Tumor Targets - Heidelberger Life

Tumor Targets
• spezifische molekulare Merkmale der Tumorzellen
• unterscheiden sich zwischen Krebs- und Normalzellen
- in der Struktur
- in der Wirkung
- in der Menge
Extrazelluläre Targets:
- Membranproteine
- Spezifische Antigene
(Zuckerstrukturen)
Intrazelluläre Targets:
- Signaltransduktions-Moleküle:
Protein Kinasen
- Transkriptionsfaktoren
- Intrazelluläre Strukturen
- RNA/DNA
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06.06.2008
Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
© Cristina Voss
Entwicklung der zielgerichteten Wirkstoffe
1. Identifizierung von „Tumor Targets“ = spezifische molekulare Merkmale der
Tumorzellen
2. Suche nach Substanzen, die das „Target“-Molekül ausschalten = „Lead“
3. Optimieren des „Leads“
4. Wirkung in Zellkultur/Tiermodell
5. Pharmakologie / Toxikologie
6. Klinische Untersuchungen
 Kleine Moleküle:
• Kinase Inhibitoren
• andere Protein-Inhibitoren
 Biologicals:
• Antikörper
• antisense Oligonucleotide
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Beispiel: Rezeptor-Tyrosinkinasen
Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
© Cristina Voss
Kleine Moleküle: Gleevec (Novartis)
•
•
Target: BCR-ABL, Variante der Abl-Proteinkinase
Chronisch-Myeloische Leukämie (CML): konstitutiv aktiviert
Wirkstoff: Imatinib mesylate (Gleevec/Glivec)
Imatinib
Imatinib mesylate
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Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
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Antikörper: Erbitux (Cetuximab)
•
blockiert den EGF-Rezeptor
– Rezeptor des EGF, Proteinkinase
– überexprimiert in einer Vielzahl von
Tumoren, z.B. Darm-, Kopf/Hals-,
Pancreastumoren
•
verhindert die Weiterleitung proliferativer
Signale
– inhibiert die Dimerisierung und damit die
Funktion
– führt zur vermehrten Internalisierung und
damit zum Abbau des Rezeptors
– fördert den programmierten Zelltod
– stimuliert eine immunologische Reaktion
gegen die Zelle
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Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
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Antikörper-Toxin Konjugate
Beispiel: Mylotarg (Gentuzumab
Ozogamicin)
CD33-Antikörper
(exprimiert auf den Blasten in der akuten
myeloischen Leukämie)
Toxin: Calicheamicin
Vorteile im Vergleich zu reinen Antikörpern:
• Wirkung auch an nicht-proliferierenden Zellen
• Krebszellen werden getötet
• Andere Targets möglich
Nachteile:
• Eventuell höhere Toxizität
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Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
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Heidelberg-Pharma: EPD-Technology
PROPRIETARY EPD-TECHNOLOGY
An Enhanced
Pro-Drug with
substantially improved drug
properties
A specific
enzyme for
release of the active principle
A concept different from
common pro-drugs
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Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
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Heidelberg-Pharma: EPD-Technology
MOLECULAR STRUCTURES
X*
Lipid Carrier
X* =´ - O - ´: HDP 15.0022, Dioxyether
HDP 15.0037, L-Enantiomer
HDP 15.0038, S-Enantiomer
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Nucleoside
(Clofarabine)
X* =´ - S - ´: HDP 15.0001, Thioether
HDP 15.00XX, L-Enantiomer
HDP 15.00YY, S-Enantiomer
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Heidelberg-Pharma: EPD-Technology
DRUG DEVELOPMENT OPTIONS
Provided the selection of the appropriate basic nucleoside, EPD-Technology offers:
HIGH EFFICACY
As the active cytotoxic nucleoside is “guided” to its
target and pertains there
IMPROVED GENERAL TOLERABILITY
Since the conjugate pro-drug is inert and free
nucleosideconcentration is low
ORGAN PROTECTION
As the active cytotoxic nucleoside is “guided away”
from vulnerable cells and organs
(bone marrow, heart, neurons)
ONCE DAILY ORAL ADMINISTRATION
As the biological half-life and oral bioavailability
provide sufficient plasma concentrations through 24 h
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Von der Krebsforschung zum Krebsmedikament
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Ausblick
•
Übergang von zytotoxischen auf die zielgerichteten Therapeutika
– Traditionelle Aufteilung:
Will medical treatments provide cures for most
• Wissenschaft: Identifizierung der Targets und der Therapie-Rationale
common
over
the next
years?
• Industrie:cancers
Identifizierung
und Entwicklung
der60
Wirkstoffe
– Heute: Trennung nicht mehr so strikt
• Wissenschaft:
Entwicklung
translationalen
Krebsforschung
They
will probably
doderso
for subsets
of the
• Industrie: mehr Kollaboration mit der akademischen Forschung
•
main tumour types, and will undoubtedly
extend survival and improve quality of life for
Genetische Diversität der Tumore
– many
Nicht alleothers.
Patienten reagieren auf alle Wirkstoffe:
• Sensitivitäts-Marker werden gesucht
Bruce
Chabner and Thomas
Roberts
Jr
• A.molekulare
ProfileG.der
Tumore
werden erstellt
Chemotherapy and the war on cancer, Nature Reviews Cancer, 2005, Vol.5, 65-72
– Resistenzbildung:
• Entwicklung von Therapie-Schemata mit Kombinationen
aus klassischen und zielgerichteten Medikamenten
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