien unter Lamotrigin Monotherapie wurden identifiziert. Die OR für Mund-Kiefer-Gaumenspalte ergab 1,31 (95% KI: 0,73-2,33) und für Klumpfuß 1,83 (95% KI: 1,01-3,31). Das Risiko sowohl für eine Mund-, Kiefer-, Gaumenspalte als auch für Klumpfuß konnte nicht als signifikant erhöht nachgewiesen werden. Es wurden keine weiteren kongenitalen Anomalien als signifikant assoziiert nachgewiesen.(31) Lithium wird häufig als Stimmungsstabilisierer eingesetzt. Die prospektive Studie von Diav-Citrin et al. analysiert das Outcome nach pränataler Lithium-Exposition nach folgenden Kriterien: Anzahl an Fehlgeburten, Schwangerschaftsabbrüchen, MCA, kardiovaskulären Malformationen, nicht-kardiovaskulären Anomalien und Frühgeburten. Dabei ergaben die Ergebnisse ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Malformationen bei Lithium-Behandlung (p=0,005) während der Schwangerschaft besonders im ersten Trimenon. Auch zeigte sich eine erhöhte Anzahl an Fehlgeburten und Schwangerschaftsabbrüchen in der Lithiumexponierten Gruppe.(32) 39 Risk of recurrence in women with Publikation bipolar disorder during pregnancy: prospective study of mood stabilizer discontinuation Autor(en) Studienart Viguera et al. Prospektive Kohortenstudie Publikationsjahr Risk of adverse pregnancy and Congenital anomalies in children of birth outcomes in women treated or mothers taking antiepileptic drugs not treated with mood stabilisers with and without periconceptional for bipolar disorder: population high dose folic acid use: a based cohort study population-based cohort study Bodén et al. Populationsbasierende Kohortenstudie Ban et al. Kohortenstudie 2007 2012 2015 89 320 (behandelt); 554 (unbehandelt) 476 Untersuchte Antidepressiva, Antikonvulsiva, Antipsychotika, Antikonvulsiva, Substanzen Lithium Lithium Anzahl der Schwangeren Outcome Antikonvulsiva +/- Folsäure Frühgeburt, Geburtsmodus, Rückfälle und Erkrankungsdauer in Gestationsdiabetes, Geburtsgewicht, der Schwangerschaft neonatale Morbidität, kongenitale MCA Anomalien Fazit Doppelt so hohes Risiko für einen Rückfall bei Unterbrechung der Therapie (besonders bei abruptem Absetzen) Kein signifikanter Unterschied zwischen un- oder behandelter bipolarer Erkrankung, jedoch für beide Gruppen ein erhöhtes Risiko für die Outcome-Kriterien zweifaches Risiko für MCA (1. Trimenon), keine Risikoreduzierung durch Folsäureeinnahme Tabelle 15: Übersicht: Studien zu Neuroleptika 1 40 Children (10-12 years age) of Publikation Pregnancy outcome following in women with epilepsy have lower Lamotrigine use in pregnancy and utero exposure to Lithium: a intelligence, attention and memory: risk of orofacial cleft and other prospective, comparative, Observational from a prospective congenital anomalies observational study cohort case control study Autor(en) Gopinath et al. Dolk et al. Diav-Citrin et al. Studienart Kohortenstudie Kohortenstudie Prospektive Studie 2015 2016 2014 190 147 183 Antiepileptika Lamotrigin Lithium IQ anhand verschiedener Tests im Alter von 10-12 Jahren Mund-Kiefer-Gaumen-Spalte, Klumpfuß, andere kongenitale Malformationen Signifikant niedrigerer IQ bei pränatal exponierten Kindern; direkter Zusammenhang zu Dosierung, elterliche Bildung und IQ Kein signifikant erhöhtes Risiko Publikationsjahr Anzahl der Schwangeren Untersuchte Substanzen Outcome Fazit Fehlgeburten, Interruptio, MCA, kardiovaskuläre Malformationen, Anomalien, Frühgeburten signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Malformationen (besonders im 1.Trimenon) gehäufte Fehlgeburten und Interruptio Tabelle 16: Übersicht: Studien zu Neuroleptika 2 41 4 Diskussion Der folgende Teil dient dem Vergleichen und Analysieren der unter Ergebnisse dargestellten und näher beleuchteten Studien. Es sei schon zu Beginn darauf hingewiesen, dass die Aussagekraft dieser Diplomarbeit aufgrund der niedrigen Anzahl an Studien zu den jeweiligen Einzelthemen begrenzt ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurde versucht den aktuellen Forschungsstand wiederzugeben. Da die Auswahl an Studien limitiert ist, müssen in diesem Abschnitt teilweise Studien unterschiedlichen Studiendesigns und unterschiedlicher Anzahl an Probanden gegenübergestellt werden. Die Metastudien aus den Jahren 2012 und 2013 fassen den Wissenschaftsstand bis zu dem jeweiligen Datum zusammen. Die Studie von Nikfar et al. beschäftigt sich ausschließlich mit der Gruppe der SSRI während die Metastudie von Grigoriadis et al. Antidepressiva im Allgemeinen analysiert. Mit 25 (Nikfar et al.; 1990-2012) und 19 (Grigoriadis et al.; Beginn der Datenbanken bis 2010) inkludierten Studien haben beide Metaanalysen ungefähr dieselbe Anzahl an Studien. Dabei ist der Umstand zu betonen, dass sich einige der analysierten Studien überschneiden. Grigoriadis et al. fassen die Ergebnisse ihrer Studie damit zusammen, dass Antidepressiva kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen aufzuweisen scheinen. Ein statistisch signifikantes Risiko für kardiovaskuläre Malformationen wurde gefunden, das jedoch kein klinisches, relevantes Level erreicht. Nikfar et al. finden für SSRI ein signifikant erhöhtes Risiko für Spontanabort und MCA, jedoch keine anderen Risiken. Ein Mangel beider Metaanalysen ist, dass nicht zwischen den einzelnen Substanzen differenziert und keine substanzspezifische Analyse durchgeführt wurde. (14,15) Die aktuelle Forschung im Rahmen der Antidepressiva beschäftigt sich hauptsächlich mit der Gruppe der SSRIs, da diese heutzutage vorrangig verordnet werden. Die vier in dieser Diplomarbeit beleuchteten Studien wurden alle im Jahr 2016 publiziert. Alle vier sind retrospektive Studien und beschäftigen sich mit der Einnahme von SSRI in der Schwangerschaft. Nur die Studie von Huybrechts et al. schließt auch TCA, SNRI und Bupropion in ihre Analyse mit ein. Bei der Anzahl an untersuchten Schwangerschaften hebt sich die Studie von Huybrechts et al. mit fast einer Million deutlich von den anderen ab. Hviid et al. analysierten rund 60000 während die beiden anderen Studien nur rund 15000 Schwangerschaften 42 beobachteten. Huybrechts et al. screente die Schwangerschaften auf kardiovaskuläre Malformationen und konnte keinen Zusammenhang zu einer Einnahme im ersten Trimenon finden. Die Studie könnte eine Antwort auf das Ergebnis der Metastudie von Grigoriadis et al. sein, die auf ein fragliches Risiko für kardiovaskuläre Defekte bei Antidepressiva-Einnahme in der Schwangerschaft hinwies. Die Studie von Louik et al. findet einen Zusammenhang zwischen Sertralin und Omphalozele sowie von Paroxetin und einer Obstruktion des rechtsventrikulären Ausflusstraktes, wohingegen die Studie von Huybrechts et al. einen Zusammenhang zwischen kardialen Defekten und Paroxetin nicht nachweisen konnte. Die Studie von Alwan et al. konnte auch kein signifikant erhöhtes Risiko für Omphalozele bei pränataler SSRI Exposition feststellen. Diese Studie differenziert jedoch die einzelnen Substanzen aus der Klasse der SSRIs nicht. (16-19) Bis Mai 2014 wurden die Daten zu Publikationen bezüglich Neuroleptika in dem Review von Ennis und Damkier aufgearbeitet. Die bis dato publizierten Studien lieferten keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Olanzapin, Quetiapin und Risperidon und kongenitalen Malformationen. Für Aripiprazol war die Datenlage zu gering, um eine qualifizierte Aussage treffen zu können. Meine Suche in PubMed ergab nur eine weitere Publikation aus dem Jahr 2015. Auch die Studie von Bellet et al. konnte keinen Zusammenhang mit kongenitalen Malformationen nachweisen. Jedoch ist die Anzahl der analysierten Schwangerschaften, die Aripiprazol ausgesetzt waren immer noch zu gering. Weitere Studien auf diesem Gebiet sind notwendig. (20,23) Bellet et al. errechneten ein signifikant erhöhtes Risiko für ein zu geringes Geburtsgewicht und eine erhöhte Rate an Frühgeburten bei Exposition von Aripiprazol während der Embryogenese. Die Kohortenstudie von Vigod et al. schließt einen solchen Zusammenhang aus. Aufgrund der hohen Anzahl an untersuchten Schwangerschaften und dem marginal erhöhten Risiko in der erst genannten Studie ist ein definitiver Zusammenhang eher auszuschließen. (22,23) Die Suche zu Neuroleptika ergab auch eine Studie zur psychomotorischen Entwicklung pränatal exponierter Babys. Die durch diese Studie festgestellten Defizite sind mit kritischem Auge zu betrachten, da Ko-Faktoren während der Schwangerschaft wie Rauchstatus, Alkoholkonsum und andere nicht in die 43 Analyse miteinbezogen wurden. Außerdem lässt sich in der Studie keine Differenzierung in die unterschiedlichen Substanzen finden. Weitere Studien zur psychomotorischen Entwicklung pränatal exponierter Kinder sind notwendig, um auf diesem Gebiet eine sichere Aussage treffen zu können.(21) Die Datenlage zu Anxiolytika und Hypnotika Exposition in der Schwangerschaft ist gering. Das Review von Bellantuono (2011) hebt Diazepam und Chlordiazepoxid als die sichersten Benzodiazepine hervor, kann aber auch für die anderen Benzodiazepine keinen Hinweis auf ein negatives Outcome in den bis dato publizierten Studien finden. Auch die Kohortenstudie von Ban et al. kann keinen Hinweis auf kongenitale Malformationen bei Benzodiazepinanwendung im ersten Trimenon finden. Die prospektive Kohortenstudie mit einem noch laufenden Follow-up, konnte kein erhöhtes Risiko für einen verminderten oder verlangsamten Sprachenerwerb bis 3 Jahren nach pränataler Exposition an Anxiolytika oder Hypnotika nachweisen.(24-26) Besonders bei Erkrankungen wie Bipolarer Störung ist es wichtig neuerliche Krankheitsepisoden zu verhindern, um das Risiko durch die Krankheitsepisoden zu vermeiden. Viguera et al. errechneten aus den Daten der prospektiven Kohortenstudie ein doppeltes Risiko für einen Rückfall bei Absetzen der Therapie in der Schwangerschaft und einen 4fach kürzeren Zeitraum bis zur nächsten Krankheitsepisode als bei kontinuierlicher Therapie. Die Studie mit rund 170 Teilnehmern gibt einen Einblick in die Sachverhalte bei (abruptem) Absetzen einer phasenprophylaktischen Therapie, jedoch wurde in der Recherche keine vergleichbare Studie gefunden, die sich mit der Rückfallquote und Episodendauer bipolarer Störung in der Schwangerschaft beschäftigt. Weitere Studien sind zur Verifizierung der Datenlage notwendig. Auf jeden Fall stellt die Studie aber klar, dass Schwangerschaft an sich keine Protektion für psychische Erkrankungen ist und dass ein vor allem abruptes Absetzen antipsychotischer Therapie mit einem hohen Risiko für Rückfälle verbunden ist. (27) Die Kohortenstudie von Bodén et al. differenzierte die Gruppen in unbehandelte und behandelte Schwangere mit der Diagnose bipolare Erkrankung und fand keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Untersuchte Outcome Kriterien waren mütterliche und kindliche Komplikationen, Anomalien, neonatale Morbidität. Boden et al. stellten aber fest, dass bei Schwangeren mit der 44 Diagnose einer bipolaren Erkrankung ohnehin ein signifikant erhöhtes Risiko für die beobachteten Outcome Kriterien gegeben ist. Dieser Umstand kombiniert mit der vorigen Studie würde ein Fortsetzen der phasenprophylaktischen Therapie zum Wohle der Mutter und des Kindes indizieren.(27,28) Die weiteren Studien zu den Phasenprophylaktika beziehen sich hauptsächlich auf Antiepileptika, da Antipsychotika unter einer eigenen Kategorie behandelt wurden. Ban et al. stellten ein zweifach erhöhtes Risiko für MCA bei AntiepileptikaEinnahme im ersten Trimenon fest, das auch durch eine perikonzeptionelle Folsäuregabe nicht minimiert werden konnte. Ban et al. differenzieren aber nicht in die unterschiedlichen Substanzen, und auch nicht wie lange Folsäure verabreicht wurde. Möglicherweise hat präkonzeptionelle Folsäuregabe, die für die Dauer der Organogenese fortgesetzt wird, einen protektiven Effekt. Für Lamotrigin im Speziellen konnte von Dolk et al. kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen festgestellt werden. Weitere Studien mit höheren Teilnehmerzahlen sind notwendig, um sichere Aussagen zu diesem Thema treffen zu können.(29,31) Gopinath et al. untersuchen als Outcome den IQ von pränatal Antiepileptikaexponierten Kindern im Alter von 10-12 Jahren. Sie fanden zwar ein signifikant niedrigeres Ergebnis vor, jedoch steht dieses in direktem Zusammenhang zu der elterlichen Bildung und dem elterlichen IQ. Dieser Umstand limitiert die Aussagekraft dieser Studie. Außerdem wird in der Studie nicht unterschieden zwischen Kindern, die nur pränatal und solchen, die auch postnatal exponiert gewesen waren. Eine vergleichbare Studie wurde nicht gefunden.(30) Für Lithium sind die meisten Studien nicht zugänglich gewesen. Eine prospektive Studie aus dem Jahr 2014 von Diav-Citrin fand ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Malformationen bei Gabe von Lithium im ersten Trimenon. Um eine klare verifizierte Aussage machen zu können, wie sich Lithium auf das Ungeborene auswirkt, muss eine umfangreichere Recherche durchgeführt werden, dabei ist es wichtig, die Dosis einer Lithiumtherapie miteinzubeziehen, da Lithium eine sehr geringe therapeutische Breite aufweist. (32) 45 5 Literaturverzeichnis (1) Schaefer C, Spielmann H, Vetter K. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. 7.Auflage ed. München: Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag; 2006. (2) Schmidt R, Lang F, Heckmann M. Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie. 31.th ed. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2010. (3) Sadler T. Medizinische Embryologie Die normale menschliche Entwicklung und ihre Fehlbildungen. 11th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG; 2008. (4) Trepel M. Neuroanatomie Struktur und Funktion. 4.th ed. München: Elsevier GmbH; 2008. (5) Horn F. Biochemie des Menschen Das Lehrbuch für das Medizinstudium. 4.th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2009. 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