Rheumatoide Arthritis (RA)

Rheumatoide Arthritis (RA)
10. September 2013, 19:00 Uhr
Dr. rer. nat. Brit Kieselbach
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
„Rheuma“
Schmerz und/oder Bewegungseinschränkung
des Bewegungssystems
ca. 400 - 500 verschiedene rheumatische
Krankheiten und Syndrome bekannt !
"Rheuma" gehört zu den häufigsten behandlungsbedürftigen
Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen in Deutschland:
• ca. 1/3 aller Frührenten,
• ca. 1/5 der Krankenhaustage,
• ein hoher Prozentsatz aller Arztbesuche
Hauptgruppen der rheumatischen
(nicht infektiös bedingten) Erkrankungen

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen
(z.B. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen)

Degenerative Gelenkerkrankungen
(z.B. Osteoarthritis (Arthrose))

Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen
Beschwerden (z.B. Gicht)

„Weichteilrheumatismus“ (Fibromyalgie-Syndrom)
1. entzündliche rheumatische Krankheiten
•
chron. Polyarthritis (chronisch entzündliche Allgemeinerkrankung des
Bewegungsapparates) = Rheumatoide Arthritis (RA)
•
Spondylarthropathien (z.B. M.Bechterew), eine meist chronisch-entzündliche
Erkrankung vorwiegend der Gelenke der Wirbelsäule
•
Infektassoziierte Arthritiden (reaktive Arthritiden, Lyme-Arthritis, rheumatisches
Fieber)
•
Entzündliche Systemerkrankungen: Kollagenosen (Gruppe von meistens
schweren Allgemeinerkrankungen v.a. des Bindegewebes mit multiplem Organ- und
Gelenkbefall) und Vaskulitiden
1. entzündliche rheumatische Krankheiten
•
chron. Polyarthritis (chronisch entzündliche Allgemeinerkrankung des
Bewegungsapparates) = Rheumatoide Arthritis (RA)
•
Spondylarthropathien (z.B. M.Bechterew), eine meist chronisch-entzündliche
Erkrankung vorwiegend der Gelenke der Wirbelsäule
•
Infektassoziierte Arthritiden (reaktive Arthritiden, Lyme-Arthritis, rheumatisches
Fieber)
•
Entzündliche Systemerkrankungen: Kollagenosen (Gruppe von meistens
schweren Allgemeinerkrankungen v.a. des Bindegewebes mit multiplem Organ- und
Gelenkbefall) und Vaskulitiden
2. nicht-entzündliche, degenerative Gelenkerkrankungen
•
Arthrosen („Verschleißrheuma“; gekennzeichnet durch lokale Veränderungen an Knorpel,
Knochen und Bindegewebsteilen verschiedener Gelenke)
•
Spondylosen (durch lokale Veränderungen an den Gelenken und den Zwischenwirbelscheiben
der Wirbelsäule teilweise mit Beeinträchtigung der aus dem Rückenmark austretenden Nerven
charakterisiert)
1. entzündliche rheumatische Krankheiten
•
chron. Polyarthritis (chronisch entzündliche Allgemeinerkrankung des
Bewegungsapparates) = Rheumatoide Arthritis (RA)
•
Spondylarthropathien (z.B. M.Bechterew), eine meist chronisch-entzündliche
Erkrankung vorwiegend der Gelenke der Wirbelsäule
•
Infektassoziierte Arthritiden (reaktive Arthritiden, Lyme-Arthritis, rheumatisches
Fieber)
•
Entzündliche Systemerkrankungen: Kollagenosen (Gruppe von meistens
schweren Allgemeinerkrankungen v.a. des Bindegewebes mit multiplem Organ- und
Gelenkbefall) und Vaskulitiden
2. nicht-entzündliche, degenerative Gelenkerkrankungen
•
Arthrosen („Verschleißrheuma“; gekennzeichnet durch lokale Veränderungen an Knorpel,
Knochen und Bindegewebsteilen verschiedener Gelenke)
•
Spondylosen (durch lokale Veränderungen an den Gelenken und den Zwischenwirbelscheiben
der Wirbelsäule teilweise mit Beeinträchtigung der aus dem Rückenmark austretenden Nerven
charakterisiert)
3. Weichteil-rheumatische Erkrankungen
•
z.T. noch ungenau definierte Krankheitsgruppe (z.B. Fibromyalgie) mit unterschiedlichen
Schmerzsyndromen und teilweise vorübergehenden Veränderungen an Muskeln, Sehnen,
Schleimbeuteln und Unterhautbindegewebe.
Arthritis /Arthralgie
Arthritis:
• Gelenkschmerz
• Schwellung
• Rötung
• Funktionseinschränkung
• Überwärmung
Arthralgie:
• Gelenkschmerz
Quelle: Gromnica-Ihle 2013
Rheumatoide Arthritis (RA)
- systemische Autoimmunerkrankung
- schubweise verlaufende Polyarthritis
- chronisch-entzündliche destruierende
Gelenkerkrankung mit:
• Befall von Gelenken, Sehnenscheiden
und Schleimbeuteln
• extraartikulären Manifestationen:
Quelle: nach Fehr, Miehle,
Schattenkirchner 1989
z.B. Raynaud-Syndrom, sekundäres Sjögren-Syndrom,
kardio-pulmonale Manifestationen, Augenbeteiligung,
ZNS-Manifestationen, Vaskulitis, Anämie, Rheumaknoten
Rheumatoide Arthritis (RA)
- bei 30-50% der Patienten sichtbare Gelenkschäden im
1. Erkrankungsjahr im Röntgenbild nachweisbar
- bei 40% der Patienten dauerhafte Erwerbsunfähigkeit
innerhalb von 5 Jahren
- Lebenserwartung um 3 - 14 Jahre verkürzt
- in ca. 85-90% der Fälle milde bis mittelschwere Verläufe,
in ca. 10-15% der Fälle aggressive Verlaufsformen
Quelle: nach Euroimmun AG
Prävalenz:
• bis zu 0,8 % der Bevölkerung (> 16 Jahre)
• Beginn: im 5. bis 8. Lebensjahrzehnt
• mittleres Erkrankungsalter: zw. 55 und 65 Lj.
Inzidenz:
20-30 Neuerkrankungen je 100.000 Männer / Jahr
40-60 Neuerkrankungen je 100.000 Frauen / Jahr
Risikofaktoren:
• Genetik (HLA-DBR1) -> 4fach erhöhtes Risiko
• Umweltfaktoren (Rauchen -> 16fach erhöhtes Risiko)
• falsche Ernährung (großer Anteil roten Fleisches)
HLA-DRB1 – shared epitope
• ist eine spezifische gemeinsame Aminosäuresequenz im
HLA-DR1 und -DR4 Protein
• belegt das erhöhte relative Erkrankungsrisiko für die RA
• Patienten, die beide HLA-DRB1-Allele, das „shared Epitope"
tragen, haben häufig einen schwereren Krankheitsverlauf
• die Erblichkeit der RA wird auf ca. 50 - 65 % geschätzt,
d. h. der Einfluss von Erbanlagen und Umweltfaktoren auf die
Erkrankung ist in etwa gleich groß
Leitsymptome der Rheumatoiden Arthritis
frühe RA:
• mehr als 2 Gelenke geschwollen
• mehr als 6 Wochen lang
• symmetrisches Auftreten
• Morgensteifigkeit > 60 Minuten
manifeste RA:
• chronische Gelenkschmerzen
• Gelenküberwärmung
• chron. Gelenkschwellung
• Morgensteifigkeit > 60 Minuten
• Verbesserung durch Bewegung
• Funktionseinschränkung der Gelenke
Während eine etablierte RA recht einfach zu diagnostizieren ist,
kann sich diese Erkrankung in frühen Phasen noch diskret,
atypisch oder nur vorübergehend symptomatisch zeigen.
Unspezifische Symptome und vielseitige
Organmanifestationen bei der RA
• Müdigkeit
• allgemeines Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit,
Gewichtsabnahme, Lustlosigkeit, Depressivität
• Schubsituation: Leistungsminderung, Abgeschlagenheit,
erhöhte Körpertemperatur
• systemische Manifestationen: z.B. Anämie, Osteoporose,
interstitielle Lungenerkrankungen, Pleuritis, Thrombozytose
www.rheuma-online.de
Früher Therapiebeginn ist entscheidend
Klinik in der Frühphase:
• Polyarthralgien (bes. nachts + morgens)
• Morgensteifigkeit > 60 min.
• Myalgien
• allg.: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust,...
Klinik im Stadium akuter Arthritis:
• Schmerzhafte Schwellungen mehrerer Gelenke
• Morgensteifigkeit > 60 min.
Stadium ist reversibel
• Muskelkraftverlust
• unspez. Allgemeinsymptome
Klinik im Stadium des Gelenkschadens:
• Gelenkinstabilität
• Gelenkverrenkungen, Achsenabweichungen, Deformationen
(durch Knochen- und Knorpelverlust, Band- und Kapselzerstörung)
Stadium ist irreversibel !
Quelle: Euroimmun AG
Früher Therapiebeginn ist entscheidend
Quelle: Euroimmun AG
•
•
Ziel einer frühzeitigen effektiven Therapie ist die Krankheitsremission
Frühe, adäquate Therapie + regelmäßige Therapiekontrolle
 Nach 2 Jahren bei 61% keine radiologische Progression
Neue Kriterien zur Klassifikation der RA
(American College of Rheumatology,
European League Against Rheumatism, 2010)
Voraussetzungen:
1. Klassifikationskriterien werden nur angewandt, wenn
die Gelenkbeschwerden nicht durch eine andere
Erkrankung erklärt werden können (z.B. Gicht,
Psoriasis-Arthritis, Lyme-Borreliose etc).
2. Bei Vorliegen einer radiologisch festgestellten Erosion
besteht grundsätzlich eine rheumatoide Arthritis.
Neue Kriterien zur Klassifikation der RA
(American College of Rheumatology,
European League Against Rheumatism, 2010)
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• CRP und BSG normal
• CRP oder BSG erhöht
0
1
D Dauer der Symptome
• < 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
0
1
6 und mehr Punkte = „definitive RA“
Neue Kriterien zur Klassifikation der RA
(American College of Rheumatology,
European League Against Rheumatism, 2010)
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
nti- itrullinierte rotein- AK
• CRP normal und BSG=
0
• CRP erhöht oder BSG 1
ACPA A C
P
A
= CCP-AAK, MCV-AAK
Dauer der Symptome
0
1
< 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
0
1
D
•
Historie der ACPA
(Antikörper gegen Citrullinierte Peptide/ Proteine)

Anti-perinukleärer Faktor (1964)

Anti-Keratin (1979)

Anti-citrulliniertes Filaggrin (1990)

Anti-Sa / citrulliniertes Vimentin = MCV (1994)

Anti-cyclische citrullinierte Peptide = CCP (1998)

weitere anti-citrullinierte Proteine, wie Fibrin, Kollagen
oder mutiertes Vimentin = MCV (2001, 2004, 2005)
 Alle Rheumatoid-Arthritis-spezifischen Antikörper richten
sich gegen citrullinierte Proteine...
Quelle: nach Euroimmun AG
Citrullinierte Proteine werden durch die
Umwandlung der Aminosäure Arginin in
Citrullin generiert.
Citrullinierung durch
PeptidylargininDeiminase (PAD)
L-Arginin
(positiv geladen)
L-Citrullin
(neutral)
Quelle: Senshu 2000
Jedes Protein mit einem Citrullinanteil kann von RAspezifischen AAk erfasst werden.
Autoantikörper gegen citrullinierte Proteine
(CCP, MCV) sind hochspezifisch für die RA
Beispielbefund:
Kurzübersicht:
Basisdiagnostik der RA
Labordiagnostik
bildgebende Verfahren
•
BSG, CRP
•
Röntgen
•
Blutbild
•
Sonografie
•
Urinstatus, Kreatinin
•
Szintigrafie
•
Harnsäure
•
MRT
•
Rheumafaktor (RF)
•
CCP-AAk, MCV-AAk
•
ANA, ANCA
•
HLAB27
Was sind Rheumafaktoren (RF) ?
• RF sind Autoantikörper, die gegen die Fc-Region von
alteriertem (verändertem) IgG gerichtet sind:
Rheumafaktor vom Typ IgM:
Antigen
alteriertes IgG
• RF können allen Immunglobulinklassen angehören
 diagnostisch wertvoll: RF-IgM, RF-IgA, (RF-IgG)
• entdeckt 1937/1948 (Waaler / Rose)
• fester Stellenwert in der Diagnostik der RA
RF-Diagnostik:
die Turbidimetrie kann falsch negativ
bzw. falsch positiv sein
• früher mittels Agglutinationstechnik (z.B. WaalerRose-Test)
• heute meistens Einsatz von quantitativen Methoden
(Enzymimmunoassays, Turbidimetrie, Nephelometrie)
weisen vorzugsweise
durch zirkulierende
IgM nach 
Immunkomplexe 
falsch negativ möglich!
falsch positiv möglich!
RF-Diagnostik:
ELISA sind spezifischer und sensitiver
• früher mittels Agglutinationstechnik (z.B. WaalerRose-Test)
• heute meistens Einsatz von quantitativen Methoden
(Enzymimmunoassays, Turbidimetrie, Nephelometrie)
= ELISA
erlauben die Bestimmung
der gleichzeitige Nachweis
der RF-Klassen (Isotypen):
von IgM-, IgG- und IgA-RF
RF-IgM, RF-IgA, RF-IgG
gilt als relativ RA-spezifisch!
Beispielbefund 1: Falsch positive RF in der Turbidimetrie möglich !
Kontrolle 2 Wochen später:
 keine Bestätigung der RF: RF-Klassen sind negativ
 kein Hinweis auf CCP-AAk
 Vorliegen einer Rheumatoiden Arthritis eher unwahrscheinlich
 da klinisch auch kein Hinweis auf Rheumatoide Arthritis, sind vorerst
regelmäßige Kontrollen angeraten
Beispielbefund 2: Falsch negative RF in der Turbidimetrie möglich !
 Verdacht auf „Rheuma“
- IgM-Mangel
- RF (Turbid.) negativ: falsch negativ?
- RF-IgA positiv?
Kontrolle der RF-Klassen...
 Zur Erhöhung der diagnostischen Spezifität kann zusätzlich die
Bestimmung der MCV-AAk und „shared epitope“ abgeklärt werden.
Interpretation der IgM-RF
• RF gelten als ACR-Kriterium der Rheumatoiden
Arthritis (RA)
• Sensitivität: ca. 70-80%, d.h. ein negativer
IgM-RF-Befund schließt eine RA nicht aus
 20-30% RF-negative Patienten
• seronegative Patienten können RF-positiv werden
Quelle: nach Conrad, Schößler, Hiepe 2012
RF sind nicht spezifisch für die RA
(außer hochtitrige!)
• RF auch nachweisbar bei vielen anderen Erkrankungen, z.B.:
- SLE
15 – 35 %
- Sjögren-Syndrom
- Vaskulitiden
- chron. Lebererkrankungen
- Infektionen
75 – 95 %
5 – 20 %
15 – 70 %
5 – 90 %
- Gesunde < 60 Jahre
1–4%
- Gesunde > 60 Jahre
5 – 25 %
 Daher wird immer die zusätzliche Bestimmung von
CCP-AAk und MCV-AAk empfohlen!
Quelle: Briedigkeit 2007
Interpretation der IgA-RF
• frühe Marker einer RA, können isoliert auftreten
• der gleichzeitige Nachweis von IgA-RF und IgM-RF
hat eine höhere Spezifität für die RA als der alleinige
IgM-RF- oder IgA-RF-Nachweis
• assoziiert mit erosiven Verlauf und extraartikulären
Manifestationen
• Titer korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität als
IgM-RF
Quelle: nach Conrad, Schößler, Hiepe 2012
Beispielbefund: Verdacht auf „Rheuma“
Kontrolle der RF-Klassen und CCP-AAk
 Positive IgA-RF und CCP-AAk sprechen für das Vorliegen einer RA!
RA-spezifische Autoantikörper
in der Routinediagnostik  ACPA
ACPA = Anti-Citrullinierte Protein-AAK
1. AAk gegen cyclisch-citrullinierte Peptide
= CCP-AAk
2. AAk gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin
= MCV-AAk
CCP-AAk sind wertvolle
Marker der RA
• spezifischer Marker der Rheumatoiden Arthritis (RA):
95% bis >99%, Sensitivität: 70% (für frühe RA: 50%)
• prognostischer Marker:
assoziiert mit der Entwicklung einer erosiven RA (mehr
radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen)
• prädiktiver Marker:
können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre
vorausgehen
Quelle: nach Conrad, Schößler, Hiepe 2012
CCP-AAK sind spezifischer als RF!
Anti-CCP positive
Seren (n = 1420)
8%
RF-IgM positive
Seren (n = 577)
46%
Sjögren-Syndrom
3%
73%
Sklerodermie
5%
65%
Poly-/Dermatomyositis
0%
27%
MCTD
0%
10%
Sonstige Arthropathien
6%
22%
Blutspender
0%
21%
Spezifität für RA
97%
62%
Borreliose
2%
22%
Virämie
1%
62%
Kollektiv
SLE
(Multicenterstudie Euroimmun)
Quelle: Euroimmun AG
Hochpositive IgM-RF und CCP-AAk
machen eine RA sehr wahrscheinlich
• RF und CCP-AAk gelten als Klassifikationskriterien der
Rheumatoiden Arthritis (RA)
• RF und CCP-AAk in hoher Konzentrationen erhöhen
die Spezifität für eine RA auf nahezu 100%
• positive CCP-AAk geben Hinweis auf erosiven Verlauf!
Bei isoliert grenzwertigen CCP-AAk ist eine RA fraglich
• RA fraglich bei fehlender Klinik
• MCV-AAk zusätzlich abklären
• jährliche Verlaufskontrolle der CCP-AAk empfohlen
CCP-AAk sind wertvolle
Marker der RA
• Parallele Bestimmung von CCP-AAk und RF erhöht
die Sensitivität für RA auf nahezu 100%
• bleiben in der Regel dauerhaft positiv
• CCP-AAk sind in bis zu 60% RF-negativer RA
nachweisbar
• negative CCP-AAk und RF schließen eine RA nicht
aus  zusätzliche Bestimmung der AAk gegen MCV
(mutiertes citrulliniertes Vimentin)
Quelle: nach Schößler
CCP-AAk sind in bis zu 60% RF-negativer
Rheumatoider Arthritis nachweisbar
Beispielbefund:
Verdacht auf „Rheuma“
 Serologischer Hinweis auf eine RF-negative,
CCP-AAk-positive Rheumatoide Arthritis
Wann sollten MCV-AAk
bestimmt werden?
1. Frühdiagnose einer rheumatoiden Arthritis
2. Verdachtsdiagnose einer RA bei CCP-AAknegativen Patienten
 aggressiverer Verlauf der RA bei:
anti-MCV-pos. / anti-CCP-neg. Patienten
3. Risikoeinschätzung in Bezug auf Prognose
und Therapie
Beispielbefund:
Verdacht auf „Rheuma“
Verlauf
 Serologischer Hinweis auf RA
MCV-AAk - Interpretation
• Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk
(Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%)
• niedrigtitrig auch bei Kollagenosen, Arthritiden und
Virusinfektionen nachweisbar
• assoziiert mit einer höheren Krankheitsaktivität und
radiologischen Progression
• sollen besser korrelieren mit Krankheitsaktivität als
CCP-AAk
MCV-AAk zeigen oft eine gute Korrelation
mit der Krankheitsaktivität
04/2010
Zusätzliche Kontrolle der MCV-AAk
04/2010
Verlaufskontrolle der MCV-AAK
07/2010
Verlaufskontrolle der MCV-AAK
07/2013
Empfehlungen zu Laboruntersuchungen
(DGRh-Leitlinie: Management der frühen RA)
• Blutsenkung (BSG)
häufig erhöht bei der (unbehandelten) RA, aber unspezifisch (auch bei
Anämien, anderen entzündlichen Erkrankungen)
• C-reaktives Protein(CRP)
quantitativ genauer und schneller im Verlauf als die BSG, reflektiert besser
die sog. Akut-Phase-Reaktion (Krankheitsaktivität), ansonsten aber
genauso unspezifisch wie die BSG.
• Blutbild
bei länger dauernder aktiver Erkrankung: Entzündungsanämie
(normochrom oder hypochrom, normozytär, Thrombozytose)
• Rheumafaktor (RF)
positiv bei 65–80 % der RA-Patienten; 55-85% bei Früh-RA. Spezifität ca.
80% da auch bei Kollagenosen, Virushepatitiden, Malignomen und (selten,
niedrig) auch bei Normalpersonen nachweisbar.
• CCP-, MCV-AAk (ACPA)
hochspezifisch für die RA (>95%) und dabei genauso sensitiv (64-86%) wie
der Rheumafaktor. Kann schon vor klinischer Manifestation einer RA positiv
sein und ist bei Vorliegen einer frühen Arthritis hoch-prädiktiv für einen
chronischen (RA) und prädiktiv für einen erosiven Verlauf.
• Urinuntersuchung
Ausschluss einer Hämaturie, Proteinurie als Hinweis für andere
Erkrankungen (z.B. Kollagenosen)
• ANA
differentialdiagnostischer Hinweis für Kollagenosen (z.B. SLE), schwach
positiv auch bei der RA oder Normalpersonen
• ANCA
differentialdiagnostischer Hinweis für Vaskulitiden (z.B. M. Wegener)
• HLA-B27
differentialdiagnostischer Hinweis für Spondyloarthritiden
• Harnsaure/Gelenkpunktat
Abgrenzung zur polyartrikulären Gicht (selten) und infektiösen Arthritiden
(meist einzelne, große Gelenke)
„take home message“
• RF-Klassen (ELISA) wichtig, weil:
- RF häufig unspezifisch positiv
- RF nicht ausreichend sensitiv
• CCP-AAk und MCV-AAk gehören in die
serologische RA-Diagnostik
• MCV-AAk sind für RA-Verlauf besser als
CCP-AAk geeignet
• moderate ANA sind häufig begleitend
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]