Zusammenfassung - TU Darmstadt Chemie
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Bortezomib Carina Büchner, Isabelle Büschges, Bastian Brehm, Jenny Cejmer Bortezomib (IUPAC: (1R)-3-Methyl-1-[((2S)-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)-amino]propanoyl)amino] butylborsäure (ursprünglicher Name PS-341) bekannt unter dem Markennamen Velcade, ist ein Proteasom Inhibitor der zur Behandlung von multiplen Myelomen und Mantelzell-Lymphomen eingesetzt wird. Es wird in den USA von Millenium Pharmaceuticals und in Deutschland von Janssen-Cilag (Johnson & Johnson) vertrieben. 1 Struktur 2 Physikalische Eigenschaften Die Struktur von Bortezomib lässt sich als Ngeschütztes Dipeptid mit Pyz-Phe-boroLeu beschreiben. Dieses steht für 2-Carboxypyrazin, Phenylalanin und Leucin mit einem Borsäureesterderviat antelle einer Carbonsäure Funktion. Der Borsäureester stellt das aktive Reaktionszentrum dar. Bortezomib ist das erste aus einer neuen Klasse von Antikrebsmitteln, die als Proteasom-Hemmer bezeichnet werden. Es wird parallel zur Chemotherapie oder anstatt der Chemotherapie, falls diese nicht mehr wirkt, eingesetzt. O N N OH NH NH B OH Bortezomib ist als Injektion zur intravenösen oder subkutanen Verwendung erhältlich. Jedes Fläschchen enthält 3,5 mg Bortezomib als weißes, steriles, gefriergetrocknetes Pulver in Form eines Mannitol-Borester. Zur Verwendung wird der Wirkstoff in einer Kochsalzlösung aufgelöst. Nach der Zubereitung steht der Manitolester mit seinem Hydrolyseprodukt im Gleichgewicht. Die Löslichkeit von Bortezomib, als monomere Borsäure in Wasser beträgt 3,3 bis 3,8 mg/mL bei einem pH-Wert von 2 bis 6,5. O Lewis Struktur von Bortezomib mit zwei Stereogenenzentren Die Substituenten bilden zwei Stereogenezentren, welche die folgende Konfiguration aufweisen: 1R, 2S CAS Nummer: Summenformel: Molare Masse: LD50(intravenös): 179324-69-7 C14H25BN4O4 384,24 g/mol 3,0 mg/m2 (Affe) Türkis-C Dunkelblau-N Rot–O Dunkelgrau-B Weiß-H Dreidimensionales Modell des Bortezomib 14.07.14 | Studienprojekt DaMocles | TU-Darmstadt | Carina Büchner, Isabelle Büschges, Bastian Brehm, Jenny Cejmer 3 Synthese 14.07.14 | Studienprojekt DaMocles | TU-Darmstadt | Carina Büchner, Isabelle Büschges, Bastian Brehm, Jenny Cejmer Die Synthese von Bortezomib ist ein mehrstufiger Prozess. Es werden mehrere Zwischenprodukte benötigt, die unter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen (Temperatur, Lösungsmittel, Zeit) hergestellt werden. Das Molekül wird zum Schluss aus diesen Zwischenprodukten zusammengesetzt. sammeln sich Proteinabfälle an, die Zellregulation wird gestört, die Zelle kann sich nicht mehr teilen und stirbt ab. 4 Verwendung Bortezomib ist ein Proteasom Inhibitor und wird bei der Behandlung von multiplen Myelomen eingesetzt, eine Krebserkrankung des Knochenmarks, welche sich durch bösartige Vermehrung von Plasmazellen auszeichnet. Es wird bei neu-Patienten wie auch bei Patienten eingesetzt, die sich bereits einer oder mehreren Behandlungen unterzogen haben, die einen Rückfall hatten oder eine Behandlungsresistenz aufweisen. Das Wachstum der Plasmazellen führt zu Knochenschmerzen und Auflösung der Knochen bis zu spontanen Knochenbrüchen, Anstieg des aus dem Knochen gelösten Calciums im Blut und Abnahme der im Knochenmark gebildeten roten Blutkörperchen. Die im Übermaß produzierten und oftmals abnormalen Antikörper können durch Ablagerung im Gewebe zu Funktionsstörungen vieler Organe, zu Nierenversagen und zur Beeinträchtigung der Durchblutung führen. Bortezomib hemmt spezifisch die chymotrypsinartige Aktivität des 26S-Proteasoms, welches eine wichtige Rolle bei Metabolisierung bestimmter Proteine spielt und somit den Zellzyklus und das Zellwachstum reguliert. Die Hemmung der Stoffwechselwege der Krebszellen führt zu Hemmung des Tumorwachstums, Hemmung der Angiogenese, Tod der Krebszellen und Hemmung der Interaktion mit Bindegewebszellen des Knochenmarks. Der genaue Mechanismus ist bis heute nicht genau geklärt. 5 Wirkung Das Proteasom findet sich in allen Zellen, wo es viele verschiedene Proteine abbaut, es regelt somit den Zellenlebenszyklus. Bortezomib hemmt das Proteasom für einen Zeitraum von circa 12-24 Stunden, dadurch [aus Informationsbroschüre, siehe Quellen] Gesunde Zellen können diese vorübergehende Blockade des Proteasoms besser verkraften und erholen sich in weniger als 72 Stunden wieder. Die Myelom-Zellen reagieren wesentlich empfindlicher auf diese Blockade. Durch die Erholung der normalen, gesunden Zellen kommt es bei der Therapie mit Bortezomib nicht zu bestimmten Nebenwirkungen wie Haarausfall, die sonst oft typische Kennzeichen einer Chemotherapie sind. Wirkung auf das Multiple Myelom: Abbildung 3 – Die unterschiedlichen Wirkungsweisen Bortezomib auf das Multiple Myelom [aus Informationsbroschüre, siehe Quellen] 1. 2. 3. 4. von Die Myelom-Zellen werden daran gehindert, sich an Knochenmarkzellen anzubinden. Das Wachstum neuer Blutgefäße wird gehemmt, welche die Myelom-Zellen mit Sauerstoff und Nahrung versorgen würden. Die Produktion der für das Wachstum und das Überleben von Myelom-Zellen notwendigen Faktoren wird verändert. Bortezomib besitzt zusätzlich auch eine direkt abtötende (zytotoxische) Wirkung auf die Myelom-Zellen. 14.07.14 | Studienprojekt DaMocles | TU-Darmstadt | Carina Büchner, Isabelle Büschges, Bastian Brehm, Jenny Cejmer Bortezomib kann zusammen mit dem KortisonDerivat, Dexamethason, zu Beginn der Behandlung oder – falls eine Behandlung mit Bortezomib alleine keine Ergebnisse zeigt – nach den ersten 2 oder 3 Zyklen eingesetzt werden. Eine Studie erbrachte für die Kombinationstherapie von Bortezomib mit Melphalan/Prednison folgende Ergebnisse: - Die Quote der Vollremission steigt - Es verlängert sich der Zeitraum, in dem ein Patient nach der Behandlung krankheitsfrei bleibt. - Es verlängert sich der Zeitraum bis zum erneuten Fortschreiten der Krankheit - Die Gesamtüberlebensquote steigt Bei momentan laufenden Studien liegt das Augenmerk besonders auf der Kombinationstherapie z.B. mit Dexamethason, Doxorubicin und Bendamustin. 6 Nebenwirkungen Die Einnahme von Bortezomib kann zu einer peripheren Neurophatie führen, eine Nervenstörung mit Schmerzen und Taubheitsgefühlen, vor allem an Händen und Füßen, welche bis zur völligen Immobilität der Patienten führen kann, sich aber in der Regel wieder zurückbildet. Weitere Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Durchfall und Müdigkeit Quellen http://www.pharmazeutischezeitung.de/index.php?id=122&type=0 http://myeloma.org/pdfs/U-Vel_Eng2011_j1web.pdf Informationsbroschüre Multiples Myelom – Ein Ratgeber für Patienten, Angehörige und Interessierte Myelom- und Lymphomhilfe Österreich A-7052 Müllendorf Österreich Patent WO2009/36281 A2, Jahr 2009, Title: Nitric Oxide Donating Prostamides Author: Dr. Reddy's Laboratries LTD; Dr. Reddy's Laboratries Inc., India 14.07.14 | Studienprojekt DaMocles | TU-Darmstadt | Carina Büchner, Isabelle Büschges, Bastian Brehm, Jenny Cejmer
