Proteasominhibition als neues Therapiekonzept

R. Wsch
U. Denz
M. Engelhardt
Proteasominhibition als neues Therapiekonzept
Proteasome Inhibition as a New Therapeutic Concept
Abstract
Das Ubiquitin-Proteasom-System ist ein zentraler Mechanismus
zum Abbau nicht mehr bentigter oder fehlerhafter zellulrer
Proteine. Nach Markierung der Zielproteine mit Ketten aus dem
Polypeptid Ubiquitin knnen diese Proteine vom sog. 26S-Proteasom zerstrt werden. Die Hemmung dieses Systems durch kleine
Molekle hat vielfltige Auswirkungen auf die Zellproliferation.
Prklinische und klinische Studien mit Proteasominhibitoren
haben die Sicherheit und Wirksamkeit dieser neuartigen Therapieoption fr maligne Erkrankungen eindrucksvoll belegt. Die erste zugelassene Substanz Bortezomib scheint die grßte Wirkung
beim Multiplen Myelom zu entfalten, hat sich aber auch bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen als effektiv erwiesen. Hervorzuheben ist die Fhigkeit von Proteasominhibitoren, in Kombination
mit Chemotherapeutika eine Chemoresistenz zu durchbrechen.
Durch Integration von Bortezomib in Induktions-, Erhaltungsoder Rezidivtherapien scheinen bestehende Behandlungskonzepte entscheidend weiterentwickelt werden zu knnen. Ziel ist dabei, ein verbessertes Behandlungsergebnis mit geringen oder tolerablen Nebenwirkungen zu erreichen.
The ubiquitin-proteasome-pathway is a central mechanism in
degrading regulatory or damaged proteins in living cells. Target
proteins tagged with polyubiquitin-chains are recognized and
rapidly degraded by the 26 S proteasome. The inhibition of this
pathway by small molecule inhibitors interferes with cell proliferation in multiple ways. Pre-clinical and clinical studies with proteasome inhibitors impressively demonstrated the safety and efficiency of this new therapeutic option for malignant diseases. The
first approved substance bortezomib seems to be most effective in
multiple myeloma and some other non-Hodgkin lymphomas. The
ability of proteasome inhibitors in combination with chemotherapy to overcome chemoresistance can also be effective in other
malignancies, such as solid tumors. The integration of bortezomib
in induction, consolidation and salvage therapies seems to significantly improve current treatment options. The ultimate goal is
to achieve optimal tumor regression with minimal or tolerable
side effects.
Schlsselwrter
Proteasominhibition · Ubiquitin · Multiples Myelom · Zellzyklus ·
Bortezomib
Key words
Proteasome inhibition · Ubiquitin · multiple myeloma · cell cycle ·
bortezomib
Institutsangaben
Medizinische Universittsklinik, Abteilung Innere Medizin I, Schwerpunkt Hmatologie/Onkologie
(Direktor Prof. R. Mertelsmann)
Korrespondenzadresse
Priv.-Doz. Dr. med. Ralph Wsch · Medizinische Universittsklinik, Abteilung Innere Medizin I, Schwerpunkt
Hmatologie und Onkologie · Hugstetterstr. 55 · 79106 Freiburg · Tel.: ++49/761/2 70 72 89 ·
Fax: ++49/761/2 70 3318 · E-mail: [email protected]
Bibliografie
TumorDiagn u Ther 2006; 27: 215 – 220 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
DOI 10.1055/s-2006-926986
ISSN 0722-219x
215
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bersicht
Zusammenfassung
bersicht
216
Whrend Wissenschaftler vor 50 Jahren der Proteinsynthese große Aufmerksamkeit widmeten, erschienen die Mechanismen, die
zum intrazellulren Proteinabbau fhren, weit weniger interessant. Noch in den 70er-Jahren glaubte man, dass die meisten Proteine langlebig sind. Durch elegante biochemische Versuche entdeckten Ende der 70er-Jahre die Wissenschaftler Avram Hershko,
sein Student Aaron Ciechanover und ihr Kollaborateur Irwin Rose,
dass manche Proteine kovalent mit dem Protein Ubiquitin verbunden werden und dass polyubiquitinierte Proteine anschließend
durch eine ATP-abhngige Protease zerstrt werden. Im Folgenden
identifizierten Hershko und seine Kollegen die Enzyme, die die
Ubiquitin-Protein-Verbindung ausfhrten, die sie E1 (UbiquitinAktivierungsenzyme), E2 (Ubiquitin-Transportenzyme) und E3
(Ubiquitin-Verbindungsenzyme oder Ubiquitin-Ligasen) nannten
[1]. Die ATP-abhngige Protease, die fr die Zerstrung der Ubiquitin-Protein-Konjugate sorgte, wurde in den 90er-Jahren von einer
Reihe von Laboratorien charakterisiert und ist heute als sog.
26S-Proteasom bekannt. Im Verlauf wurde klar, dass das Ubiquitin-System fr den Großteil des Proteinabbaus in lebenden Zellen
erforderlich ist und eine wesentliche Rolle u. a. bei der Zellzyklusregulation, der DNA-Reparatur, der Apoptose, der Transkription,
der Immunantwort und der Degradierung von defekten Proteinen
spielt. Als Folge dieser Erkenntnisse ist die Erforschung des Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselwegs heute zu einem wichtigen
Gebiet der biomedizinischen Forschung geworden. Im Jahr 2004
erhielten Hershko, Ciechanover und Rose fr ihre Entdeckungen
zum intrazellulren Proteinabbau den Nobelpreis fr Chemie.
Nur ein Jahr vorher wurde der erste Proteasominhibitor von der
amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Therapie
des fortgeschrittenen Multiplen Myeloms (MM) zugelassen und
nachfolgend auch in Deutschland.
ren, die an der Entstehung oder Erhaltung des malignen Phnotyps beteiligt sind,
3. induzieren viele Tumortherapien NFkB und aktivieren dadurch ein Antiapoptose-Programm. Die Inaktivierung des
Transkriptionsfaktors NFkB durch Proteasominhibition kann
deshalb die Chemo- oder Radioresistenz mancher Neoplasien,
wie des Multiplen Myeloms, unterdrcken [2] (Tab. 1, Abb. 1).
Tab. 1 Bortezomib-vermittelte Inhibition regulatorischer Proteine
(Abkrzungen: I-kB = NFkB-Inhibitor; JNK = c-Jun-N-terminal-Kinase;
p21, p27 = Cyclin-dependent-kinase-Inhibitor; p15, p16, p18, p19 = Ink
family of cyclin D-dependent kinase 4/6 inhibitors).
Protein
Effekt der Proteasominhibition
I-kB
I-kB Anstieg fi NFkB-Inhibition fi Proliferationshemmung,
Apoptose, verminderte Expression angiogenetischer
Zytokine und Adhsionsmolekle
p21, p27
p15, p16, p18,
p19
Anstieg dieser Cyclin-abhngigen Kinase-Inhibitoren
fi G1-S-Phase Zellzyklus Arrest und Apoptose
p53
Anstieg des Tumor-Suppressors p53 fi ApoptoseInduktion (v. a. ber p21, Bax)
Bax
Anstieg von Bax fi Apoptose-Induktion, trotz gesteigerter
Bcl-2-Expression
c-myc, N-myc
unklarer Mechanismus, wie diese Onkogene zur
Antitumor-Wirkung beitragen
Cycline
ungeordneter Anstieg der Cycline A, B, D, E + Anstieg der
Cyclin-abhngigen Kinase-Inhibitoren fi ApoptoseInduktion
geschdigte
Proteine
Anhufung geschdigter Proteine fi Apoptose-Induktion
JNK
JNK Aktivierung fi Aktivierung Caspase 3 und 8; zudem
gesteigerte Cytochrom-C-Freisetzung
Topoisomerase Dysregulation dieses DNA-Reparaturenzyms
II
Prinzipien der Proteasominhibition
Multiples Myelom (MM)
Proteasominhibitoren hemmen die proteolytische Aktivitt des
Proteasoms und verursachen den programmierten Zelltod, da
die Zelle u. a. buchstblich an der großen Menge nicht abgebauter Proteine erstickt. Der genaue Mechanismus, der zum Absterben von Zellen nach Proteasomhemmung fhrt, ist eine Kombination aus verschiedenen Angriffspunkten. So kommt es im
Zellteilungszyklus zur Stabilisierung von Regulatorproteinen,
wie Cyclinen, Cyclin-abhngigen Kinasen oder deren Inhibitoren
p21 und p27, und dem Tumorsuppressor p53. Durch Blockierung
des Transkriptionfaktors NFkB wird die Transkription einer Vielzahl von Proteinen verhindert, die wachstumsfrdernd und antiapoptotisch wirken. Die unterschiedliche Empfindlichkeit von
Tumor- gegenber normalen Zellen kann somit durch mehrere
Mechanismen erklrt werden, die alleine oder zusammen in verschiedenen Zelltypen eine Rolle spielen:
1. macht die erhhte Proliferationsrate vieler Tumoren diese
Zellen strker von Proteasomen abhngig, da eine grßere
Menge missgefalteter oder defekter Proteine entfernt werden muss und deren Akkumulation Apoptose induzieren
kann,
2. kann die Inhibition der Proteasomeaktivitt Effekte von Mutationen in der Zellzyklus- oder Apoptose-Kontrolle umkeh-
Das MM ist eine maligne Erkrankung mit klonaler Expansion terminal differenzierter B-Lymphozyten (Plasmazellen). Charakteristisch ist die Bildung eines monoklonalen Immunglobulins (Paraprotein), zudem knnen Osteolysen, Nierenfunktionsstrungen,
Immundefizienz, Anmie und Hyperkalzmie auftreten. Die Inzidenz betrgt 4/100 000 Einwohner/Jahr bei einem mittleren Erkrankungsalter von 68 Jahren und einem Geschlechtsverhltnis
von Mnner zu Frauen von 3:2. Dabei ist von Bedeutung, dass diese Inzidenz mit zunehmendem Alter deutlich zunimmt (8/100 000
bei Patienten > 60 Jahre).
Die Behandlung des MM hat sich in den vergangenen Jahren entscheidend gewandelt. Vor Einfhrung der Chemotherapie betrug
die mittlere Lebenserwartung 12 Monate. Unter konservativer
chemotherapeutischer Behandlung konnte die mittlere berlebenszeit auf 3 Jahre verlngert werden. Begleitet von einer
Supportivtherapie, vorrangig mit Bisphosphonaten, ist die autologe Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSZT) bei
Patienten bis mindestens 65 Jahren heute die Therapie der Wahl.
Dabei wurde eine Verbesserung der Rate kompletter Remissionen auf annhernd 50 % sowie in Abhngigkeit von dieser ein
auf 5 Jahre verlngertes medianes berleben erreicht, wobei je-
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Einleitung
Zytokine aktivieren
Oberflächenrezeptoren
Erhaltungs- oder Rezidivtherapien bestehende Behandlungskonzepte weiterzuentwickeln.
NFκB inhibiert durch
IκB
Zytokine
Prklinische Ergebnisse
Ub
Ub
Proteasom
Ub
NF κB
aktiviert
Transkription
Enzyme und
ZellzyklusRegulatoren
Proteasominhibition
ZelladhäsionsMoleküle
degradiertes IκB
Abb. 1 Wirkmechanismus der Proteasominhibition am Beispiel von
NFkB. Zu eliminierende zellulre Proteine werden zunchst durch Ubiquitinierung markiert und nachfolgend durch Proteasomen degradiert.
Dies ist fr zahlreiche zellulre Funktionen essenziell, einschließlich
Zellzyklusregulation, Signaltransduktion und Transkriptionskontrolle.
Eine Proteasominhibition fhrt zur Dysregulation dieser Funktionen. Ein
wichtiger Effekt der Proteasominhibition ist die Akkumulation von IkB,
einem Inhibitor des Transkriptionsfaktors NFkB. Daher kann weniger
aktiviertes NFkB in den Zellkern wandern, die Folge ist eine verminderte
Expression von Zelladhsionsmoleklen und zahlreicher Wachstums-,
Survival- und angiogenetischer Zytokine. Zudem wird Apoptose durch
verminderte Expression antiapoptotischer Faktoren induziert
(Abkrzungen: NFkB – nuclear factor kappa B; IkB – Inhibitor kappa B;
Ub – Ubiquitin).
der Fnfte lnger als 10 Jahre lebt. In Studien wurden verbesserte
Ergebnisse nach autologer Tandem- gegenber Einzel-Transplantation bei Standardrisikopatienten ohne Erreichen einer CR
oder sehr guter PR nach erster Transplantation beobachtet [3].
Nach sequenzieller autologer-allogener Stammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten werden zwar verbesserte Remissionsraten als nach alleiniger autologer Transplantation erreicht,
allerdings wurde gegenber einer autologen Tandem-Transplantation bisher nicht ein verbessertes Gesamtberleben beobachtet [4]. Die Risikostratifizierung bezog sich dabei u. a. auf die zytogenetische Aberration Deletion 13q14, wobei zunehmend die
negativ prognostische Bedeutung weiterer chromosomaler Vernderungen deutlich wird (z. B. t[4;14], Hypodiploidie, Deletion
17p13 bzw. p53). Als prognostische Marker werden zudem erhhte Serumwerte fr b2-Mikroglobulin (> 3,5 mg/L) und vermindertes Serum-Albumin (< 3,5 g/dl) verwendet. Bezglich der
autologen PBSZT beim MM gilt die Konditionierungstherapie mit
Melphalan (200 mg/m2) als Standard [5], eine Stammzellselektion (z. B. CD34 +-Selektion) wird außerhalb von Studien nicht
mehr durchgefhrt.
Das wachsende Wissen ber die Biologie des MM hat auch zu
einem besseren Verstndnis der Wirkungsweise der Proteasominhibition als neues Therapiekonzept gefhrt. Proteasominhibitoren
greifen sowohl die Myelomzellen direkt an als auch in deren Interaktion mit dem Knochenmarkstroma ein. In laufenden Studien der
DSMM (Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom)- und GMMG
(German Multicenter Myeloma Group)-Studiengruppen wird versucht, durch Integration der Substanz Bortezomib in Induktions-,
bersicht
aktiviertes
NFκB
wandert
in den Zellkern
Ub
Ub
antiapoptotische
Faktoren
Aufgrund der Bedeutung des Proteasoms fr die normale Zelle
erschien die Proteasominhibition zunchst bedenklich, In-vitroStudien zeigten aber die Durchfhrbarkeit einer solchen therapeutischen Strategie. Untersuchungen an Leukmiezellen ergaben, dass ein natrlich vorkommender Proteasominhibitor
Apoptose verursacht [6]. Weitere Studien belegten, dass Tumorzellen sehr viel sensitiver gegenber dem proapoptotischen
Effekt von Proteasomeinhibitoren waren als nicht transformierte
Zellen [7]. Auch Studien an Mausmodellen ergaben, dass Proteasominhibitoren den Tumorprogress verzgern und Apoptose
auslsen knnen, ohne sichtbare Nebenwirkungen zu verursachen [7]. Basierend auf diesen Untersuchungen wurden selektivere Substanzen entwickelt, die potenteste war PS-341, die spter Bortezomib genannt wurde. Große Aktivitt dieser Substanz
fand sich beim MM und zwar sowohl in Zelllinien als auch in primren Patientenproben [8].
Studienergebnisse
Nach den ermutigenden prklinischen Ergebnissen wurde eine
Phase-I-Studie an Patienten mit refraktren hmatologischen Malignomen durchgefhrt. Diese Studie belegte die Sicherheit der
Substanz. Dosislimitierend waren Allgemeinsymptome wie Mdigkeit, Thrombozytopenie und Elektrolytverschiebungen. Alle
MM-Patienten in dieser Studie sprachen auf die Therapie an, einschließlich einer kompletten Remission (CR) [9]. Nach erfolgreicher Phase-I-Prfung und Dosisfindungsstudien wurde Bortezomib in der SUMMIT-Studie (Phase II) bei therapierefraktrem MM
eingesetzt. Patienten hatten mindestens 2, im Median 6 Vortherapien, 43 % waren Hochrisikopatienten (Deletion 13q14 positiv).
Nach maximal 8 Zyklen (1,3 mg/m2 i. v. an Tag (d) 1, 4, 8, 11; Wiederholung d22) zeigten 27 % eine partielle Remission (PR) und 4 %
eine CR (Tab. 2). Die Remissionsdauer betrug 12 Monate, die mediane berlebenszeit 16 Monate. Ein Ansprechen auf Bortezomib
fhrte zudem zur Besserung vorbestehender Zytopenien, der Nierenfunktion und der Lebensqualitt. Mit einer zustzlichen Dexamethasontherapie (n = 106) bei Patienten mit stabiler (SD) oder
fortschreitender Erkrankung (PD) unter der Bortezomib-Therapie
zeigte sich nochmals ein signifikantes Ansprechen bei 18 % der Patienten [10]. Diese Studie erschien 2003 im New England Journal
of Medicine und fhrte zur Zulassung der Substanz beim fortgeschrittenen MM [10]. In der nachfolgenden CREST-Studie wurden therapierefraktre MM-Patienten mit Bortezomib 1,0 mg/m2
(n = 28) vs. 1,3 mg/m2 (n = 26) behandelt. Dabei erreichten 30 %
der mit 1,0 mg/m2 und 38 % der mit 1,3 mg/m2 behandelten Patienten mit Bortezomib allein eine PR oder CR. Die CR- und PR-Rate fr
die Patienten, die Bortezomib oder dieses in Kombination mit Dexamethason erhalten hatte, lag insgesamt bei 37 % (1,0 mg/m2)
und 50 % (1,3 mg/m2) [11]. Zustzlich zu abdominellen Beschwerden traten in beiden Studien als hufigste schwere unerwnschte
Wirkungen (CTC „common toxicity criteria“ Grad 3 + 4) eine
Thrombozytopenie (30 %), Neutropenie (15 %), Lymphopenie (10 %)
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ubiquitiniertes
IκB
MM
rezidiv/refraktr (CREST)
MM
rezidiv/refraktr
(APEX)
APEX-Update
bersicht
218
Dosierung
ORR (%)
Referenz
202
1,3 mg/m2;
d 1, 4, 8, 11; Wh. d 21
31
Richardson,
NEJM 2003 [10]
53
1,0 vs. 1,3 mg/m2 ;
d 1, 4, 8, 11; Wh. d 21
30 (1,0 mg/m2)
38 (1,3 mg/m2)
Jagannath,
BJH 2004 [11]
669
1,3 mg/m2;
d 1, 4, 8, 11; Wh. d 21
38
Richardson,
NEJM 2005 [13]
43
Richardson,
ASH 2005 [14]
und Polyneuropathie (PNP, 30 %) auf. In Einzelfllen wurden auch
andere neurologische Schdigungen, wie bilaterale Ototoxizitt,
beobachtet [12].
Nach diesen viel versprechenden Ergebnissen wurden in der
APEX Phase-III-Studie 669 Patienten in einen Bortezomib vs.
hoch dosiertem Dexamethason Arm randomisiert, wobei die Patienten bereits auf 1 – 3 Vortherapien rezidiviert oder refraktr
waren. Es zeigte sich ein signifikant verlngertes krankheitsfreies berleben (6,2 vs. 3,5 Monate) sowie ein verbessertes Ansprechen (CR 6 vs. 1 %, PR 32 vs. 17 %) fr die Bortezomib-Therapie,
woraufhin die Studie bei erreichtem Studienziel vorzeitig beendet wurde [13]. Diese Studie zeigte, dass der Proteasominhibitor
der Dexamethason-Standardtherapie signifikant berlegen war;
die Ergebnisse erschienen ebenfalls im New England Journal of
Medicine [13].
Bei kritischer Interpretation dieser guten Ergebnisse mssen einige Punkte insbesondere bei den APEX-Studiendaten bedacht werden: 1. Es waren bereits einige Patienten mit Dexamethason vorbehandelt und die erreichte Ansprechrate auf Dexamethason in
der APEX-Studie war niedriger als erwartet (18 vs. 25 – 44 %), 2. die
im Vergleich zu Standardprotokollen niedrigere DexamethasonDosisintensitt knnte Einfluss auf das etwas geringere Ansprechen auf Dexamethason gehabt haben und 3. der Beobachtungszeitraum der Studie war mit 8,3 Monaten relativ kurz. Die
Vorstellung der Nachfolgeuntersuchung der APEX-Studie beim
Kongress der amerikanischen Gesellschaft fr Hmatologie (ASH
2005) ergab gegenber der initial kurzen Nachbeobachtung nach
durchschnittlich 22 Monaten eine Besttigung bzw. weitere Verbesserung der verffentlichten Studiendaten [13]: Das mediane
berleben lag dabei bei 30 Monaten und der berlebensvorteil
bei 6 Monaten im Bortezomib- gegenber Dexamethason-Arm.
Die Remissionsrate war mit 43 % sogar noch etwas hher als in
der initialen APEX-Analyse [14] (Tab. 2). Wenngleich der verbesserte Behandlungserfolg der wichtigste Parameter fr den Patienten darstellt und die Kostenanalyse nicht allein das Therapiekonzept bestimmen sollte, betragen die Bortezomib-Kosten ein
Vielfaches der einer Dexamethason-Therapie, insbesondere wenn
diese ber 9 Monate – wie in der APEX-Studie – erfolgt. Allerdings
muss bedacht werden, dass die durchschnittliche Therapiedauer
aufgrund a) des rasch erreichten Therapieansprechens (im Durchschnitt nach 2 Therapiezyklen) oder b) der Nebenwirkungen meist
krzer ist als die in der APEX-Studie angestrebte Therapiedauer
von 9 Monaten. Ob eine krzere Therapiedauer auch zu gnstigen
Ergebnissen fhrt, muss erst durch Studien belegt werden. Trotz
Tab. 2 Studien mit Bortezomib-Monotherapie beim therapierefraktren Multiplen
Myelom.
dieser – auch im Editorial der Originalarbeit [15] geußerten Kritikpunkte – ist Bortezomib ein wirksames Medikament zur Behandlung des MM, dessen genauen Stellenwert in der Primr-,
Hochdosis- und Rezidivtherapie weitere Studien klren werden.
Ziel laufender und zuknftiger Studien
Derzeit wird der Nutzen der Proteasominhibition in Kombination
mit anderen myelomwirksamen Substanzen und als Ersttherapie
untersucht [16 – 18]. Die Fhigkeit von Proteasominhibitoren, die
Sensitivitt gegenber konventioneller Chemotherapie zu erhhen und Chemoresistenz zu berwinden, bildet dabei die Grundlage fr Kombinationen selbst mit Substanzen, auf die Patienten
bereits refraktr waren.
MM-Erstlinientherapie
Verschiedene Phase-I–III-Studien prfen Bortezomib in unterschiedlichen Kombinationstherapien, mit Antracyclinen wie
Doxorubicin, mit Dexamethason, Alkylantien (Melphalan, Cyclophosphamid u. a.), Thalidomid oder Lenalidomid. Aktuelle Daten
einer Studie von Jagannath et al. [16] zeigten bei 50 unbehandelten MM-Patienten, dass Bortezomib alleine oder in Kombination
mit Dexamethason auch in der Primrtherapie sehr effektiv ist.
Dabei wurde ein kumulatives Ansprechen nach 2 Zyklen von
50 %, nach 4 Zyklen von 79 % und 6 Zyklen von 90 % erreicht. Das
mediane ereignisfreie berleben lag bei 15 Monaten und das
1-Jahres-berleben bei 93 %. Bei 23 Patienten wurde im weiteren
Verlauf eine autologe Stammzelltransplantation durchgefhrt,
die wie die Stammzellsammlung von der Vortherapie nicht negativ beeinflusst wurden. Diese ersten Ergebnisse mssen noch
durch grßere Patientenzahlen besttigt werden, trotzdem erscheint die Bortezomib/Dexamethason-Kombination in der Induktionstherapie effektiv und gut vertrglich. Zudem sollten die
Ergebnisse einer geplanten Phase-III-Studie mit VAD (Vincristin,
Adriamycin, Dexamethason) vs. Bortezomib/Dexamethason von
großem Interesse sein. Die vom amerikanischen M. D. Anderson
Cancer Center (MDACC) in Houston durchgefhrte Kombination
mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason in der Induktion
bei 36 Patienten zeigte ebenfalls ein beeindruckendes Ansprechen von 92 % und eine komplette Remissionsrate von 31 % [19].
Eine zurzeit weltweit durchgefhrte Phase-III-(VISTA-) Studie untersucht bei lteren Patienten (> 65 J.) die bestmgliche Erstlinientherapie und prft randomisiert MP ohne gegenber MP mit
Bortezomib (MP-B). Die Daten der vorgeschalteten Phase-I/II-Stu-
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MM
rezidiv/refraktr
(SUMMIT)
Patientenanzahl
MM-Rezidivtherapie
In der Rezidivtherapie wurden beim ASH-2005-Studien zu verschiedenen Kombinationen gezeigt: Bortezomib mit Revlimid
[20], mit Thalidomid und Dexamethason [21], mit Melphalan/
Prednison (MP)/Thalidomid [22] oder mit Cyclophosphamid und
Dexamethason [23]. Diese Studien mit noch relativ kleinen Patientenzahlen von 19, 85, 20 und 50 erreichten Ansprechraten von
53 %, 55 %, 67 % und 76 %, was fr die hufig intensiv vortherapierten und refraktren MM-Patienten ausgezeichnete Ergebnisse
sind.
Studien bei soliden Tumoren
Bei den nichthmatologischen soliden Tumoren erscheint die Proteasominhibition insbesondere bei chemoresistenten Erkrankungen viel versprechend, whrend sie als Monotherapie bei den
meisten soliden Tumoren weniger wirksam ist [26]. Bemerkenswert ist eine Phase-I-Studie bei 15 Patientinnen, die mit rezidiviertem oder progredientem Ovarialkarzinom eine Kombination mit
Carboplatin und Bortezomib erhielten. Hier zeigte sich ein Gesamtansprechen von 47 % mit zwei kompletten Remissionen (CR)
und fnf partiellen Remissionen (PR), einschließlich einer CR bei
einer Patientin mit platin-resistenter Erkrankung [27]. Diese Studie belegt eindrucksvoll die Fhigkeit von Proteasominhibitoren
zur Resistenzdurchbrechung in der Kombinationsbehandlung. Es
bleibt abzuwarten, ob sich hnliche Ergebnisse in Phase-II/III-Studien erreichen lassen.
Resistenzmechanismen
Die Therapie mit Proteasominhibitoren kann allerdings auch
selbst eine Chemoresistenz auslsen, z. B. durch Aktivierung von
so genannten Hitzeschockproteinen. Diese Hitzeschockproteine
bewirken einen Schutz der Zelle vor Stress durch Chemotherapeutika. Hitzeschockproteininhibitoren knnen in Kombination mit
Proteasominhibitoren die Entwicklung dieser Chemoresistenz
berwinden [28]. Auch die Umgehung des Ubiquitin-ProteasomStoffwechselwegs kann fr ein vermindertes Ansprechen verantwortlich sein. So ist das sog. Aggresom ein alternativer Stoffwechselweg, um missgefaltete Proteine zu entfernen. Die kombinierte
Inhibition des Proteasoms und des Aggresoms zeigt deshalb eine
synergistische Anti-Tumor-Wirkung [29].
Spezifischere Inhibitoren scheinen darber hinaus sehr viel versprechend. So ist das Immunproteasom ein spezialisiertes Proteasom, welches bei der HLA-Klasse-I-Antigenprsentation eine Rolle
spielt und konstitutiv in einigen hmatopoetischen Zellen exprimiert ist [31]. Spezifische Inhibitoren des Immunproteasom knnten also mglicherweise gezielt Apoptose in hmatologischen Malignomen bewirken und andere Zellen schonen. Dadurch knnten
z. B. einige Nebenwirkungen, wie die periphere Neuropathie, vermindert oder gar ganz verhindert werden. Eine weitere Mglichkeit wre die Entwicklung von Inhibitoren der E3-Enzyme. Diese
Ubiquitin-Ligasen vermitteln die Spezifitt der Reaktion und konjugieren jeweils bestimmte Proteine mit Ubiquitin [32, 33]. Durch
Hemmung der Ubiquitin-Ligasen knnten so ganz gezielt Prozesse, die in Tumorzellen durch berexpression bestimmter Proteine
verstrkt ablaufen, blockiert werden.
bersicht
Studien bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL)
Studien bei anderen NHLs sind noch nicht so weit fortgeschritten,
aber zwei Phase-II-Studien ergaben ebenfalls ermutigende Ergebnisse: Durch die Bortezomib-Monotherapie (1,5 mg/m2, d1,4, 8,11;
Wiederholung d21, max. 6 Zyklen) bei follikulren Lymphomen
(FL) (n = 10) konnte ein Gesamtansprechrate (CR+PR = ORR) von
58 % (CR/CRu 20 %) mit einer Remissionsdauer zwischen 3 – 24 Monaten erreicht werden [24]. Bei Mantelzell-Lymphomen (MCL)
(n = 29) wurde eine ORR von 41 % beobachtet, die mediane Remissionsdauer wurde bei einer Nachbeobachtung von 9 Monaten
noch nicht erreicht [25]. Aufgrund der kleinen Patientenzahl und
der noch kurzen Beobachtungszeit mssen weitere Analysen abgewartet werden. Zuknftige Studien werden Bortezomib bei
MCL und FL in bestehende Chemotherapieprotokolle integrieren
und zudem in der Erhaltungstherapie prfen.
Ausblick
Ein weiteres Ziel ist die Entwicklung noch effizienterer und gezielterer Inhibitoren der beschriebenen proteolytischen Vorgnge. So
wurde in der Zeitschrift Cancer Cell ein neuer Wirkstoff (NPI-0052)
vorgestellt, der eine noch strkere Inhibition des Proteasoms hervorruft und synergistisch mit dem Proteasominhibitor Bortezomib
wirkt [30]. Ob dieser Wirkstoff eine hhere Toxizitt mit strkeren
Nebenwirkungen aufweist, bleibt noch abzuwarten.
Fazit fr die Praxis
Die Einfhrung und intensive klinische Evaluation des Proteasominhibitors Bortezomib zeigt fr Patienten mit MM ermutigende
Perspektiven auf, sowohl in der Primr- als auch in der Rezidivund Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation. Knftige
klinische Studien mssen den genauen Stellenwert im klinischen
Alltag noch besser definieren. Die Hemmung des Proteasoms ist
zudem eine neue und effektive Therapieoption bei weiteren bsartigen Erkrankungen mit vergleichsweise guter Vertrglichkeit.
Besonders bei anderen NHLs und einigen soliden Tumoren hat es
sich als wirksam erwiesen. Insgesamt ist die Validierung des Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselwegs als therapeutischer Angriffspunkt ein eindrucksvolles Beispiel fr die bertragung von Laborerkenntnissen in die Klinik.
Danksagung
Wir danken fr die bestndige Untersttzung durch Prof. Dr. R.
Mertelsmann. R. W. wird untersttzt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und die Deutsche Krebshilfe, M. E. durch
die BioThera Stiftung.
Literatur
1
Ciechanover A. Proteolysis: from the lysosome to ubiquitin and the
proteasome. Nat Rev Mol Cell Biol 2005; 6: 79 – 87
2
Adams J. The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev
Cancer 2004; 4: 349 – 360
3
Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous
stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
349: 2495 – 2502
Wsch R et al. Proteasominhibition als neues … TumorDiagn u Ther 2006; 27: 215 – 220
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die zeigten dabei eine tolerable Toxizitt der MP-B-Therapie und
ein Ansprechen von 86 gegenber 42 % mit 6 MP alleine.
bersicht
220
Garban F, Attal M, Michallet M et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft
(IFM99 – 03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation
(IFM99 – 04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;
107: 3474 – 3480
5
Haas PS, Bauchmller K, Khnemund A et al. Efficacy of diverse highdose regimens followed by autologous peripheral blood stem cell
transplantation in consecutive multiple myeloma patients: a singlecentre analysis over a 12-year period. Ann Hematol 2006; 85:
191 – 193
6
Imajoh-Ohmi S, Kawaguchi T, Sugiyama S et al. Lactacystin, a specific
inhibitor of the proteasome, induces apoptosis in human monoblast
U937 cells. Biochem Biophys Res Commun 1995; 217: 1070 – 1077
7
Orlowski RZ, Eswara JR, Lafond-Walker A et al. Tumor growth inhibition induced in a murine model of human Burkitt’s lymphoma by a
proteasome inhibitor. Cancer Res 1998; 58: 4342 – 4348
8
Hideshima T, Richardson P, Chauhan D et al. The proteasome inhibitor
PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61:
3071 – 3076
9
Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002; 20: 4420 – 4427
10
Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348:
2609 – 2617
11
Jagannath S, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of two doses
of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;
127: 165 – 172
12
Engelhardt M, Muller AM, Maier W et al. Severe irreversible bilateral
hearing loss after bortezomib (VELCADE) therapy in a multiple myeloma (MM) patient. Leukemia 2005; 19: 869 – 870
13
Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med
2005; 352: 2487 – 2498
14
Richardson P, Sonneveld P, Schuster M et al. Bortezomib continues to
demonstrate superior efficacy compared with high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: updated results of the APEX trial.
Blood 2005; 106: 715a
15
Dispenzieri A. Bortezomib for myeloma – much ado about something.
N Engl J Med 2005; 352: 2546 – 2548
16
Jagannath S, Durie BG, Wolf J et al. Bortezomib therapy alone and in
combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 776 – 783
17
Orlowski RZ, Voorhees PM, Garcia RA et al. Phase 1 trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in
patients with advanced hematologic malignancies. Blood 2005; 105:
3058 – 3065
18
Oakervee HE, Popat R, Curry N et al. PAD combination therapy (PS341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129:
755 – 762
19
Wang M, Delasalle K, Giralt S et al. Rapid control of previously untreated multiple myeloma with bortezomib-thalidomide-dexamethasone
followed by early intensive therapy. Blood 2005; 106: 231a
20
Richardson P, Schlossman R, Munshi N et al. A phase 1 trial of lenalidomide (REVLIMID) with bortezomib (VELCADE) in relapsed and
refractory multiple myeloma. Blood 2005; 106: 110a
21
Zangari M, Barlogie B, Burns MJ et al. Velcade (V)-thalidomide (T)-dexamethasone (D) for advanced and refractory multiple myeloma
(MM): long-term follow-up of phase I-II trial UARK 2001 – 37: superior
outcome in patients with normal cytogenetics and no prior T. Blood
2005; 106: 717a
22
Palumbo A, Ambrosini MT, Pregno P et al. Velcade plus melphalan,
prednisone, and thalidomide (V-MPT) for advanced multiple myeloma. Blood 2005; 106: 717a
23
Kropff M, Bisping G, Liebisch P et al. Bortezomib in combination with
high-dose dexamethasone and continuous low-dose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Blood 2005; 106: 716a
24
O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C et al. Phase II clinical experience
with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin
Oncol 2005; 23: 676 – 684
25
Goy A, Younes A, McLaughlin P et al. Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 667 – 675
26
Cusack JC. Rationale for the treatment of solid tumors with the proteasome inhibitor bortezomib. Cancer Treat Rev 2003; 29 (Suppl 1):
21 – 31
27
Aghajanian C, Dizon DS, Sabbatini P et al. Phase I trial of bortezomib
and carboplatin in recurrent ovarian or primary peritoneal cancer.
J Clin Oncol 2005; 23: 5943 – 5949
28
Chanan-Khan AA, Richardson PG, Alsina M et al. Phase 1 Clinical Trial
of KOS-953 + Bortezomib (BZ) in Relapsed Refractory Multiple Myeloma (MM). Blood 2005; 106: 109a
29
Hideshima T, Bradner JE, Wong J et al. Small-molecule inhibition of
proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor
activity in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:
8567 – 8572
30
Chauhan D, Catley L, Li G et al. A novel orally active proteasome inhibitor induces apoptosis in multiple myeloma cells with mechanisms
distinct from Bortezomib. Cancer Cell 2005; 8: 407 – 419
31
Altun M, Galardy PJ, Shringarpure R et al. Effects of PS-341 on the activity and composition of proteasomes in multiple myeloma cells. Cancer Res 2005; 65: 7896 – 7901
32
Wsch R, Cross FR. APC-dependent proteolysis of the mitotic cyclin
Clb2 is essential for mitotic exit. Nature 2002; 418: 556 – 562
33
Wsch R, Engelbert D. Anaphase-promoting complex-dependent proteolysis of cell cycle regulators and genomic instability of cancer cells.
Oncogene 2005; 24: 1 – 10
Wsch R et al. Proteasominhibition als neues … TumorDiagn u Ther 2006; 27: 215 – 220
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