Plattenepithelkarzinome der Konjunktiva – Eine klinisch

Plattenepithelkarzinome der Konjunktiva –
Eine klinisch-pathologische Studie
Aus der Augenklinik mit Poliklinik
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Tanja Sturm
aus
Nürnberg
Als Dissertation genehmigt von der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans:
Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Gutachter:
Prof. Dr. L. Holbach
Gutachter:
Prof. Dr. F. Kruse
Tag der mündlichen Prüfung:
04. März 2014
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung
S. 1
2. Einleitung
2.1 oberflächliche epitheliale Tumore der Konjunktiva
S. 4
2.1.1 präkanzeröse Prozesse
S. 4
2.1.2 Karzinome der Konjunktiva
S. 5
2.2 Risikofaktoren
S. 6
2.3 Therapieoptionen
S. 8
2.4 Das Pterygium als wichtige Differentialdiagnose
S. 11
3. Patienten und Methoden
3.1 Untersuchung der Patienten
S. 15
3.2 Aufarbeitung des Gewebes
S. 15
3.2.1 Anfertigung der histologischen Schnitte
S. 15
3.2.2 Standardfärbung Haematoxylin – Eosin
S. 16
3.2.3 Standardfärbung PAS
S. 17
3.2.4 Immunhistochemischer Nachweis
S. 17
3.3 Erhebung der Patientendaten
S. 17
4. Ergebnisse
4.1 Demographie
S. 23
4.2 Vorerkrankungen und Anamnese
S. 24
4.3 Klinische Symptome bei Erstvorstellung
S. 27
4.4 Tumorgröße und –ausdehnung bei Erstvorstellung
S. 31
4.5 Tumor - Staging bei Erstuntersuchung
S. 37
4.6 TNM – Klassifikation 2009
S. 37
4.7 Therapie
S. 38
4.8 Histologie
S. 39
4.9 Follow-Up
S. 40
4.10 Betrachtung der Gruppe der invasiven Karzinome
S. 42
4.11 Betrachtung der Gruppe der nicht-invasiven Tumore – „pTis“ S. 43
4.12 Vorschlag der Untergliederung der Gruppe pTis
S. 45
4.13 Kasuistiken
S. 47
4.13.1 Kasuistik G.F.
S. 47
4.12.2 Kasuistik W.-M. G.
S. 53
5. Diskussion
5.1 kurzer Umriss der Ergebnisse
S. 62
5.2 Vergleich der Studienergebnisse mit aussagekräftigen
S. 62
Literaturstellen
5.3 Neurodermitis, ein Risikofaktor für die Entstehung
S. 66
von Bindehautkarzinomen
5.4 Vergleich mit dem Schwesterkarzinom, dem Karzinom
S. 67
der Zervix Uteri
5.5 Schlussfolgerungen
S. 69
6. Literaturverzeichnis
S. 70
7. Anhang
S. 77
8. Danksagung
S. 82
9. Lebenslauf
S. 83
1
1. Zusammenfassung
1. Hintergrund und Ziele
Ziel dieser retrospektiven Studie war die Ermittlung von Diagnose, Therapie
und Verlauf bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Konjunktiva unter
Berücksichtigung der aktuellen TNM-Klassifikation.
2. Patienten und Methoden
In die retrospektive Studie wurden 59 Patienten eingeschlossen, die von
1980 bis 2008 wegen Plattenepithelkarzinomen der Konjunktiva in der
Augenklinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg operiert wurden.
Bei 57 von 59 Patienten waren histopathologische Befunde vorliegend. Das
durchschnittliche Patientenalter betrug 66,4 Jahre (Minimum: 31, Maximum:
89 Jahre). Die durchschnittliche Nachbetrachtungsdauer betrug 56 Monate.
3. Ergebnisse und Beobachtungen
Bei 30 Patienten (51%) war eine konjunktivale intraepitheliale Neoplasie
(CIN) nachweisbar. 11 von diesen waren leichtgradige, 19 schwergradige
CIN. Rezidive waren nachweisbar bei keinem der 11 leichtgradigen CIN und
5 von 19 schwergradigen CIN (p=0,045). Bei 27 Patienten (46%) war ein
invasives Karzinom nachweisbar. Patienten mit einem Primärtumor im T3Stadium entwickelten häufiger ein Lokalrezidiv (p=0,033) oder eine
lymphogene Metastasierung als Patienten mit Primärtumor im T1- oder T2Stadium.
2
4. Praktische Schlußfolgerungen
Eine schwergradige konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN) und ein
fortgeschrittenes
Rezidiventwicklung
Konjunktiva.
TNM-Stadium
bei
(T3)
Patienten
mit
sind
Risikofaktoren
für
die
Plattenepithelkarzinomen
der
3
1. Summary
1. Background and purpose
Purpose of this retrospective study was to find out about diagnosis, therapy
and progress of patients with squamous cell carcinoma considering the latest
TNM classification.
2. Methods
59 patients, who were operated on squamous cell carcinoma of the
conjunctiva in the Department of Ophthalmology and University Eye Hospital
of Erlangen were included in this retrospective study. There werde
histopathologic results for 57 out of 59 patients. The mean age of the
included patients was 66,4 years (Lowest: 31 years; Highest: 89 years). The
mean follow-up time was 56 months.
3. Results
30 patients (51%) had a conjunctival intraepithelial neoplasm (CIN). 11 out of
these were low-grade, 19 high-grade CIN. None of the low-grade and 5 out of
19 high-grade CIN suffered a recurrent neoplasm (p=0,045). 27 patients
(46%) had invasive carcinoma. Patients with primary tumors of T3-Stadium
suffered recurrent neoplasms more often (p=0,033) than patients with
primary tumors of T1- oder T2-Stadium. They occured more lymph node
metastases as well.
4. Conclusions
High-grade conjunctival intraepithelial neoplasm (CIN) and advanced TNMStage (T3) are risc factors for recurrence of squamous cell carcinoma of the
conjunctiva.
4
2. Einleitung
2.1 oberflächliche epitheliale Tumore der Konjuntiva
2.1.1 präkanzeröse Prozesse
Präkanzeröse Läsionen sind Dysplasien und das Carcinoma in situ. Sie
ähneln klinisch dem invasiven Bindehautkarzinom, befinden sich dagegen
aber strikt intraepithelial.
Konjunktivale bzw. korneale intraepitheliale Neoplasien, Karzinomata in situ,
und invasive Karzinome sind durch ihr klinisches Erscheinungsbild meist
nicht eindeutig voneinander abzugrenzen. Die histologische Untersuchung
dagegen vermag invasive und nicht-invasive Formen voneinander zu trennen
[5, 7, 47]. Erstere gelten als nicht-invasiv, da die Basalmembran
stets
respektiert wird [33]. Konjunktivale bzw. korneale Neoplasien lassen sich
noch weiter differenzieren in milde, moderate und schwere Dysplasien, je
nach Ausmaß des konjunktivalen Befalls [1]. Läsionen, die sich auf das
basale Drittel des konjunktivalen Epithels beschränken, gelten als milde
Dysplasien (CIN I), bei einem Befall von zwei Dritteln spricht man von einer
moderaten Dysplasie (CIN II). CIN I und CIN II kann man zu geringgradigen
CIN (Abb. 1) zusammenfassen.
A
Abb. 1: A: 59 jähriger Patient mit leichtgradigem CIN, klinisches Bild; B:
mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)
B
5
Ist dagegen das konjunktivale Epithel in seiner gesamten Dicke betroffen,
handelt es sich um eine schwere Dysplasie (CIN III) bzw. Karzinoma in situ
(Abb. 2), falls zusätzlich die oberste Zellschicht verloren gegangen ist [25,
13]. Diese beiden Krankheitsbilder lassen sich zu schwergradigen CIN
zusammenfassen, sodass zwei Gruppen präkanzeröser Prozesse exisiteren.
Konjunktivale intraepitheliale Neoplasien und Carcinoma in situ führen nicht
zu Metastasen, rezidivieren aber häufig. In der Literatur sind Rezidivraten
zwischen 27% [28] und 36% [33] beschrieben. Des Weiteren können sie in
ein invasives Karzinom übergehen [13, 33], Die Entwicklung von einer CIN
zu einem invasiven Karzinom wird initiiert durch ein Aussprossen neuer
lymphatischer Gefäße, was bereits in einem frühen präkanzerösen Stadium
beginnt [15]. In der Literatur ist eine Transformationsrate von 13%
beschrieben [7].
A
Abb. 2: A: 78 jähriger Patient mit einem Carcinoma in situ, klinisches Bild; B:
mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)
2.1.2 Karzinome der Konjunktiva
Das invasive Plattenepithelkarzinom (Abb. 3) ist eine seltene Erkrankung mit
einer Inzidenz von 0,02 – 3,5 / 100 000 Neuerkrankungen pro Jahr abhängig
von der geographischen Lage [49]. Konjunktivale Neoplasien gelten als
B
6
invasiv, wenn die epitheliale Basalmembram penetriert wurde [17, 33] und
werden
dann
aufgrund
Plattenepithelkarzinom
ihrer
zellulären
bezeichnet.
Seltenere
Abstammung
Varianten
meist
davon
als
sind
Mukoepidermoid- oder Spindelzellkarzinome [25]. Die limbale Konjunktiva ist
der bevorzugt befallene Ort für konjunktivale Karzinome [28, 36], von dort
kann es sich auf bulbäre
oder palpebrale Konjunktiva und die Kornea
ausbreiten. Rein kornealer Befall dagegen ist selten [42]. Metastasen
kommen
bei
konjunktivalen
Karzinomen
vor,
sind
aber
bei
Immunkompetenten selten [19, 25]. In der Literatur wird ein lymphogener
Metastasierungsweg beschrieben [7, 25]. Erie et al. konstatieren eine
Metastasierungsrate von 9% [7].
A
B
Abb. 3: A: 85 jähriger Patient mit einem Plattenepithelkarzinom, klinisches Bild; B:
mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)
2.2 Risikofaktoren
Risikofaktoren für konjunktivale Karzinome sind vielfältig. Als wichtiger Faktor
gilt UV-B Strahlung. Vorallem lange Exposition verursacht einen chronischen
lichtinduzierten Schaden, der meist bei älteren Menschen auftritt [30, 25].
Interessanterweise scheint dabei UV-Exposition im jungen Alter (0 – 7 Jahre)
höheren Einfluss zu haben, als Exposition, die erst im Jugendlichen - oder
7
Erwachsenenalter auftritt [26]. Auch das Ausmaß der UV-B Strahlung ist
wichtig: das Risiko, an einem solchen Karzinom zu erkranken, sinkt mit dem
Abstand zum Äquator [1], was folglich geringerer UV-B Belastung entspricht.
Eine Abnahme des Breitengrades um 10 Grad, senkt das Risiko um 49%
[31].
In
experimentellen
Studien
konnte
bewiesen
werden,
dass
proteolytische Enzyme wie Matrix Metalloproteinase (MMP-1, MMP-3) und
ihr natürlicher Gegenspieler, tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP),
durch UV-B Strahlung signifikant erhöht werden. Diese Enzyme ermöglichen
das Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe und begünstigen
Metastasierungswege [32].
Des Weiteren gibt es Hinweise, dass atopische Dermatitis einen Risikofaktor
für das Auftreten von Bindehautkarzinomen darstellt. Viele Patienten zeigen
im Laufe ihrer Erkrankung eine Augenbeteiligung, meist eine Entzündung
von Lidern, Bindehaut und Hornhaut. Typische Zeichen einer atopischen
Keratokonjunktivitis sind eine gigantopapilläre Hypertrophie der Bindehaut,
visköser Schleim und Plaques der Hornhaut [12]. Unspezifischer sind
subepitheliale
Bindehautnarben,
Symblephara,
Erosiones
oder
eine
Vaskularisierung der Hornhaut. Eine solche, über Jahre bestehende
Entzündung kann zu Dysplasien und Malignomen führen. Zum andern
weisen atopische Patienten eine Störung der Immunkontrolle auf. So sind
Dysfunktionen der Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten bekannt.
Als Folge dieser Störung haben Atopiker eine gesteigerte Wahrscheinlichkeit,
virale
oder
bakterielle
Infektionen
zu
entwickeln
[34].
Chronische
Blepharokonjunktivitiden im Zusammenhang mit der bei Neurodermitis
gestörten
Immunantwort
stellen
höchstwahrscheinlich
einen
prädisponierenden Faktor für das Entstehen von konjunktivalen Karzinomen
dar [20].
8
Die Rolle der Humanen-Papilloma-Viren (HPV), insbesondere der Genotypen
16 und 18,
bei der Entstehung von konjunktivalen Karzinomen war viel
diskutiert [30, 45]. Schließlich konnte schon bei der Entstehung von
Plattenepithelkarzinomen der Cervix uteri gezeigt werden, dass dafür auch
eine Infektion mit HPV verantwortlich ist [30]. In der Literatur sind Nachweise
der HPV-DNA von bis zu 80% bei CIN und bis zu 90% bei invasiven
Karzinomen beschrieben [1]. Zwar konnten Scott et al. 2002 mittels
Polymerase Kettenreaktion (PCR) aktive HPV – Infektionen sogar in allen
untersuchten CIN Läsionen nachweisen, es ist allerdings nach wie vor nicht
gesichert, dass jeder HPV-Infizierte auch konjunktivale Tumore entwickelt
[28, 35].
Ein weiterer Risikofaktor für die Entstehung von konjunktivalen Neoplasien ist
das Humane Immundefizienz Virus (HIV). Das Risiko mit einer HIV– Infektion
an einem konjunktivalen Karzinom zu erkranken, ist gegenüber einem
Nichtinfizierten etwa um das 13- fache erhöht [27]. Allerdings ist noch nicht
geklärt, ob es direkt die Entstehung der Karzinome begünstigt, oder durch
Immunsuppression potentiell onkogene Viren aktiviert [30]. Auch der
Umkehrschluss kann bei der Kombination HIV und CIN erwogen werden:
Karp et al. zeigten 1996, dass bei Patienten, die in ungewöhnlich jungem
Alter (<50 Jahre) eine CIN bekommen, eine bestehende HIV Infektion oft
eine Rolle spielt. Das Auftreten einer CIN bei jungen Patienten kann also ein
Marker für eine HIV-Infektion sein, die möglicherweise noch unbekannt ist.
Eine HIV-Testung wäre solchen Patienten anzuraten [21, 23].
2.3 Therapieoptionen
Unumstritten
der
wichtigste
Aspekt
in
der
Therapie
von
Konunktivalkarzinomen ist die zügige operative Entfernung des Tumors [17,
41]. Die Resektion geschieht dabei in „no touch“ Technik. Das heißt, der
9
Tumor wird mit geringst möglicher Manipulation entfernt, um eine Verteilung
von Tumorzellen in den Fornix oder das Tränenkanalsystem zu vermeiden
[41]. Dabei ist besonders zu beachten, dass der Tumor möglichst im
Kompletten entfernt wird und dass auf dem Resektat die Ränder frei von
malignen Zellen sind [17]. Dieses Kriterium hat größten Einfluss auf den
Rezidivcharakter des Karzinoms [36]. Nicht komplette Resektionen haben
eine Rezidivrate von bis zu 56%, wohingegen es bei kompletter Entfernung
des Tumors nur in 5% zu einem Rezidiv kommt [7]. Eine weitere Problematik
zeigten Erie et al. 1986 auf: Selbst wenn der Tumor klinisch und
histopathologisch komplett entfernt wurde, das heißt die Schnittränder frei
von Tumorzellen sind, garantiert das nicht, dass der Patient komplett geheilt
war. Atypische Zellen können sich unter der Basalmembran noch über
beträchtliche Distanzen ausbreiten [7]. Deswegen ist die alleinige Resektion
oft nicht ausreichend und es sollten adjuvante therapeutische Maßnahmen
ergriffen werden.
Bewährt hat sich dafür bereits das Alkylans Mitomycin C (MMC). Es
interkaliert zwischen die zwei Stränge der DNA und bindet diese kovalent
aneinander, sodass eine Dissoziation nicht mehr möglich ist. Die Replikation
und Transkription kann nicht mehr stattfinden und die Nukleotid Synthese
geht zugrunde [24]. Es kann neoadjuvant durch täglich applizierte
Augentropfen zur Verkleinerung des Tumors angewandt werden. Dadurch
wird der Tumor besser operabel und der Eingriff ist für den Patienten
schonender [37]. Eine weitere Anwendungsoption ist die perioperative
Applikation von MMC für einige Minuten auf die reine Sklera [10]. Damit kann
man die gesamte Augenoberfläche, insbesondere schwer erreichbare Stellen
wie den Fornix erreichen [22, 39]. Postoperativ dagegen bieten sich mehrere
Zyklen mit MMC - Augentropfen (0,02% oder 0,04%, fünfmal am Tag für 7-14
Tage) gerade dann an, wenn der Tumor nicht komplett entfernt werden
10
konnte und es noch Reste mit malignen Zellen gibt [46]. Frucht-Pery et al.
haben 2002 gezeigt, dass sich dadurch die Rezidivrate deutlich senken lässt
[11].
Die
MMC
–
Nebenwirkungspotential.
Therapie
Bekannt
hat
sind
allerdings
vor
auch
allem
ein
lokale
gewisses
Irritationen,
Erytheme, Entzündungen, Ulzerationen und Reizung und Schädigung des
konjunktivalen Epithels, was schlimmstenfalls auch zum Abbruch der
Therapie führen kann [24, 39]. Um eine systemische Aufnahme des
Wirkstoffs zu vermeiden, haben sich kleine Stöpsel für die Tränenpünktchen
(punctum plugs) bewährt, die eine Resorption in den Tränenkanal
verhindern. Außerdem sollten bei der Applikation Handschuhe getragen
werden [8].
Kryotherapie ist eine kurze, gezielte Anwendung von Kälte. In der
Behandlung von Augentumoren wird es gern nach der Exzision im
Resektionsbett und an den Schnitträndern angewandt, um eventuell
verbleibende maligne Zellen unschädlich zu machen. Auch diese Methode ist
nicht ohne Nebenwirkungen. Es können Entzündungen der Hornhaut,
Narbenbildung, Symblephara und Pannusbildungen auftreten, wodurch ein
beträchtlicher Visusverlust entstehen kann [43].
5-Fluoruracil (5-FU) ist ein weiteres Chemotherapeutikum, was für die
adjuvante Behandlung von Karzinomen der Konjunktiva eingesetzt wird. Es
wird analog zu MMC topisch in Form von Augentropfen appliziert, meist in
einprozentiger Konzentration. 5-FU ist ein Antimetabolit , der besonders auf
schnell proliferierende Zellen wirkt. 5-FU inhibiert die Thymidylat-Synthetase
während der S-Phase des Zellzyklus, und behindert durch den Thymidin
Mangel die DNA Synthese [24]. Es ist relativ günstig und muss im Gegensatz
zu MMC nicht gekühlt gelagert werden. Zu den Nebenwirkungen zählen
Konjunktivitis und Keratitis [29].
11
Auch die Radiotherapie hat einen Stellenwert in der Therapie von
Konjunktivalkarzinomen. Im Rahmen der Brachytherapie wirken Betastrahler
wie Strontium-90 und Ruthenium-106 aus kürzester Distanz an den
oberflächlichen Schichten der zu bestrahlenden Läsion. Im Gegensatz zu
den Gammastrahlern ist diese Methode der Strahlentherapie schonender für
das gesunde umliegende Gewebe. Komplikationen der Brachytherapie sind
trockene Augen, Konjunktivitis, sklerale Ulzeration und Kataraktbildung [25,
40].
Ein neuer Therapieansatz, der kurz angesprochen werden soll, ist der
rekombinante monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin®), der gegen
den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet ist [2, 3].
Anti-VEGF-Medikation hat sich bereits in der Behandlung von Kolon-,
Rektum-,
Mamma-,
und
Pankreaskarzinomen
etabliert
[44].
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Bevacizumab (Avastin®) effektiv
die
Neovaskularisation
hemmt
und
damit
das
Aussprossen
von
Lymphgefäßen verhindert. Daduch lassen sich Transformationen in maligne
Tumoren,
wie
auch
Metastasierungswege
unterbinden
[2,
3].
Die
Studiensituation ist hier allerdings erst wenig erschlossen, sodass sich das
vielversprechende Medikament in dieser Indikation erst noch profilieren
muss.
2.4 Das Pterygium als wichtige Differentialdiagnose
Das Pterygium, nach seiner Form auch Flügelfell genannt, ist ein aktiver,
entzündlicher Prozess. Es ist oft dreieckig ausgebildet, der Apex zeigt dabei
zum Zentrum der Kornea [6]. Die Entstehung kann in zwei Stufen
beschrieben werden. Initial kommt es zu einer Unterbrechung der
epithelialen Barriere an der kornealen und konjunktivalen Grenze des
12
Limbus. Danach schließt sich eine progressive Zellproliferation, Angiogenese
und Entzündungsreaktion an, sodass die Kornea mit konjunktivalem Gewebe
überlagert wird [4].
Das Pterygium befindet sich in den meisten Fällen auf der nasalen
Konjunktiva (Abb. 4). Dies wird als starker Indikator betrachtet, dass
Umweltfaktoren, wie Sonneneinstrahlung auch bei der Entstehung des
Pterygiums eine wichtige Rolle spielen. Auf der nasalen Konjunktiva lastet
aufgrund der Anatomie des Auges die größte UV – Belastung. Manchmal
kann man am Kopf des Pterygiums eine Stocker-Linie identifizieren. Dies
sind gelb-bräunliche lineare Eisenablagerungen aus dem Tränenfilm [6].
Abb. 4: Verschiedene Schweregrade des Pterygiums; A: nasal gelegenes Pterygium
mit beginnendem Wachstum auf die Hornhaut ohne Verlegung der optischen Achse;
B: Nasal lokalisiertes Pterygium mit Wachstum auf die Hornhaut und Gefährdung der
optischen Achse, Pfeile markieren die Stocker-Linie; C: Nasales und temporales
Pterygium (sog. Kissing-Pterygien) mit deutlicher Verlegung der optischen Achse.
Auch hier ist die Ablagerung von Eisen aus dem Tränenfilm als Stocker-Linie
erkennbar (Pfeil)
Weist das Pterygium uncharakteristische Form oder Lokalisation auf, ist
dieses
eher
sekundär
aufgrund
von
Trauma,
Entzündung
oder
Gefäßneubildungen entstanden. Man spricht dann von einem PseudoPterygium [16].
Das zügige Wachstum des Pterygiums beruht auch auf dem Einfluss von
Wachstumsfaktoren wie dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder dem
Tumornekrosefaktor – !. Diese wurden sowohl in bereits vorhandenen
13
Zellen, als auch in Entzündungszellen von entnommenen Pterygium Gewebe
nachgewiesen [4]. Zytokine und Wachstumsfaktoren tragen einerseits zu der
enormen
Zellproliferation
und
dem
Gewebsumbau
bei,
andererseits
modelieren sie auch eine Klasse proteolytischer Enzyme, wie die Gruppe der
Matrix Metalloproteinasen (MMP), die auch bei der Entstehung von Pterygia
eine Schlüsselrolle spielen. Diese Enzyme ermöglichen den Pterygium
Zellen, in die Bowman´sche Lamelle einzudringen, diese loszulösen und die
Läsion fest auf der Kornea zu verankern [6]. Im Gegensatz zum
Zusammenspiel von MMP und ihrem Inhibitor bei invasiven Karzinomen ist
bei Pterygia nur die MMP signifikant erhöht und ihr Gegenspieler tissue
inhibitor of metalloproteinase (TIMP) deutlich supprimiert. Dies erklärt das
vergleichsweise schnelle, aggressive Wachstum mancher Pterygia [32].
Abb. 5: Histologie eines Pterygiums in HE-Färbung mit ausgeprägter elastoider
Degeneration des Stromas und zahlreichen stromalen Gefäßanschnitten, die bis
unmittelbar supepithelial reichen, A: Vergößerung 200fach; B: Vergrößerung 400fach
Das Pterygium sollte in jedem Fall entfernt werden, wenn es den Visus
beeinträchtigt, einen Astigmatismus verursacht oder die Augenbewegungen
einschränkt [4, 14]. Da ein atypisch gelegenes Pterygium eine Dysplasie
oder ein Karzinom maskieren kann, sollte auch dieses zügig entfernt werden
14
[38]. Die Entfernung von Pterygia aufgrund von Rötung, Irritation und
Trockenheit allein ist in Diskussion. Der Eingriff führt stets eine Narbe mit
sich, und man muss dabei die Nutzen – Risiko – Relation abwägen. Sollte es
zu einem Rezidiv des Pterygiums kommen, ist dies oft wesentlich
ausgeprägter und schlechter zu behandeln.
Die Therapie des Pterygiums beinhaltet operative Entfernung, und
gegebenenfalls
Deckung
des
Defektes
und
niedrigdosierte
lokale
Chemotherapie (Abb. 6) [10, 16].
Abb. 6: 67-jähriger Patient präoperativ (A) und 12 Monate nach Exzision (B) und freiem
Bindehauttransplantat
Der Einsatz von Mitomycin C bei der Therapie des Pterygiums kann
intraoperativ und postoperativ erfolgen. Aufgrund der Toxizität und der
Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen wie sklerale Ulzerationen, Iritis,
Kataraktbildung, Sekundärglaukom, Perforation und Vernarbungen ist der
Einsatz von MMC gut zu überdenken [8, 9].
Ziel der Studie war es, mit der neuen TNM – Klassifikation für Karzinome der
Konjunktiva von 2009 [48] zu arbeiten, mit dem Ziel, diese im klinischen
Alltag zu testen und auf Anwendbarkeit zu prüfen.
15
3. Patienten und Methoden
3.1 Untersuchung der Patienten
Von 1980 bis 2008 wurden in der Universtäts-Augenklinik Erlangen 59
Patienten mit oberflächlichen oder invasiven Neoplasien am Auge operiert.
Die
Patienten
wurden
konsekutiv
in
die
retrospektive
Studie
aufgenommenen.
Sie wurden in der Klinik mit der Spaltlampe untersucht. Dieses Verfahren
wird in der Augenheilkunde zur mikroskopischen Untersuchung bestimmter
Augenabschnitte angewendet. Sie besteht aus einem Mikroskop, an dem
eine Spaltlampe befestigt ist. Diese sendet ein schmales, spaltförmiges
Lichtbündel aus. Die Untersuchung ermöglicht einen optischen Schnitt durch
die transparenten Abschnitte des Augengewebes. Der Patient sitzt dem Arzt
gegenüber, wobei sein Kinn auf einer Kinnstütze ruht. Dadurch kann der
Kopf bei der Untersuchung ruhig gehalten werden. Der Arzt beleuchtet das
zu untersuchende Auge. Mit der Spaltlampe können die vorderen
Augenabschnitte, wie die Hornhaut, Bindehaut, Lederhaut, Regenbogenhaut,
die Vorderkammer des Auges und die Linse genau beurteilt werden. Schaltet
man bestimmte Zusatzgeräte, wie z.B. eine starke Sammellinse vor das
Mikroskop, so lassen sich auch Glaskörper, Netzhaut und Sehnervenkopf
untersuchen.
3.2 Aufarbeitung des Gewebes
3.2.1 Anfertigung der histologischen Schnitte
Den Patienten wurde der Tumor operativ entfernt, das Präparat wurde auf
ein
Papier
aufgelegt
und
zum
Antrocknen
kurz
darauf
belassen.
Anschließend wurde das Exzidat zur histologischen Diagnosesicherung ins
Ophthalmo-Pathologie-Labor oder das Institut für Pathologie der FriedrichAlexander-Universität Erlangen-Nürnberg eingeschickt.
16
Das gewonnene Gewebe wurde im OP mit gepufferter, 10%-iger
Formalinlösung ® mit einem pH-Wert von 7,2 ( Fa. Merk, Darmstadt) über
24 Stunden fixiert. Je nach Größe des Gewebes wurden die Proben
entweder in toto belassen oder anatomisch gerecht halbiert (ab ca. 5 mm
Durchmesser), in Gewebekapseln eingebracht und in Paraffin eingebettet.
Die Paraffineinbettung erfolgte über Nacht im Automaten. (Shandon-DuplexProcessor; Fa. Thermoscientific, Frankfurt).
Paraffineinbettung:
Dehydrierung durch eine aufsteigende Alkoholreihe:
70%, 96% und 100%iger Alkohol, je 3 mal, als Intermedium Chloroform, je 3
mal und zwei Paraffinbäder (60° C) (Paraffin ®, Schmelzpunkt 53°-55°).
Danach wurde das Gewebe mit frischem Paraffin in Blockformen
ausgegegossen und zum Aushärten mindestens zwei Stunden in den
Kühlschrank gestellt.
Anschließend
wurden
3-4"m
dicke
Paraffinschnitte
mit
einem
Rotationsmikrotom (Fa. Leitz, Germany) angefertigt. Die Schnitte wurden im
heißen Wasserbad (60°C) gestreckt, auf Glasobjektträger aufgezogen und
über
Nacht
in
einem
37°C
warmen
Brutschrank
(Heraeus,
Fa.
Thermoscientific, Frankfurt) inkubiert.
3.2.2 Standardfärbung Haematoxylin - Eosin
HE = Haematoxylin-Eosin
Die Paraffinschnitte wurden mit Xylol® entparaffiniert (20 Min). Es folgte eine
absteigende Alkoholreihe 100%, 95%, 70% Alkohol bis zum aqua dest..
Dann wurde 20 Minuten mit Hämatoxylin® gefärbt, ausgewaschen und
weiter differenziert.
Differenzierung: Die Schnitte wurden mit 1%iger HCL Lösung gespült und
wieder ausgewaschen. Dann wurden sie in Ammoniakwasser gebläut, und
17
wiederum ausgewaschen. Nach 20 minütigem Nachbläuen wurden sie 4
Minuten in 1%iger wässriger Eosinlösung gegengefärbt und durch eine
aufsteigende Alkoholreihe bis ins Xylol gebracht. Zuletzt wurden die Schnitte
mit einem Acrylharz (Eukitt®) eingedeckt und dadurch archivierbar gemacht.
3.2.3 Standardfärbung PAS
PAS = Periodic-Acid-Schiff
Nach der
Entparaffinierung wurden die Schnitte 5 Minuten mit 0,5%iger
Perjodsäure oxydiert und anschließend in aqua dest. gespült. Danach
wurden sie in das Schiff´sche Reagenz® (Fa. Merk, Darmstadt) eingebracht,
bis eine rosa Färbung eintrat. Nach Auswaschen in Leitungswasser wurde 8
Minuten mit Hämatoxylin® gegengefärbt und wieder differenziert, siehe HEFärbung, nach dem Bläuen durch eine aufsteigende Alkoholreihe gebracht
und mit Eukitt® eingedeckt.
3.2.4 Immunhistochemischer Nachweis
An Paraffinschnitten wurde auch die Expression des Ki-67 Antigens mittels
vorverdünnter,
monoklonaler
Maus-Antikörper
(Fa
Dakro,
Germany)
nachgewiesen.
3.3 Erhebung der Patientendaten
Die Daten der Patienten wurden mittels Aktenstudium erfasst. Die Erhebung
erfolgte mit einem vierseitigen Fragebogen, der für jeden Patienten ausgefüllt
wurde. Der Bogen enthielt hauptsächlich Erhebungsvariablen mit mehreren
definierten Aussagen, aus denen die jeweils Zutreffende zu wählen war. Um
einige Größen quantifizieren zu können, oder besonderen Aspekten
Beachtung zu schenken, gab es zum Teil auch die Möglichkeit der
Freitexteingabe.
18
Für die Auswertung der erhobenen Informationen erarbeiteten wir in
Zusammenarbeit mit einem Informatiker ein fünfseitiges PDF Acrobat Writer
Formular, das in virtueller Form genau dem Erhebungsbogen entsprach
(siehe Anhang). Die Patientendaten wurden auf eine gesicherte Internet
Datenbank hochgeladen, aus dieser sich ein Exzerpt gewinnen ließ. Dieser
wurde dann in das Statistikprogramm SPSS eingespeist. So konnten letztlich
die erhobenen Variablen ausgewertet werden.
Der Erhebungsbogen begann mit den demographischen Daten der
Patienten, wie Vor- und Zuname, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit,
Geburtstag, Datum der Operation, die Seitigkeit der Erkrankung (uni- /
bilateral) und die Seite des betroffenen Auges. Im zweiten Schritt wurde eine
erweiterte Anamnese abgefragt. Erhoben wurde, ob vorherige Neoplasien
an den Augen vorkamen, und ob anderere Vorerkrankungen an den Augen
bestanden. Diese wurden mittels Mehrfachauswahl gegebenenfalls weiter
spezifiziert. Berücksichtigt wurde auch das Tragen von Kontaktlinsen,
Raucher-, Berufs-, und Familienanamnese. Des Weiteren wurden allgemeine
Grunderkrankungen
erfasst,
wie
auch
eventuell
durchstandene
Krebserkrankungen. Ein wichtiger Punkt war die Aufnahme der initialen
klinischen Symptome, die die Erkrankung geboten hat. Erfasst wurden Dauer
und Art der Symptome, das klinische Erscheinungsbild, eine erste
präoperative klinische Diagnose der Neoplasie und das Vorhandensein
typischer
Charakteristika
wie
Pigmentveränderungen
und
Gefäßneubildungen. Festgehalten wurden auch die Tumorgröße und –
ausbreitung bei initialer Untersuchung. Dabei wurde differenziert zwischen
dem dominierenden anatomischen Befall und weiteren befallenen Strukturen
im Auge. Der Tumor wurde dabei möglichst genau beschrieben. Die Größe
wurde in Quadranten und in Stunden festgehalten, die Lokalisation auf einen
bestimmten Quadranten und das Wachstumsschema der Neoplasie wurden
19
ebenso erfasst. Die Stadieneinteilung erfolgte mit der TNM – Klassifikation
von 2009. Dazu wurde vermerkt, ob eine Sentinellymphknotenbiopsie
stattgefunden hat, ob Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen vorhanden
waren und ob ein Sekundärtumor vorlag. Der Primärtumor wurde dabei wie
folgt definiert (Tab. 1, Abb. 7-11) [48]:
Tab. 1: Klassifikation des Primärtumors
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für einen Primärtumor
Tis
Karzinoma in situ
T1
Tumordurchmesser # 5mm in größter Ausdehnung
T2
Tumordurchmesser > 5 mm in größter Ausdehnung, ohne Befall von
Nachbarstrukturen
T3
Tumor befällt Nachbarstrukturen (ausgeschlossen Orbita)
T4
Tumor befällt die Orbita, ggf. weiterer Befall
T4a
Tumor befällt Weichteile der Orbita ohne Knochenbefall
T4b
Tumor befällt den Knochen
T4c
Tumor befällt angrenzende Nasennebenhöhlen
T4d
Tumor befällt das Hirn
Abb. 7: Primärtumorstadium pTis im klinisches Bild (A) und histologischer Skizze (B)
20
Abb. 8: Primärtumorstadium pT1 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)
Abb.9: Primärtumorstadium pT2 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)
Abb. 10: Primärtumorstadium pT3 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)
21
X
Abb. 11: Primärtumorstadium pT4 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze
(B), orbitaler Befall (X)
Regionale
Lymphknotenmetastasen
waren
ebenso
relevant
für
das
Festlegen des TNM – Stadiums: War keine Aussage darüber zu treffen, galt:
NX,
konnte
man
regionalen
Lymphknotenbefall
ausschließen
bzw.
verifizieren, galt N0 bzw. N1. Zu diesen Stationen zählten präaurikuläre,
submandibuläre und zervikale Lymphknoten. Das dritte Kriterium für die
Stadieneinteilung mit der TMN – Klassifikation war das Vorhandensein von
Fernmetastasen. Analog zu regionalen Lymphknotenmetastasen kennt man
einen MX - Status, der keine Aussage über die Existenz von Fernmetastasen
zulässt, und M0 bzw. M1 für das Fehlen bzw. das Vorhandensein von
Fernmetastasen. Die durch diese Erhebung gewonnene TNM – Formel
wurde ebenso auf dem Fragebogen erfasst. Anschließend wurde die Art der
Therapie, sowie die Zahl der operativen Eingriffe auf dem Bogen vermerkt.
Im nächsten Schritt wurde der exakte histopathologische Befund und der
Grad der Differenzierung erfasst. Der
Ki-67 – Index wurde in Prozent
aufgenommen und gab an, wie viel Prozent der Tumorzellen sich in einem
Wachstumsstadium befinden. Als letzter Punkt des Fragebogens wurde das
Follow-Up erstellt. Waren die Patienten nach der Erkrankung noch
regelmäßig und ausreichend lange Zeit in Nachkontrolle der Universitäts-
22
Augenklinik, um ein aussagekräftiges Follow-Up zu gewinnen, erfolgte ein
weiteres Aktenstudium, andernfalls wurden die Augenarztpraxen bzw.
Allgemeinarztpraxen diesbezüglich kontaktiert. Erfragt wurden der Termin
der letzten Vorstellung, das Auftreten möglicher Rezidive und gegebenenfalls
das Datum der Diagnosestellung dafür. Trat ein Rezidiv auf, wurde abgeklärt,
ob
es
zu
Lymphknotenmetastasen,
Fernmetastasen
oder
einem
Sekundärkarzinomen kam. Außerdem wurde erfasst, ob der Teilnehmer in
der Zwischenzeit verstorben ist, und, falls ja, ob das Versterben in
Zusammenhang mit der Neoplasie am Auge stand.
23
4. Ergebnisse
4.1 Demographie
Es nahmen insgesamt 59 Patienten an der Studie teil. 40 Patienten waren
männlich (68%), 19 Patienten waren weiblichen Geschlechts (32%, Abb. 12).
100
80
68
60
32
40
20
0
Geschlechterverteilung in %
Mann
Frau
Abb. 12: Geschlechterverteilung der Patienten
Das Alter der Ersterkrankung lag zwischen 31 und 89 Jahren, bei einem
Mittelwert von 66,4 Jahren und einem Medianwert von 67 Jahren.
58 Patienten (98%) gehörten zur kaukasischen Rasse, ein Patient zur
afrikanischen (2%).
Der Tumor befand sich bei allen 59 Patienten unilateral (100%); in 34 Fällen
war das linke Auge betroffen (58%), in 25 Fällen das rechte Auge (42%).
24
4.2 Vorerkrankungen und Anamnese
Ein vorhergehendes Karzinom am Auge wiesen 11 Patienten (19%) auf. Bei
8 Patienten war das linke Auge betroffen, bei 3 Patienten war im Vorfeld das
rechte Auge erkrankt.
Anschließend wurden die Vorerkrankungen der Augen erhoben (Tab. 2). 27
Patienten gaben an, am linken Auge keine weiteren Vorerkrankungen zu
haben (45%). Unter den 32 Patienten mit Vorerkrankungen (55%) wurde in
jeweils 5 Fällen Pterygium und Ektropium genannt (je 16%), in 2 Fällen
Pingueculum (6%), in einem Fall okuläres vernarbendes Pemphigoid (3%).
22 gaben andere Erkrankungen an (69%). Diese waren in 7 Fällen
chronische/vernarbende Konjunktivitiden (25%), in 3 Fällen Symblephara
(9%), in weiteren 3 Fällen war das Auge voroperiert und nach extrakapsulärer Kataraktextraktion eine Hinterkammerlinse implantiert worden
(9%), zweimal genannt wurde Blepharitis und Arcus Lipoides (je 6%), jeweils
einmal
genannt
wurden
Morbus
Bowen,
Amblyopie,
Leukoplakie,
Chrorioretinitis, und Zustand nach Venenastverschluss (je 3%).
Am rechten Auge gaben 23 Patienten an, keine weiteren Vorerkrankungen
am Auge zu haben (39%). Von den 36 Patienten, die eine Erkrankungen
angaben (61%), wurde in je 5 Fällen Pingueculum und Ektropium genannt (je
14%), in 4 Fällen Pterygium (11%), in jeweils einem Fall Entropium und
okuläres vernarbendes Pemphigoid (je 3%). 25 gaben andere Erkrankungen
an (70%). Diese waren in 7 Fällen chronische/vernarbende Konjunktivitiden
(19%), in weiteren 4 Fällen war das Auge voroperiert und nach extrakapsulärer Kataraktextraktion eine Hinterkammerlinse implantiert worden
(11%), in je drei Fällen lagen Leukoplakie oder Pseudophakie vor (je 8%),
zweimal genannt wurden Arcus lipoides, Blepharitis, Amblyopie (je 6%),
einmal genannt wurde Amaurosis und Hyperkeratose (je 3%).
25
Tab. 2: Vorerkrankungen am Auge
Linkes Auge (n=35)
Rechtes Auge (n=41)
Pterygium
5
4
Pingueculum
2
5
Ektropium
5
5
Entropium
0
1
vernarbendes
1
1
vernarbende
7
7
ECCE + HKL
3
4
Symblephara
3
0
Leukoplakie
1
3
Pseudophakie
0
3
Arcus Lipoides
2
2
Blepharitis
2
2
Amblyopie
1
2
Amaurosis
0
1
M. Bowen
1
0
Chorioretinitis
1
0
Z.n. Venenastverschluss
1
0
Hyperkeratose
0
1
Okuläres
Pemphigoid
Chronische,
Konjunktivitis
Die Raucheranamnese war bei 7 Patienten positiv (12%), mit einem
Mittelwert von 23 Pack Years, 20 verneinten Nikotinkonsum (34%), bei 32
Patienten war diese Information nicht zu eruieren (54%).
Die Familienanamnese war bei allen Patienten leer (100%). 2 Patienten
trugen Kontaktlinsen (3%). Die Berufsamanmese ergab in 5 Fällen eine
Beschäftigung im Freien (8%), in 3 Fällen eine indoor- Beschäftigung (5%).
In 51 Fällen war diese Information nicht verfügbar (87%).
26
Anschließend wurden allgemeine Begleiterkrankungen ermittelt (Tab. 3). Die
Frage nach dem Vorhandensein allgemeiner Begleiterkrankungen wurde in
33
Fällen
verneint
(56%),
26
Patienten
hatten
mindestens
eine
Begleiterkrankung (44%)
In 7 Fällen wurde eine systemische Immunsuppression angegeben (12%),
davon zweimal Cyclosporin A und fünfmal hochdosierte Kortisontherapie, in
3 Fällen lag atopische Dermatitis bzw. Atopiedisposition vor (5%) 2 Patienten
wiesen langjährige UV-Exposition auf (je 3%). 18 Patienten gaben andere
Antworten (30%). Diese waren in jeweils 4 Fällen Chemo-/Radiotherapie
und
Diabetes
mellitus
(je
7%),
in
3
Fällen
wurde
chronische
Polyarthritis/rheumatoide Arthritis angegeben (je 5%), in jeweils 2 Fällen
wurde Neck-Dissection, C2-Abusus oder Hepatitiserkrankung genannt (je
3%).
Tab. 3: Allgemeine Begleiterkrankungen (n=29)
medikamentöse Immunsuppression
7
Diabetes Mellitus
4
Chemo-/Radiotherapie
4
Chron. Polyarthritis / rheum. Arthritis
3
atopische Dermatitis / Atopiedisposition
3
langjährige UV-Exposition
2
Z.n. Neck-Dissection
2
C2-Abusus
2
Hepatitis
2
Die Karzinomanamnese war in 46 Fällen leer (77%). Bei 4 Männern (7%
insgesamt; 10% der männlichen Patienten) war in der Vergangenheit ein
Prostata-Ca diagnostiziert und behandelt worden. 3 Patienten nannten einen
Hautkrebs
(5%),
bei
jeweils
2
Patienten
lag
ein
Karzinom
des
27
Gastrointenstinaltraktes oder der Parotis vor (je 3%). Jeweils einmal kam
eine Leukämie bzw. ein Larynx-Karzinom vor (je 2%).
4.3 Klinische Symptome bei Erstvorstellung
Die Patienten stellten sich alle mit mindestens einer Symptomatik vor, es gab
keinen, der keine Symptome hatte (Abb. 13). Bei 35 Patienten äußerte sich
das als Raumforderung (60%), 19 Patienten gaben Irritationen an (32%), in
14 Fällen bestand die Symptomatik aus Rötungen (24%).
12 Patienten hatten einen Visusverschlechterung (20%), in 11 Fällen bestand
Juckreiz (19%), 5 Patienten gaben Lichtscheu an (8%). Schmerzen hatten 3
Patienten (5%) und in 2 Fällen bestand eine Sekretion aus dem Auge (3%).
40
35
30
19
20
14
12
10
5
3
2
0
Raumforderung
Irritation
Rötung
Visusverschlechterung
Lichtscheu
Schmerzen
Sekretion
Abb. 13: Symptomatik der Patienten bei Erstvorstellung
Die Symptome dauerten 2 Wochen bis 36 Monate an, im Mittel 6,3 Monate,
bei einem Medianwert von 4 Monaten.
Das klinische Erscheinungsbild war bei 40 (68%) Patienten nodulärgallertartig,
erhaben und vaskularisiert (Abb. 14, 15), bei 15 Patienten
erschien es flach, lokalisiert und leukoplastisch (26%). Jeweils 2 Karzinome
imponierten infiltrierend diffus oder oberflächlich diffus (je 3%).
28
2
2
15
40
nodulär-gallertartig, erhaben, vaskularisiert
flach, lokalisiert, leukoplastisch
infiltrierend-diffus
oberflächlich-diffus
Abb. 14: Erscheinungsbild des Tumors
Abb. 15: 70-jähriger Patient mit 5,5mm x 3,9mm großem nodulärem-erhabenen,
vaskularisiertem Bindehautprozess (histologisch CIN II)
29
45 der Tumore zeigten durch Neovaskularisierung entstandene Tumorgefäße
(76%), die anderen 14 Tumore wiesen keine Gefäße auf (24%).
Pigmentveränderungen bestanden bei 5 Patienten (8%).
Die
initiale,
präoperative
Diagnose
(Tab.
4)
lautete
in
24
Fällen
Plattenepithelkarzinom (41%), in 13 Fällen konjunktivale intraepitheliale
Neoplasie bzw Karzinoma in situ (22%), in 7 Fällen Papillom (11%), in 5
Fällen Basaliom (8%) und in 2 Fällen Leukoplakie (3%). Jeweils einmal
wurden präoperativ Pterygium, Entzündung, Fibrom, Filiae, Morbus Bowen,
Keratoakanthom,
Talgdrüsenhyperplasie
diagnostiziert (2%).
Tab. 4: Präoperative Diagnose (n=59)
Plattenepithelkarzinom
24
Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie
13
(inkl. CIS)
Papillom
7
Basaliom
5
Leukoplakie
2
Pterygium
1
Entzündung
1
Fibrom
1
Filiae
1
Morbus Bowen
1
Keratokanthom
1
Talgdrüsenhyperplasie
1
Talgdrüsenkarzimon
1
und
Talgdrüsenkarzinom
30
Von den leichtgradigen CIN wurden präoperativ 3 richtig als CIN gedeutet
(27%). 4 wurden falsch-positiv als Plattenepithelkarzinome fehlgedeutet
(36%). Seltenere Fehldiagnosen waren Leukoplakie, Papillom und Morbus
Bowen.
In der Gruppe der schwergradigen CIN wurden klinisch 8 richtig als CIN
diagnostiziert (42%). Jeweils 4 wurden als Papillom oder falsch-positiv
Plattenepithelkarzinom fehlgedeutet (21%). Seltenere Fehldiagnosen waren
Basaliom, Leukoplakie und polypöse Bindehautwucherung.
Die invasiven Karzinome wurden präoperativ in 16 Fällen korrekt
diagnostiziert (60%), 4 Tumore wurden als Basaliom eingestuft, 2 wurden als
CIN klassifiziert. Seltenere falsch-negative Diagnosen waren Pterygium,
Entzündung,
Fibrom,
Filiae,
Papillom,
Keratoakanthom
und
Talgdrüsenhyperplasie.
4.4 Tumorgröße und –ausdehnung bei Erstvorstellung
Die dominierend betroffene anatomische Struktur (Tab. 5) war bei 35
Tumoren die bulbäre Konjunktiva (59%), bei jeweils 10 (je 17%) Tumoren der
Limbus (Abb. 16) oder die palpebrale Konjunktiva (Abb. 17) oder und bei 4
Tumoren die Kornea (7%).
Tab. 5: Hauptlokalisation des Tumors (n=59)
Bulbäre Konjunktiva
35
Palpebrale Konjunktiva
10
Limbus
10
Kornea
4
31
Abb. 16: 75-jähriger Patient mit limbalem Plattenepithelkarzinom
Abb. 17: 64-jährige Patientin mit palpebralem Plattenepithelkarzinom
32
Bei 24 Patienten beschränkte sich der Tumor auf die dominierend betroffene
Struktur und infiltrierte keine anliegenden Strukturen (40%).
Im Falle einer Infiltration anliegender Strukturen (Tab. 6) war in 17 Fällen die
Kornea (29%, Abb. 18) mitbetroffen, in 13 Fällen der Limbus (22%), in 5
Fällen der Tarsus (8%), davon viermal der untere und einmal der obere
Tarsus, in jeweils 5 Fällen Plica und Karunkel (je 8%), in 3 Fällen die
superiore palpebrale Konjunktiva (5%), in 2 Fällen die untere Fornix (3%,
Abb. 19, 20), und in einem Fall das Weichteilgewebe der Orbita, jedoch ohne
Knochenbefall (2%, Abb. 21).
Tab. 6: Invasion anliegender Strukturen (n=51)
Kornea
17
Limbus
13
Tarsus
5
Plica
5
Karunkel
5
Palpebrale Konjunktiva
3
Fornix
2
Orbitales Weichteilgewebe
1
33
Abb. 18: 88-jähriger Patient mit invasivem Plattenepithelkarzinom und Invasion der
Kornea
Abb. 19: 62-jährige Patientin mit invasivem Plattenepithelkarzinom und Infiltation des
unteren Fornix
34
Abb. 20: gleiche Patientin, stabiler postoperativer Befund
Abb. 21: 56-jähriger Patient mit invasivem, differenziertem Plattenepithelkarzinom und
Infiltration des Canaliculus superior des Tränenkanals
35
Die vorrangige Lage des Tumors war in 27 Fällen die nasale Seite (46%,
Abb. 22), in 18 Fällen lag der Tumor hauptsächlich temporal (30%). Bei 7
Patienten befand sich der Tumor vorwiegend auf inferioren Teilen des Auges
(12%), 4 Tumore lagen vornehmlich superior (7%, Tab. 7). Bei 3 Patienten
war diese Information nicht zu ermitteln (5%).
Tab. 7: Lage des Tumors (n=56)
Nasal
27
Temporal
18
Inferior
7
Superior
4
Abb. 22: 81- jähriger Patient mit einer CIN III am medialen Lidwinkel und Infiltration
des Tränenpünktchens
36
Bei 35 Patienten (59%) betrug die Ausdehnung des Tumors zwischen ein
und zwei Quadranten. 10 Tumore hatten eine Ausdehnung von maximal
einem Quadranten (17%). Bei 6 Patienten betrug die Ausdehnung mehr als
drei Quadranten (10%), 5 Tumore erstreckten sich auf der Größe von zwei
bis drei Quadranten (8%). In 3 Fällen konnte die Ausdehnung nicht eruiert
werden (5%)
Die Ausbreitung des Tumors wurde auch in Stunden eines Ziffernblattes
festgehalten. Der Minimalwert war 1 Stunde, der Maximalwert betrug 12
Stunden. Als Mittelwert wurden 3,3 Stunden errechnet, der Medianwert
betrug 2 Stunden, die Standardabweichung 2,5 Stunden.
Gemessen an der Ausbreitung wurde das Wachstumsschema festgelegt. Bei
einer Ausdehnung von maximal 3 Stunden spricht man von einem fokalem
Wachstumsschema. Dies traf bei 39 Patienten zu (66%). Übersteigt die
Ausdehnung 3 Stunden handelt es sich um ein diffuses Wachstum. 16
Tumore entsprachen diesem Schema (27%). Bei 4 Patienten war das
Wachstumsschema nicht zu ermitteln (7%).
Der maximale Durchmesser in Millimetern konnte in 11 Fällen erhoben
werden (19%). Der Minimalwert waren 2,6 mm, der Maximalwert 20 mm. Als
Mittelwert wurden 6,9 mm errechnet, der Median lag bei 4,5 mm und die
Standardabweichung betrug 4,9 mm.
4.5 Tumor - Staging bei Erstuntersuchung
In unserer Studie erfolgte bei keinem Patienten eine standardisierte
Sentinellymphknotenbiopsie. Gleichwohl soll diese Variable für andere an der
Studie teilnehmende Institute beibehalten werden. Bei keinem Patienten
konnte bei der Erstmanifestation des Tumors Lymphknotenmetastasen oder
37
Fernmetastasen festgestellt werden. Ein Sekundärkarzinom wurde ebenfalls
bei keinem der Patienten diagnostiziert.
4.6 TNM – Klassifikation 2009
Die TNM-Klassifikation konnte bei 57 Patienten erhoben werden (97%). Der
Primärtumor wurde bei 30 Patienten als Tis klassifiziert (51%). 27 Patienten
dagegen hatten invasive Karzinome, die im Folgenden weiter unterteilt
wurden: Ein T1 Stadium traf bei 5 Patienten zu (9%). 8 Patienten hatten
einen Primärtumor im T2 Stadium (13%), 13 Tumore wurden als T3 Stadium
eingeordnet (22%) und 1 Patient hatte einen Primärtumor im T4a Stadium
(2%).
Keiner
der
57
Patienten
wies
beim
Primärtumor
regionalen
Lymphknotenbefall auf. Alle Patienten gehörten somit zum N0 Stadium.
Die Frage nach Fernmetastasen konnte ebenso bei allen 57 Patienten
verneint werden. Diese bekamen dann das Merkmal M0 in der TNM –
Klassifikation (Tab. 8).
Bei 2 Patienten konnte keine TNM – Klassifikation erhoben werden (3%).
Tab. 8: Stadieneinteilung der Patienten nach der TNM – Klassifikation von 2009
Primärtumor
Regionaler
Fernmetastasen
Lymphknotenstatus
N0
Tis
30
T1
5
T2
8
T3
13
T4a
1
57
M0
57
38
4.7 Therapie
Alle 59 Tumore sind operativ exzidiert worden (100%). Die Zahl der operative
Eingriffe lag zwischen einem und sieben. Im Mittel waren es 1,7 Eingriffe, der
Medianwert lag bei einem Eingriff. Als Standardabweichung wurde ein Wert
von 1,3 Eingriffen errechnet. (Tab. 10).
20 Tumore wurden einer Chemotherapie unterzogen (34%). Alle 20 wurden
mit Mitomycin C behandelt (34%). Die Konzentration lag zwischen 0,02%
und 0,04%. Die Augentropfen wurden 4-7 mal täglich appliziert über einen
Zeitraum
von
5-14
Tagen
hinweg.
Danach
schloss
sich
eine
Behandlungspause von 7-14 Tagen an. Dieser Behandlungszyklus wurde
anschließend 0-2 mal wiederholt.
4 Patienten wurden zusätzlich mit Cyclosporin A behandelt (7%). Diese
Therapie erfolgte mit Augentropfen einer Konzentration von 1-2%. Diese
wurden 3-4 mal täglich appliziert und die Behandlung wurde über einen
Zeitraum von 7-14 Tagen fortgeführt. Es schloss sich eine 7-14 tägige
Behandlungspause an und der Zyklus wurde 0-2 mal wiederholt.
Ein Patient wurde zusätzlich noch mit Interferon ! behandelt (2%). Die
Behandlung erfolgte mit Augentropfen einer Konzentration von 1%, fünfmal
am Tag über 42 Tage hinweg.
Bei
9
Patienten
wurde
der
entstandene
Defekt
durch
eine
Amnionmembrantransplantation gedeckt (15%). Jeweils 4 Tumore wurden
mit Kryotherapie oder lamellärer Keratektomie behandelt (je 7%). Bei 3
Patienten erfolgte eine lamellärer Sklerektomie (5%). Eine Exenteratio
orbitae wurde bei einem Patienten durchgeführt (2%). Ebenfalls bei einem
Patienten wurden Hornhaut und Sklera transplantiert (2%).
39
4.8 Histologie
Bei 57 Patienten ist ein histologischer Befund erstellt und erhoben worden
(Tab. 9). 27 der exzidierten Tumore waren invasive Tumore (46%), davon 22
Plattenepithelkarzinome
(37%),
3
Talgdrüsenkarzinome
(5%)
und
2
Mukoepidermoidkarzinome (3%, Abb. 23). 30 Tumore waren nicht-invasive
Tumore (51%), davon 15 Karzinomata in situ (25%), 3 milde Dysplasien (CIN
I, 5%), 8 mäßige Dysplasien (CIN II, 13%) und 4 schwere Dysplasien (CIN III,
7%). Bei 2 Patienten konnte kein histologischer Befund erhoben werden
(3%).
Tab. 9: Histologie der Exzisate (n=57)
Karzinoma
in
situ
(N=30)
Leichtgradige
CIN
(n=11)
CIN I
3
CIN II
8
CIN III
4
CIS
15
Plattenepithel-CA
22
Talgdrüsen-CA
3
Mukoepidermoid-CA
2
Schwergradige CIN
(n=19)
Invasive
Karzinome
(n=27)
40
Abb. 23: 43- jähriger Patient mit Rezidiv eines Mukoepidermoid-Karzinoms
4.9 Follow-Up
Bei 52 Patienten konnte ein Follow-Up erstellt werden. Die mittlere Zeit, über
die der Werdegang beobachtet werden konnte betrug 56 Monate, bei einem
Medianwert von 127 Monaten. Die kleinste Follow-Up Zeit waren 1,5 Monate,
der Maximalwert betrug 251 Monate, als Standardabweichung wurden 59,4
Monate errechnet (Tab. 10, 11).
10 Patienten waren in der Zwischenzeit verstorben (17%), keiner davon ist
an oder an den Folgen des Augentumores verstorben (0%). 13 Patienten
hatten ein nachweisbares Rezidiv (22%) im Mittel nach 33,8 Monaten. Die
kürzeste Zeit bis zur Rezidiverkrankung betrug 8,2 Monate, die längste 104,6
Monate.
Als
Medianwert
errechneten
sich
26,1
Monate,
die
Standardabweichung betrug 27 Monate. Keiner der Patienten hatte bei
seinem Erstrezidiv Lymphknoten- oder Fernmetastasen (0%). Weitere
Rezidive wurden in unserer Studie nicht berücksichtigt, zwei Patienten mit
41
besonders markanten Krankheitsverläufen finden jedoch in den folgenden
Kasuistiken gesondert Beachtung.
Tab. 10, 11: Zusammenfassung Behandlung und Follow-Up
CIN + CIS (n=30)
Biopsie und Exzision
30
Mitomycin C
Kryotheraphie
9
2
Sklerektomie
2
Keratektomie
2
Cyclosporin A
2
Amnionmembrantransplantation
4
Exenteratio
0
Interferon
1
Min
2 Monate
Max
149 Monate
Mittel
48 Monate
Nachbeobachtungszeit
Rezidivrate
6 (20%)
Zeitintervall bis
Rezidiverkrankung
Min
10 Monate
Max
105 Monate
Mittel
42 Monate
42
Invasive Karzinome
(n=27)
Biopsie und Exzision
27
Ergänzende
Behandlung
Mitomycin C
Kryotheraphie
Sklerektomie
Keratektomie
Cyclosporin A
11
2
1
2
2
Amnionmembrantransplantation
Exenteratio
Interferon
5
1
0
Min
Max
Mittel
3 Monate
252 Monate
62 Monate
7 (26%)
Min
8 Monate
Max
Mittel
63 Monate
27 Monate
Nachbeobachtungszeit
Rezidivrate
Zeitintervall bis
Rezidiverkrankung
4.10 Betrachtung der Gruppe der invasiven Karzinome
Die neue TNM Klassifikation von 2009 konnte bei allen Patienten gut
angewendet werden. Die Diagnose „invasives Karzinom“ (pT1-pT4a) wurde
27 mal gestellt. 22 davon waren Plattenepithelkarzinome, 3 gehörten zur
Gruppe der Talgdrüsenkarzinome und 2 waren Mucoepidermoidkarzinome.
7 Patienten erlitten einen Rezidivtumor (26%), davon war in 6 Fällen der
Primärtumor als pT3 und in einem Fall als pT2 klassifiziert. Die Gruppe der
Primärtumore im T3 Stadium (n=13) stellte folglich mit einer Rezidivrate von
46% die für Rezidive anfälligste Gruppe dar. Verglichen mit Primärtumoren
im T1 und T2 Stadium rezidivierten diese Tumore signifikant häufiger (p=
43
0,033; exakter Test nach Fisher). Betrachtet man die Charakteristika der 7
Tumore mit anschließendem Rezidiv, ergeben sich bei der Lokalisation und
Ausbreitung des Tumores Auffälligkeiten.
Die vorherrschende Lokalisation war in 4 Fällen bulbäre und in 3 Fällen
palpebrale Konjunktiva. Bei insgesamt 6 Primärtumoren mit komplettem
Follow Up (9 insgesamt), bei denen die palpebrale Konjunktiva der
vorwiegend betroffene Ort war, ergibt sich hier eine Rezidivrate von 50%.
War überwiegend die bulbäre Konjunktiva betroffen, ergab sich eine
Rezidivrate von 33 % (4 Patienten mit Rezidiv, 12 Patienten insgesamt). Am
günstigsten zeigten sich Primärtumore mit vorwiegender Lokalisation auf
dem Limbus. Bei 6 Patienten dieser Gruppe erlitt keiner ein Rezidiv des
Tumors.
Auch die Ausbreitung auf anliegende anatomische Strukturen beeinflusste
das Rezidivverhalten der invasiven Karzinome. Am ungünstigsten erwies
sich hierbei die Beteiligung von Plica und Karunkel. Hier bekamen 2 bzw 3
von jeweils 4 Patienten einen Rezidivtumor (50% / 75%). Eine Beteiligung
von Tarsus bzw. Fornix lag bei jeweils 2 Patienten mit vollständigem FollowUp vor. Einer der beiden erlitt jeweils einen Rezidivtumor, hier ergab sich
also eine Rezidivrate von 50%. Etwas günstiger erwies sich erneut eine
Beteiligung des Limbus, hier erlitten 2 von 5 Patienten ein Rezidiv (40%).
4.11 Betrachtung der Gruppe der nicht-invasiven Tumore – „pTis“
Betrachtet man die Gruppe der Patienten mit dem Primärtumorstadium pTis,
fällt auf, dass dies eine große, eher inhomogene Gruppe in der Studie
darstellt:
30 mal wurde Primärtumorstadium pTis diagnostiziert (51%). Diese setzten
sich zusammen aus 11 leichtgradigen CIN (CIN I, CIN II) und 19
44
schwergradigen CIN (CIN III, CIS). 6 Patienten erlitten einen Rezidivtumor,
davon entfielen 5 auf die Gruppe der schwergradigen CIN (83%) und einer
auf die Gruppe der leichtgradigen CIN. Diese Patientin hatte allerdings schon
im Vorfeld einen Tumor am betroffenen Auge gehabt, welcher extern
behandelt worden war. Auch ihre allgemeine Tumoranamnese war positiv.
Anamnestisch lagen bei ihr eine chronische Konjunktivitis an beiden Augen
aufgrund einer Atopiedisposition und langjährige UV-Belastung vor. Der
Tumor war mit 9 Stunden auch vergleichsweise groß. Die anderen Patienten
ihrer Gruppe wiesen im Schnitt 2,5 Stunden auf. Dies legt den Verdacht
nahe,
dass
die
Tumorgröße
mit
der
Rezidivwahrscheinlichkeit
in
Zusammenhang steht. Dies haben bereits Erie et al. 1986 vorgeschlagen [7].
Betrachtet man sich die Histologie der Rezidivtumore dieser Gruppe, fällt auf,
dass bei 4 Patienten (alle aus der Gruppe der schwergradigen CIN) ein
Übergang in ein invasives Karzinom stattgefunden hat. Die beiden anderen
Rezidivtumore stellten geringgradige CIN dar und betrafen jeweils einen
Patienten mit geringgradigem bzw. schwergradigem CIN als Primärtumor.
Vergleicht man die Patienten mit schwergradigen CIN mit Rezidivtumor mit
denen, bei denen kein Rezidivtumor auftrat, fallen ein paar Aspekte
hinsichtlich Lokalisation, Ausbreitung und Charakteristika der Tumore auf
(Tab. 12): 2 der Patienten mit Rezidiv (40%) hatten einen Befall des Tarsus.
Bei der Gruppe ohne Rezidiv hatte keiner einen Befall tarsalen Gewebes.
Plica und Karunkel waren bei einem Patienten mit Rezidiv befallen (20%). In
der Vergleichsgruppe hatte keiner einen Befall genannter Strukturen. Ein
Patient mit Rezidiv hatte Pigmentveränderungen am Tumorgewebe (20%). In
der Gruppe ohne Rezidiv hatte kein Patient Pigmentveränderungen. Alle
Patienten mit einem Rezidiv hatten ausgebildete Tumorgefäße (100%), in der
Referenzgruppe war dies nur bei 57% festzustellen. Die Tumorgröße in
Stunden war mit 2,0 Stunden und 2,5 Stunden im Mittel bei beiden Gruppen
45
vergleichbar. Der Mitomycin C – Einsatz lag in der Gruppe mit Rezidiv bei
60% und in der Gruppe ohne Rezidiverkrankung bei 29%.
Tab. 12: Charakteristika bei Patienten mit schwergradigem CIN +/- Rezidivtumor
Patienten mit Rezidiv
Patienten ohne Rezidiv
n= 5
n=14
Befall Tarsus
40% (2/5)
0% (0/14)
Befall Plica / Karunkel
20% (1/5)
0% (0/14)
Pigmentveränderungen
20% (1/5)
0% (0/14)
Tumorgefäße
100% (5/5)
57% (8/14)
Einsatz v. Mitomycin C
60% (3/5)
29% (4/14)
Statistisch gesehen rezidivierten schwergradige CIN im Vergleich zu
leichtgradigen CIN ohne okuläre Vorerkrankungen signifikant häufiger
(p=0,045; exakter Test nach Fisher). Um mit solchen Patienten besser
verfahren zu können und eine noch bessere Therapie anzubieten, wäre es
vorteilhaft, die Gruppe der Patienten mit präkanzerösen Prozessen weiter zu
unterteilen.
Diese könnten in einer überarbeiteten TNM – Klassifikation geschehen,
indem man das Primärtumorstadium „pTis“ hinsichtlich Histologie und Befall
bestimmter Strukturen noch weiter unterklassifiziert.
4.12 Vorschlag der Untergliederung der Gruppe pTis
In Tab. 13 wurde ein Entwurf zur Untergliederung der Gruppe der
präkanzerösen Prozesse erstellt. Wir schlagen vor, die Gruppe in 4
Unterkategorien zu teilen, die mit a-d gekennzeichnet werden. Dabei stellt
die Gruppe a Patienten mit leichtgradigen CIN ohne Befall anliegender
Strukturen dar. In der Gruppe b ist dagegen Invasion benachbarter
Strukturen wie Tarsus, Fornix oder Karunkel nachweisbar. Folglich besteht
46
die Gruppe c aus Patienten mit schwergradigem CIN ohne Befall von
Nachbarstrukturen und die Gruppe d analog dazu aus Patienten mit
schwergradigem CIN und Befall benachbarter Strukturen.
Tab. 13: Untergliederung der pTis - Gruppe mit Patientenanzahl und Rezidivverhalten
Vorschlag
der
Definition
Anzahl Patienten
Rezidivverhalten
Leichtgradiges CIN ohne
5
0% (0/5)
6
16% (1/6)
9
22% (2/9)
10
30% (3/10)
Klassifizierung
Tis-a
Befall
von
Nachbarstrukturen
Tis-b
Leichtgradiges CIN mit
Befall
von
Nachbarstrukturen
Tis-c
Schwergradiges
CIN
ohne
von
Befall
Nachbarstrukturen
Tis-d
Schwergradiges CIN mit
Befall
von
Nachbarstrukturen
Betrachtet man das Rezidivverhalten der unterschiedlichen Tis-Gruppen, fällt
auf, dass trotz geringer Fallzahl eine Tendenz besteht, dass schwergradige
CIN mit Befall von Nachbarstrukturen vermehrt dazu neigen, einen
Rezidivtumor zu bilden.
4.13 Kasuistiken
4.13.1 Kasuistik G.F.
Der damals 28-jährige Patient stellte sich im April 1993 erstmalig aufgrund
von rezidivierenden Konjuntivitiden bei uns vor. Ein Abstrich der Bindehaut
wies Chlamydien IgG – Antikörper auf. Der Visus betrug rechts 0,8 und links
0,9. Die Entzündung wurde mit Dexamethason Augensalbe behandelt.
47
Allgemeinärztlich ist bei dem Patienten seit dem 18. Lebensjahr ein arterieller
Hypertonus bekannt. Dazu kam eine Neurodermitis, die seit 2000 mit
systemischem Cyclosporin A (2 x 150mg) behandelt wird. 2002 wurde der
Patient extern an einem rechtsseitigem Parotis-Karzinom behandelt. Er hatte
Radiochemotherapie und eine Neck-Dissection. 2003 folgte eine Resektion
der Glandula submandibularis und submandibulärer Lymphknoten der
rechten Seite. Die histologische Untersuchung bestätigte Benignität.
Im November 2000 stellte sich der Patient erneut vor. Er klagte über eine
„Bindehaut-Problemtik“ seit einem halben Jahr. Es ergaben sich folgende
Befunde: Beide Augen (rechts > links) wiesen multifokale Keratinisierungen,
Verdickungen der Bindehaut und ein Pannuswachstum auf. Es bestanden
Symblephara und ein Ektropium des Unterlides. Der Visus hatte sich
verschlechtert auf rechts 0,1 und links 0,6. Er nahm Thilo-Tear Augensalbe
4mal täglich, Fluoropos Augentropfen 4mal täglich und Bepanthen
Augensalbe zur Nacht.
Therapeutisch wurden ihm eine lokale Therapie verordnet: feucht-warme
Umschläge und Hylo Comod Augentropfen, im Verlauf auch eine
Cortisonsalbe. Da es zu keiner Besserung kam, wurden Cyclosporin
Augentropfen zur Therapie dazugenommen, die der Patient aber nicht
vertrug und absetzte. Der Visus verschlechterte sich im rechten Auge auf
0,06, es kam zu einem Wimpernverlust. Die papillomatöse Verdickung der
palpebralen und bulbären Bindehaut wurde am 27.06.01 abgetragen und der
Defekt mit Amnionmembran gedeckt. Der Verlauf war komplikationslos, der
Visus besserte sich auf 0,16 / 0,5.
Im Januar 2002 fiel eine Epidermalisation am rechten Unterlid auf, die am
18.03.02 mit Verdacht auf Chalazion bei Neurodermitis entfernt wurde. In der
histologischen Untersuchung zeigte sich im Präparat ein gut differenziertes
48
Plattenepithelkarzinom, das am 07.05.02 nachreseziert wurde. Postoperativ
ergab sich eine Lidschlussinsuffizienz von 1 mm. Drei Wochen später wurde
der Patient wieder stationär aufgenommen, es hatte sich erneut ein nodulärer
Unterlidtumor gebildet. Am 31.05.02 wurden 75% des Unterlides und der
Lidwinkel entfernt und mit einem freien Hauttransplantat vom linken Oberlid
mittels Hughes – Plastik wieder aufgebaut. Diese konnte am 31.07.02 wieder
eröffnet werden.
Im Februar 2003 wurde der Patient am rechten Unterlid wegen eine
Ektropiums operiert. Es bestand anschließend eine Lidschlussinsuffizienz
von 2 mm.
Im Juli 2004 wurde der Patient wieder vorstellig. Er bemerkte eine erneute
Wucherung am rechten Unterlid (Abb. 24). Die inzisionelle Biopsie ergab ein
fokal invasives Plattenepithelkarzinom. Da die Schnittränder nicht frei von
malignen Zellen waren, schloss man eine Therapie mit Mitomycin C
Augentropfen 0,02% fünfmal täglich für insgesamt 4 Wochen an.
Anschließend wurde das verbliebene Tumorgewebe im Oktober 2004
operativ entfernt und der Defekt mit einer Amnionmembrantransplantation
geschlossen. Es wurde eine temporäre Tarsorraphie durchgeführt.
49
Abb. 24: Juli 2004; diffuse Verdickung bulbärer und palpebraler Konjunktiva;
Inzisionale Biopsie: fokal invasives Plattenepithel-Ca
Im Juni 2008 stellte sich der Patient wieder mit Beschwerden am rechten
Auge vor; es wurde eine Pannektomie und inzisionale Biopsie in 4
Quandranten durchgeführt. Histologisch bestätigte sich der Verdacht auf ein
Rezidiv eines invasiven Plattenepithelkarzinoms (Abb. 25). Eine Exenteratio
orbitae wurde empfohlen, der Patient lehnte die radikale OP jedoch ab. Das
Karzinom wurde mit Mitomycin Augentropfen 0,04% für zweimal 2 Wochen
behandelt. Die durchgeführte CT Untersuchung ergab keine Infiltration
orbitaler Weichteile.
50
Abb. 25: Juli 2008; korneale Ulzeration, diffuse Verdickung bulbärer und palpebraler
Konjunktiva, histologisch gesichertes invasives Karzinom
Weiterhin bestand eine Erosio corneae am rechten Auge, die durch eine
mittels Botox-Injektion in den M. levator palpebrae herbeigeführte protektive
Ptosis behandelt wurde.
Im Mai 2009 fiel bei dem Patienten ein nodulärer Lidkantenprozess am
rechten Unterlid auf, der zeitnah exzidiert wurde (Abb. 26).
51
Abb. 26: Mai 2009; progressive Vernarbung der Kornea; noduläre Verdickung am
rechten Unterlid, histologisch gesichertes invasives Plattenepithel-Ca
Im August 2009 hatte sich am linken Auge ein Ulcus corneae bei chronischer
Blepharokonjunktivitis gebildet, die unter Antibiose und intensiver lokaler
Pflege
abheilte.
Bezüglich
des
bestehendem
Rezidives
eines
Plattenepithelkarzinoms am rechten Auge mit möglicher Metastasierung
wurde dem Patienten im Oktober 2009 erneut eine Exenteratio orbitae
empfohlen. Der Visus hatte sich verschlechtert, dass der Patient auf dem
rechten Auge nur noch grobe Handbewegungen wahrnahm. Eine CT
Untersuchung (Abb. 27) ergab Infiltration der Mm. recti medialis et superiores
und eine Raumforderung rechts präseptal.
52
Abb. 27: Dezember 2009; CT-Aufnahme der Orbita, Infiltration des M. rectus superior
und M. rectus medialis, CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für
Neuroradiologie der Universitätsklinik Erlangen
Der Patient stimmte letztlich ein, und bekam am 08.12.09 eine lidsparende
Exenteratio orbitae des rechten Auges. Der postoperative Verlauf gestaltete
sich komplikationslos.
Der Patient fand sich im Januar 2010 zur ersten
Kontrolluntersuchung ein. Sechs Monate nach der Exenteratio ist der Patient
weiterhin durch Cyclosporin A systemisch immunsupprimiert. Der Befund ist
stabil ohne Anzeichen eines Rezidives oder Metastasen (Abb. 28). Das linke
Auge ist weitgehend unauffällig.
53
Abb. 28: Mai 2010; sechs Monate nach Exenteratio, stabiler Befund
4.13.2 Kasuistik W.-M. G.
Die Erstvorstellung des damals 48jährigen Patienten erfolgte am 12.02.2008.
Er stellte sich in der Universitäts-Augenklinik Erlangen mit seit einem halben
Jahr bestehenden „Reibegefühl“ und Rötungen in beiden Augen vor (Abb.
29). Die Symptomatik war im rechten Auge stärker als im linken. Der Visus
betrug auf beiden Augen 1,0.
Allgemeinärztlich
war
der
Patient
gesund,
er
hatte
eine
leere
Familienanamnese, keinen erhöhten Blutdruck, keine rheumatologische
Grunderkrankung und gab an, keine Tiere zu halten. Er wand seit einer
Woche Floxal Augensalbe an, was allerdings keine Linderung brachte. Die
Erstuntersuchung ergab auf beiden Augen vernarbende, chronische
Konjunktivitis mit Fornixverkürzung und papillärer Bindehautverdickung.
54
Abb. 29: Bild der Erstvorstellung am 12.02.2008; vernarbende Konjunktivitis mit
Fornixverkürzung
Differentialdiagnostisch kam ein okuläres Pemphigoid, Symblepharonbildung
und eine Neoplasie in Frage, weswegen im März eine durchgreifende
Lidkantenbiopsie am rechten Auge durchgeführt wurde. Der entstandene
Defekt wurde mit einer Verschiebeplastik der Lidkante versorgt. Die
histologische Untersuchung ergab ein Carcinoma in situ, sodass wir uns
dazu entschieden haben, eine adjuvante lokale Chemotherapie mit
Mitomycin C 0,04% Augentropfen (fünfmal täglich, für zweimal 2 Wochen mit
einer einwöchigen Pause dazwischen) anzuschließen (Abb. 30). Zur
Entzündungshemmung wurden dem Patienten außerdem Inflanefran forte
Augentropfen dreimal täglich verordnet. Ein zugezogenes HNO-ärztliches
Konsil mit der Frage nach betroffenen Lymphknoten ergab einen cN0
Halsstatus.
55
Abb. 30: April 2008; Verlaufskontrolle unter Mitomycin C Therapie
Ende April 2008 wurde der Patient erneut vorstellig. Er klagte über Tränen
und Eitersekretion in beiden Augen (re>li). Therapeutisch wurden ihm
feuchte Kompressen zweimal täglich, Dexasine und Artelac Augentropfen
jeweils dreimal täglich verordnet. Der Patient gab außerdem an, seit über 30
Jahren als Lackierer in einer Autofabrik zu arbeiten und seitdem Kontakt mit
PVC zu haben.
Anfang Mai wurden die Mitomycin C Augentropfen abgesetzt, der Befund
besserte sich und eine Tränenwegsspülung bestätigte Durchgängigkeit der
Tränenwege. Der Visus betrug auf dem rechten Auge 0,5 und auf dem linken
Auge 1,0. Des Weiteren konnte der Patient intern seinen Arbeitsplatz
wechseln.
Im August 2008 stellte sich der Patient zur Kontrolluntersuchung vor. Der
Visus besserte sich auf rechts 0,8 und links 1,0, der Befund war stabil.
56
Im Dezember 2008 wurde Herr G. erneut vorstellig. Er klagte über Juckreiz in
beiden Augen. Die Untersuchung ergab eine derbe Schwellung am rechten
Auge und nasale
Symblephara re>li (Abb. 31, 32). Bei Zystenbildung
bestand der Verdacht auf ein invasives Karzinom.
Abb. 31: Januar 2009; derbe Schwellung am rechten Auge, V.a. invasives Karzinom
57
Abb. 32: Januar 2009; derbe Schwellung und nasale Symblephara am rechten Auge,
V.a. invasives Karzinom
Eine CT-Untersuchung der Orbita bestätigte Raumforderungen bis an den
Bulbus heran, aber nicht von diesem ausgehend, eine Infiltration zwischen
M. obliquus inferior und M. rectus medialis war nicht sicher auszuschließen.
Am 13.01.2009 unterzog sich der Patient erneut einer Operation. In einer
vorderen transkutanen Orbitotomie wurden ihm der noduläre, solide Lid-,
Orbita- und Bindehautprozess mit Beteiligung des unteren Canaliculis
exzidiert. Im Schnellschnitt zeigte sich ein invasives Karzinom, der
entstandene Defekt mit einer Mundschleimhauttransplantation gedeckt und
mit fornixvertiefenden Nähten versorgt.
Die genaue histologische Untersuchung des exzidierten Materials zeigte ein
0,8
cm
großes,
mittelgradig
differenziertes,
invasives
verhorntes
Plattenepithel-Karzinom, das gemäß der TNM-Klassifikation mit pT4a L1 V0
58
G2 R0 eingestuft wurde. Dem Patienten wurde außerdem Refobacin
Augensalbe dreimal täglich verordnet.
Im April 2009 wurde bei Herrn G. eine leichte mechanische Abduzensparese
rechtsseitig
festgestellt,
die
durch
horizontal
und
vertikal
versetzte
Doppelbilder im Rechtsblick auffiel. Der Nahvisus betrug rechts 0,5 und links
0,4.
Im Juli 2009 fiel bei einer Kontrolle eine Neubildung eines Tumors auf. Der
untere Fornix des rechten Auges war komplett aufgehoben.
Am 07.07.2009 wurde ein 14mm großer, papillärer Tumor mit Beteiligung der
palpebralen Konjunktiva des rechten Unterlides en-bloc reseziert. Das Lid
wurde durch einen gestielten Tarsokonjunktivallappen (Hughes-Pastik) aus
dem Oberlid plastisch rekonstruiert.
Die histologische Untersuchung des Tumors bestätigt das Vorliegen freier
Schnittränder und ergab eine CIN III. Der Visus betrug links und rechts 1,0.
Im August erfolgte dann die Durchtrennung des Tarsokonjunktivallappens
und die Rekontruktion der Lidkante. Im November unterzog sich Herr G.
einer Ektropium-OP am Unterlid und einer Lidkantenverschiebeplastik.
Ebenfalls im November 2009 fiel dem Patienten eine Raumforderung
submandibulär auf. Eine CT-Untersuchung bestätigte den Verdacht der
Lymphknotenmetastasen.
Lymphknotenmetastase
Auf
von
der
1,7cm
rechten
Durchmesse
Seite
vor,
lag
die
auf
eine
den
Lymphknoten selbst begrenzt war (Level Ib, Abb. 33), links war eine
Metastase von 3,4cm Durchmesser, die das perinodale Weichteilgewebe
infiltrierte (Level Ia, Abb. 34). Insgesamt ergab sich dadurch der Halsstatus
cN2c.
59
X
Abb. 33: CT-Aufnahme des Mundbodens; 1,7 cm große Metastase (x) submandibulär
rechts; CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für Neuroradiologie der
Universitätsklinik Erlangen
60
X
Abb. 34: CT-Aufnahme des Mundbodens; 3,4 cm große Metastase (x) im Zungengrund
links; CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für Neuroradiologie der
Universitätsklinik Erlangen
Herr G. unterzog sich im Januar 2010 einer modifiziert radikalen NeckDissection, bei der einer von 17 entnommenen Lymphknoten der linken Seite
und einer von 22 entnommenen Lymphknoten der rechten Seite als
metastatisch imponierte. Dadurch wurde die TNM Einstufung auf pT4a pN2c
(1/17, 1/22), L1, V0, G2 R0 korrigiert. Von 15.03. – 20.03 und 12.04. – 16.04
schlossen sich zwei Zyklen Chemotherapie an. Diese bestand aus 10mg/m2
Mitomycin C und 1000mg/m2 5-Fluoruracil. Parallel dazu bekam Herr G. von
61
15.03 – 04.05 eine Bestrahlung der zervikalen Lymphknotenstationen mit
59,64 Gy. In der Zeit nahm der Patient aufgrund von Schluckstörungen 11kg
ab.
Der Befund ist seitdem stabil, Herr G. stellte sich zuletzt im April 2012 vor. Er
hatte zu dem Zeitpunkt eine geringe Lidretraktion mit papillomatöser
Verdickung der Bindehaut, die allerdings keinen Anhalt auf Rezidiv darstellt.
Wir empfahlen engmaschige Kontrollen, die nächste sollte nach 3 Monaten
stattfinden, des Weiteren Hylocomod Augentropfen fünfmal täglich zur
Benetzung und Corneregel Augensalbe zur Nacht. Ebenfalls sollte nach 3
Monaten eine Nachkontrolle des HNO-Befundes erfolgen.
62
5. Diskussion
5.1 kurzer Umriss der Ergebnisse
Unsere Studie hebt zwei zentrale Punkte bei der Untersuchung und
Behandlung von Bindehautkarzinomen hervor. Zum einen liegt bei der
Gruppe der invasiven Karzinome besonderes Augenmerk auf den Tumoren
im pT3-Stadium. Diese infiltrieren definitionsgemäß umliegende Strukturen
und waren in unserer Studie am häufigsten von Rezidiverkrankungen gefolgt,
besonders dann wenn Plica und Karunkel mitbetroffen waren.
Die zweite Kernaussage betrifft die Gruppe der präkanzerösen Prozesse. Die
Läsionen im pTis-Stadium stellten in unserer Studie eine heterogene Gruppe
mit sehr variablem Krankheitsverlauf und Rezidivverhalten dar, sodass wir
einen Vorschlag unterbreiteten, dieser Gruppe in der TNM-Klassifikation
größere Beachtung zu schenken und sie nach Dysplasiegrad und Infiltration
von Nachbarstrukturen weiter zu untergliedern.
5.2
Vergleich
der
Studienergebnisse
mit
aussagekräftigen
Literaturstellen
In unserer Studie zeigte sich das Bindehautkarzinom als eine Erkrankung,
die bevorzugt Männer fortgeschrittenen Alters betrifft. Damit liefert unsere
Erhebung mit einem medianen Alter von 67 Jahren vergleichbare Ergebnisse
zu anderen Studien mit großen Patientenzahlen. Tunc et al. [45] fassten –
wie wir in unserer Erhebung - CIN und invasive Karzinome zusammen und
hatten in ihrer Studie von 1999 ein Durchschnittsalter von 64 Jahren. Sudesh
et al. [43] beschäftigten sich 2000 nur mit invasiven Karzinomen und hatten
ein mittleres Alter von 66 Jahren. Auch die Studie von McKelvie et al. [28]
beschäftigte sich 2002 ebenfalls nur mit invasiven Karzinomen und wies ein
Durchschnittsalter von 69 Jahren auf. Erie et al. [7] gaben 1986 ein
Durchschnittsalter von 58,1 Jahren bei CIN und 65,7 Jahren bei invasiven
63
Karzinomen an. Grossniklaus et al. [13] hatten 1987 ein mittleres Alter von
59,2 Jahren bei Dysplasien, bzw. 59,6 Jahren bei Carcinomata in situ und
56,7 Jahren bei invasiven Karzinomen..
Die Geschlechterverteilung großer Studien geht mit unseren Ergebnissen
weitestgehend konform (Tab. 14). Grossniklaus et al. [13] hatten 1987 eine
männliche Dominanz von 79,8% bei Dysplasien bzw. 78,3% bei CIS und
75,3 % bei invasiven Karzinomen. Tunc et al. [45] wiesen 1999 eine
männliche Beteiligung von 70% auf, in der Studie von McKelvie et al. [28]
waren es 2002 77% männliche Patienten. Noch größere Domninanz bei
männlichen Teilnehmern hatte die Studie von Sudesh et al. [43] 2000, hier
waren 82% der Patienten männlichen Geschlechtes. Allerdings beschäftigen
sich die beiden letzten Studien auch ausschließlich mit invasiven
Karzinomen. Die könnte ein Grund sein, weswegen diese Ergebnisse mit
unseren nicht ganz vergleichbar sind. Gegen diese Theorie spricht jedoch die
Studie von Grossniklaus et al. (1987), die bei deutlich größerer Patientenzahl
bei
invasiven
Karzinomen
die
vergleichsweise
geringste
männliche
Beteiligung hat. Am häufigsten waren männliche Patienten aber in der
Erhebung von Erie et al. [7]
betroffen. In der Gruppe der CIN 95% der
Betroffenen männlich, in der Gruppe der invasiven Karzinome lag die Quote
sogar bei 100%. Solche Extremwerte können wir in unserer Studie (68%
männliche Patienten) nicht bestätigen.
64
Tab. 14:männliche Beteiligung bei Bindehautkarzinomen und CIN in wichtigen Studien
Erie et al. (1986)
CIN, n=98
95% (93/95)
Invasive CA, n=22
100% (22/22)
Dysplasien, n=168
79,8% (134/168)
CIS, n=46
78,3% (36/46)
Invasive CA, n=97
75,3% (73/97)
Tunc et al. (1999)
CIN +invasive CA, n=60
70% (42/60)
Sudesh et al. (2000)
Invasive CA, n=28
82% (23/28)
McKelvie et al. (2002)
Invasive CA, n=26
77% (20/26)
Grossniklaus et al. (1987)
Das Rezidivverhalten ist ein bedeutender Punkt bei der Evaluation von
Therapie und Prognose von Bindehautkarzinomen. In der Literatur gehen die
Rezidivraten
veschiedenen
weit
auseinander.
Therapiekonzepte,
Ein
mit
Grund
denen
dafür
die
sind
gewiss
einzelnen
die
Studien
durchgeführt worden sind. Ein sehr günstiges Rezidivverhalten schildert in
diesem Zusammenhang die Studie von Tunc et al. [45] nur 4,5% der
Patienten mit einer CIN bzw. 5,3% der Patienten mit einem invasiven
Karzinom erlitten nach einer mitttleren Nachbeobachtungsdauer von 56
Monaten einen Rezidivtumor. Die Patienten mit einer CIN wurde die Läsion
entfernt, bei 73% wurde zusätzlich lokale Kryotherapie angewandt.
Patienten, die an einem invasiven Karzinom litten wurde der Tumor operativ
entfernt und bei 26% zusätzlich alleinige Kryotherapie angewandt, 31%
wurden mit Kryotherapie und Keratosklerektomie behandelt, 11% der
65
Patienten wurden nach Kryotherapie limbale Stammzellen transplantiert,
11% wurden postoperativ mit Radiotherapie behandelt und 6% bekamen
nach der Exzision lokale Chemotherapie.
Eine
deutlich
höhere
Rezidivrate
hatten
die
anderen
studierten
Veröffentlichungen aufzuweisen: McKelvie et al. [28] hatten in einer Studie
von
2002
eine
Rezidivrate
von
27%
bei
einer
mittleren
Nachbeobachtungsdauer von 26 Monaten, 8% der Studienteilnehmer
verstarben an Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Die Patienten dieser
Studie wurden in 50% der Fälle rein operativ behandelt. 15% bekamen
zusätzlich eine Kerat- oder Sklerektomie, jeweils 4% wurden mit Radio- oder
Kryotherapie nachbehandelt, in 23% der Fälle musste sich der Patient einer
Exenteratio und in 4% einer Enukleation unterziehen. Bei 8% der Patienten
wurde der entstandene Defekt zusätzlich plastisch gedeckt.
Die Studie von Sudesh et al. [43] wertete 2000 das Rezidivverhalten
differenzierter aus. Ersttumore hatten eine Rezidivrate von 28,5 % bzw. 7,7%
wenn sie zusätzlich zur operativen Entfernung noch einer Kryotherapie
unterzogen
worden
sind,
wohingegen
Rezidivtumore
ein
deutlich
aggressiveres Verhalten zeigten: Hier rezidivierten 50% der Karzinome, die
nur exzidiert worden sind und 16,6% der Tumore die postoperativ mit
Kryotherapie nachbehandelt worden sind. Die Studie beobachtete Die
Patienten im Mittel über 37 Monate.
Die
älteste
Studie
in
diesem
Vergleich
zeigt
das
ungünstigste
Rezidivverhalten. Erie et al. [7] hatten 1986 eine Rezidivrate von 23% bei
CIN und 41% bei invasiven Karzinomen, allerdings bei einer mittleren
Nachbeobachtungszeit von 11,2 Jahren. Patienten dieser Studie mit einer
CIN wurden alle operativ behandelt und der Tumor exzidiert, 9% wurden
zusätzlich einer Strahlentherapie unterzogen, 6% wurden adjuvant mit lokaler
Chemotherapie behandelt, 1% (einem Patienten) musste das betroffene
Auge
durch
Enukleation
entfernt
werden.
Patienten
mit
invasiven
66
Karzinomen wurde der Tumor in 77% der Fälle operativ entfernt, 23%
bekamen zusätzlich eine Sklerektomie, 9% wurden postoperativ einer
Strahlentherapie und 5% einer lokalen Chemotherapie unterzogen. Jeweils
9% (zwei Patienten) musste das betroffene Auge mittels Enukleation oder
Exenteratio entfernt werden.
Unsere Ergebnisse bewegen sich mit 20% Rezidivtumoren bei CIN und 26%
Rezidiverkrankungen bei invasiven Karzinomen im Mittelfeld. Ein weiterer
möglicher Grund, der zu diskutieren wäre, weswegen die Zahlen in die
Literatur
so
weit
divergieren,
wäre
die
sehr
unterschiedliche
Nachbeobachtungszeit, mit der die verschiedenen Studien gearbeitet haben.
Jedoch passt bei dieser Theorie nur die Studie von Erie et al. [7] ins Bild, da
diese
die
höchsten
Rezidivraten
bei
der
mit
Abstand
längsten
Risikofaktor
für
die
Entstehung
Nachbeobachtungszeit aufweist.
5.3
Neurodermitis,
ein
von
Bindehautkarzinomen?
Wie initial schon kurz angesprochen, wird diskutiert, ob Neurodermitis einen
Risikofaktor für das Entstehen von Konjunktivalkarzinomen darstellt. In der
Literatur besteht dazu bisher lediglich eine geringe Datenlage, die an dieser
Stelle beleuchtet werden soll. Die Kasuistik von Schmack et al. von 2006 [34]
stellt einen Patienten vor, der in auffallend jungem Alter an einem
Plattenepithelkarzinom
erkrankte.
Dieser
Patient
war
bekannter
Neurodermitiker und litt an extrinsischem Asthma. Der Tumor saß im unteren
Fornix, an einer eher ungewöhnlichen, nicht lichtexponierten Stelle. Kallen et
al. veröffentlichten 2003 einen Artikel [20], in dem sie sieben Patienten mit
atopischer Keratokonjunktivitis vorstellten, bei denen ein Bindehautkarzinom
festgestellt
wurde.
Auffallend
war,
dass
die
Patienten
ebenso
vergleichsweise jungen Alters waren (50,7 ± 14,2 Jahre) und einer großen
Altersspanne entstammten (29 - 66 Jahre). Differentialdiagnostisch wurde bei
67
zweien ein okuläres Pemphigoid vermutet, ein Patient wurde ein halbes Jahr
ohne Diagnosesicherung mit systemischer Immunsuppression behandelt.
Seit 2001 werden in einer prospektiven Studie bei Patienten mit atopischer
Keratokonjunktivitis standardisierte Bürstenabstriche zur zytologischen und
zytometrischen Untersuchung abgenommen, um etwaige DNA-Aneuploidie
als Beweis für neoplastisch transformierte Zellen festzustellen und betroffene
Patienten
schneller
und
besser
behandeln
zu
können.
Dieser
vielversprechende Ansatz lässt gespannt auf eine Veröffentlichung von
Ergebnissen warten.
Unsere Studie schildert mit dem Indexpatienten G.F. einen klassischen
Verlauf
von
Bindehautkarzinomen
bei
schwerer
Neurodermitis
und
systemischer Immunsuppression. Herr F. erkrankte – analog zu der Kasuistik
von Schmack et al. (2006) - in sehr jungem Alter (39 Jahre) und der Tumor
saß an der bulbären und palpebralen Konjunktiva. Trotz sorgfältiger und
großzügiger operativer Entfernung des Tumores, erlitt der Patient mehrfache
Rezidive, sodass er sich schließlich aufgrund des sehr aggressiven
Wachstumverhaltens
der
Tumorerkrankung
mit
Invasion
des
Orbitaweichteilgewebes einer Exenteratio orbitae unterziehen musste. Die
Patientenzahl ist bisher zwar gering, jedoch sehen wir Neurodermitis
ebenfalls
als
prädisponierenden
Faktor
für
das
Entstehen
von
Bindehautkarzinomen. Betrachtet man den Krankheitsverlauf von Herrn F.,
ist
Neurodermitis
im
Zusammenhang
mit
einer
herabgesetzten
Immunkompetenz ein prädisponierender Faktor für die Entstehung und für
einen gravierenden Verlauf von Bindehautkarzinomen.
5.4 Vergleich mit dem Schwesterkarzinom, dem Karzinom der Zervix
Uteri
Auch bei dem dem Konjunktivalkarzinom verwandten Karzinom der Zervix
Uteri gibt es in der Kategorie „nichtinvasive Karzinome“ Neuerungen in der
68
Nomenklatur. Es besteht dabei eine Diskrepanz zwischen der klinischchirurgisch orientierten FIGO-Klassifikation und dem klinisch-pathologischem
TNM-System. Die FIGO-Klassifikation subsumiert das plattenepitheliale
Carcinoma in situ - wie bei Konjunktivaltumoren - unter der CIN III,
dementsprechend verwendet die FIGO-Klassifikation das bisherige Stadium
0, welches für Tis verwendet wurde, nicht mehr. In der aktuellen TNMKlassifiktion ist jedoch die T-Kategorie für das nichtinvasive Karzinom (Tis)
weiterhin enthalten. Als pragmatisches Vorgehen ist empfehlenswert, das
bisherige plattenepitheliale Carcinoma in situ unter der CIN III zu
subsumieren und allein das nichtinvasive Adenokarzinom (Synonym:
Adenocarcinoma in situ, AIS) mit Tis zu klassifizieren [18].
In der TNM-Klassifikation des Zervixkarzinoms von 2010 wird das Stadium
„Tis“ bislang nicht weiter unterteilt. Interessant wäre darüber hinaus, ob eine
genauere Differenzierung in der TNM-Klassifikation für das nicht-invasive
Tumorstadium sinnvoll wäre. Wir hatten vorgeschlagen, bei dem verwandten
Tumor in der Konjunktiva dieses Tumorstadium aufgrund der Heterogenität
von Krankheitsverlauf und Therapiekonsequenz weiter zu unterteilen.
Tab. 14: FIGO/TNM-Klassifikation des Zervixkarzinoms (Auszug)
TNM-Kategorie
FIGO-Stadien
Beschreibung
T-Tumorstadium
TX
Primärtumor kann nicht
beurteilt werden
T0
Tis
Kein Anhalt für Primärtumor
Früher: 0
Carcinoma in situ
Jetzt: nicht mehr
(präinvasives Karzinom)
berücksichtigt
T1
I
Tumor begrenzt auf die
Zervix
69
5.5 Schlussfolgerungen
Unsere Studie liefert erste Ergebnisse in der Arbeit mit der neuen TNMKlassifikation von 2009 für Karzinome der Konjunktiva. Diese war im
klinischen
Alltag
intraepitheliale
sehr
gut
Neoplasien
anwendbar.
(CIN)
und
Schwergradige
invasive
konjunktivale
Karzinome
in
fortgeschrittenem Tumorstadium wurden signifikant häufiger von einem
Rezidivtumor gefolgt als leichtgradige CIN bzw. invasive Karzinome in
niedrigen Tumorstadien. Wir schlugen noch eine Erweiterung für nichtinvasive Karzinome vor, da diese Gruppe sich als sehr heterogen erwies.
Diese Studie soll noch auf andere Zentren für Augenheilkunde ausgeweitet
werden, um schließlich mit hohen Patientenzahlen signifikante Aussagen
machen zu können. Mit Spannung darf also auf die Ergebnisse der
korrespondierenden Zentren gewartet werden.
70
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77
7. Anhang
78
79
80
81
82
8. Danksagung
Mit großem Stolz habe ich die Verleihung meines Doktorgrades erlebt.
Allerdings habe ich bei all der Freude nicht aus den Augen verloren, dass mir
diese Ehre nicht zuteil hätte werden können, wenn mich nicht eine Vielzahl
von Menschen auf meinem Weg begleitet und unterstützt hätte.
Daher möchte ich diese Gelegenheit nutzen, um meinen tiefen Dank zum
Ausdruck zu bringen.
Ich danke Prof. Dr. F.E. Kruse für die Möglichkeit, an seiner Klinik zu
promovieren.
Ich danke meinem Doktorvater Prof. Dr. Holbach, der mir stets mit seinem
Fachwissen zur Seite stand, mich mit viel Geduld durch die Promotionsarbeit
geleitete und dadurch ein wertvollen Wegbegleiter wurde.
Ich
danke
den
Mitarbeitern
des
ophthalmo-pathologischen
Labors,
insbesondere Frau Carmen Hofmann-Rummelt für ihre Hilfsbereitschaft, ihre
fantastischen Ideen und ihrer unendlichen Motivation, mit der sie mir durch
meine Arbeit geholfen hat und diese erst möglich gemacht hat.
Ich danke meiner Mutter, die mir stets Mut zugesprochen und mich in meiner
Arbeit bestärkt hat. Hätte sie mir nicht den Rücken freigehalten, wäre meine
Arbeit in dieser Form nicht möglich gewesen
83
9. Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Sturm
Vorname:
Tanja
Geburstdatum:
02.11.1985
Geburtsort:
Nürnberg
Konfession:
evangelisch-lutherisch
Familienstand:
ledig
Eltern:
Jochen Himsel, geboren am 28.09.1966,
selbständiger Anlagenmechaniker
Heidrun Sturm, geboren am 30.03.1965,
Qualitäts- und Projektmanagerin
Schulausbildung
09 / 1992 – 07 / 1996
Grundschule Bartholomäusstraße, Nürnberg
09 / 1996 – 06 / 2005
Willstaetter - Gymnasium, Nürnberg
06 / 2005
„Allgemeine Hochschulreife“
Leistungskurse Chemie, Englisch
84
Hochschulausbildung für das Fach Humanmedizin an der Friedrich–
Alexander–Universität Erlangen-Nürnberg
10 / 2005 – 09 / 2007
vorklinische Studium
08 – 09 /2007
erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung
10 / 2007 – 07 / 2010
klinisches Studium
08 / 2010 – 07 / 2011
Praktisches Jahr
1. Tertial: Anästhesie, Universitätsklinikum
Erlangen
2. Tertial: Innere Medizin, Nephrologische
Abteilung, Klinikum Nürnberg Süd
3. Tertial: Chirurgie, Klinikum Nürnberg
10 / 2011
zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
seit 01 / 2012
Assistenzärztin an der Klinik für Anästhesiologie
der Friedrich-Alexander-Universität ErlangenNürnberg