PROSTATAKARZINOM –MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG
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PROSTATAKARZINOM – MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG, NEUE THERAPIEN Zoran Culig Medizinische Universität Innsbruck Hormonelle Regulation der Prostata Hypothalamus stimuliert Hypophyse via GnRH Hypophyse schüttet FSH und LH aus Diese stimulieren Testosteronproduktion der Hoden, Testosteron stimuliert die Prostatazellen Negatives Feedback auf Hypothalamus Hypophysäre Regulation der Testosteronbildung Testosteron ENDOKRINE THERAPIE BEIM PROSTATAKARZINOM • Ziele: - die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen - die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren • Medikamente: - LHRH Agonisten und Antagonisten - Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid) Geschichte der HormontherapieBehandlung des Prostatakarzinoms Chirurgische Kastration eingeführt von Huggins zur Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom (PCa) Nachweis der Androgen-Suppression durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol ) 1941 1970 GnRH-Agonisten - Schally zeigte die Hemmung des Tumorwachstums bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhielten Andrew Schally Nobelpreis 1977 1982 Charles Huggins Nobelpreis 1966 Untersuchung der med. Kastration 1977 Östrogentherapie mit DES zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Kastration, hatte jedoch kardiovaskuläre Nebenwirkungen 1985 Leuprolid und Goserelin, GnRHAgonist-Analoga eingeführt zur Behandlung von PCa Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT) Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms GnRH-Analoga (Suprefact – Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin) Pitu itary Gland LH Testis Testosterone GnRH-Antagonist ACTH (Degarelix ) Adrenal Gland Adrenal Androgens AR-Blocker Prostate (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid) Wirkmechanismus der GnRH-Agonisten GnRH-Agonisten sind heute die Standardbehandlung bei ADT Dauerstimulierung führt nach anfänglichem Flareup zu „DownRegulation“ durch Desensibilisierung ↑↑ ↑↑ WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE IHRE WIRKSAMKEIT? • Androgenrezeptoränderungen (Expression, Struktur, Funktion) • Erhöhte Expression von ONKOGENEN • Reduzierte Expression von TUMORSUPPRESSOREN ANDROGENREZEPTOR UND HYPERSENSITIVITÄT - genetische Änderungen (Amplifikation) - erhöhte Expression: mRNA und Protein - Androgenrezeptorprotein wird nicht abgebaut - Assozierte Proteine (Koaktivatoren) werden hochreguliert Androgenablatierte Zellen: AR Expression Specific Binding (D.P.M. x1000) 12 10 8 6 -1protein LNCaP, Kd = 1.1 nM, Bmax = 1.2 fmol µg -1protein LNCaP-abl, Kd = 1 nM, Bmax = 4.7 fmol µg 4 2 0 0 2 4 6 8 [nM] 3H-R1881 10 12 Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient ANDROGENREZEPTOR UND SPEZIFITÄTSVERLUST - Mutationen (Punktmutationen) – zusätzliche Aktivierung, „stille Mutationen“, Verlust der Funktion (selten) - Zusätzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil, schnelle Progression, unwirksame Therapie - Aktivierung durch: andere Steroide und Antiandrogene ANDROGENREZEPTOR UND INADEQUATE AKTIVIERUNG - Androgenrezeptor wird durch nichtsteroidale Substanzen aktiviert - Beispiele: Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren - diese Proteine werden beim Prostatakarzinom erhöht exprimiert ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITÄT: IL-6 1.25 CAT Activity 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 5 pM R1881 100 pM R1881 10 pM R1881 25ng/ml IL-6 1nM R1881 5 pM R1881 10 pM R1881 +25ng/ml IL-6 +25ng/ml IL-6 10 pM R1881 5 pM R1881 50ng/ml IL-6 +10ng/ml IL-6 +10ng/ml IL-6 Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:5232-5236 Effect of androgen-deprivation on p300 expression Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67:3422-3430 Copyright ©2007 American Association for Cancer Research ANDROGENREZEPTORUNABHÄNIGE REGULATIONEN - WACHSTUMSFAKTOREN für TUMORBLUTGEFÄSSE - ZYTOKINE (INTERLEUKINE) - INHIBITOREN DES PROGRAMMIERTEN ZELLTODES KLINISCHE BEDEUTUNG • Androgenablationstherapie führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren • die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig • mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Früchte, Gemüse) – Diät wichtig! Steroid Biosynthese Wege CYP17: 17α-hydroxylase CYP17: C17, 20 lyase Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms GnRH-Analoga (Suprefact – Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard – Leuprorelin) Pitu itary Gland GnRH-Antagonist LH Testis Testosterone (Degarelix ) ACTH Adrenal Gland Adrenal Androgens Prostate Abiraterone Acetat MDV3100 AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid) Abiraterone Acetat WIE UNTERSUCHEN WIR DAS PROSTATAKARZINOM IM LABOR? - Zellen („in vitro“) - Tierversuche („in vivo“) - Mausmodelle - Patientenproben (Immunohistochemie) ENTSTEHUNG DES PROSTATAKARZINOMS - mehrere Vorläuferlesionen - Kanzerogene –Fleisch – Entzündung - DNA Schaden - Endogene Faktoren (Mutationen) Entwicklung des Prostatakarzinoms WARUM IST DIE ENTZÜNDUNG WICHTIG? - chronische Entzündung – Atrophie - Intraepitheliale Neoplasie – Tumor - 25-30% der Tumoren – Entzündung wichtig für die Entstehung - reduzierte Expression von Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27) - proinflammatorische Zytokine Chronische Entzündung und Karzinom Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6− (□) cells in response to IL-6 Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:2941-2948 ©2001 by American Association for Cancer Research CXCR6 expression is correlated with human PCa development Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68:10367-10377 Copyright ©2008 American Association for Cancer Research SOCS PROTEINE - verhindern dauerhafte Stimulation von Signalen die die Zytokine auslösen - haben unterschiedliche Funktionen in unterschiedlichen Tumoren - SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs SOCS PROTEINE UND PROSTATAKARZINOM - SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod - kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren - SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen - kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren - beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific siRNA in all SOCS-3-positive cell lines but not LNCaP ATCC cells Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69:7375-7384 Copyright ©2009 American Association for Cancer Research EXPERIMENTELLE THERAPIE - anti-IL-6 - welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie? - Antikörper CNTO 328 - Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen - Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66:3087-3095 Copyright ©2006 American Association for Cancer Research ZUSAMMENFASSUNG • bessere Möglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren • Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor • Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung • Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren führen PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MÜSSEN ENTWICKELT WERDEN
