BDI.Lymphome2015 x Handouts.pptx
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M. Hodgkin vs Non-Hodgkin Lymphome Unterschied zwischen M. Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen: Nachweis von Reed-Sternberg Zellen (oder Varianten) Hodgkin/Reed-Sternberg (H-RS) Zellen i.d.R. nur ca. 01% bis 1% der Zellen im Tumor Maligne Lymphome, Multiples Myelom! Bi- oder polynukleäre Zellen mit großen Nukleoli Ursprung lange Zeit umstritten [email protected]! Typischer Marker: CD30 State of the art therapeutics: Hodgkins Lymphoma J. M. Connors, J Clin Oncol 2005, vol 23, pp. 6400-6408 MORBUS HODGKIN: histologische Subtypen! Sonderform: ! !nodulärer Typ (Paragranulom) mit ! ! ! !Lymphozytenprädominanz (B-Zellen)) ca. 5 %! Klassischer HD: !Lymphozytenreicher Typ (ca. 1-2%)! ! !Nodulär-sklerosierender Typ (ca. 60%)! ! !Myschtyp (ca 20-30%)! ! !Lymphozytenarmer Typ (ca. 3%)! Nodulärer Typ = gute Prognose! Lymphozytendepletion = schlechte Prognose! MORBUS HODGKIN: Laborbefunde! Blutbild: Normochrome Anämie: Entzündungsanämie! ! ! Leukozytose (12-20.000 / µl) mit Linksverschiebung, oft mit Lymphopenie! ! Eosinophilie in ca. 30% d. Fälle! ! Thrombozytose! ! Hohe BSG, CRP, niedriges Se-Eisen bei erhöhtem Ferritin, Vermehrung von a-2 Globuline, g-globuline. Erhöhung von LDH, Alk. Phosphatase! MORBUS HODGKIN: klinisches Bild! Oft indolente Lymphknotenschwellungen bes. zervikal! ! In 10% d. Fälle isolierter mediastinaler oder hilärer Lymphknotenbefall (Reizhusten, obere Einflußstauung)! ! „B“ Symptome: ! !Gewichtsverlust ( > 10% Körpergewicht)! !Fieber (> 38 C, in 30% ondulierend = Pel-Ebstein-Fieber) ! !Nachtsschweiß (Nachtwäsche nass!)! ! !Abgeschlagenheit, Juckreiz! !seltener: „Alkoholschmerz“, Knochenschmerzen, Parästhesien, Autoimmunphänomene, Symptome durch Hepatosplenomegalie. ! M. Hodgkin: Staging Untersuchungen! Anamnese: ! Labordiagnostik: !B-Symptome! !BSG (CRP, Ferritin, Thrombozytose)! !Blutbild, Differentialblutbild! !Gesamteiweiß, Albumin, Eiweiß-Elektrophorese! ! LDH, Alkalische Phosphatase, Bilirubin, ! !! Apparative Untersuchungen: !! !Rö-Thorax PA und seitlich! !CT von Hals, Thorax, Abdomen, Becken! !Sonographie Abdomen! !Knochenszintigramm! !Knochemarkbiopsie (mind. 1.5 cm lang!)! !Leberbiopsie bei infradiafragm. Befall u. AP > 230! ! Bei unklaren Befunden, v. allem bei limitierten Stadien: !! !PET ! 1! Stadieneinteilung Morbus Hodgkin M. Hodgkin: THERAPIE Risikofaktoren: großer Mediastinal-TU, hohe BSG, > 3 LK-areale A= ohne, B = mit Symptomen! zwerchfell zwerchfell zwerchfell zwerchfell Gruppe Stadium Standardtherapie Früh I + II ohne RF 2 x ABVD + 20 Gy IF-RT Intermediär I + II mit RF 2 x BEACOPP + 2 x ABVD +/- 30 Gy IF-RT Fortgeschritten IIB, III, IV 6 x BEACOPP (eskal.) 6 – 8 x ABVD (USA / UK ....) ABVD = Adriamycin, Bleomycin, Vincristin, DTIC BEACOPP= (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin(O), Procarbazin und Prednisolon) Leber KM Stadium I! Befall einer einzelnen LKStation! Stadium II! Befall von mind. 2 LK-Stationen auf einer Seite des Zwerchfells! Stadium III! Befall von LKStationen beidseits des Zwerchfells! Bulk = Läsionen > 10 cm Durchmesser! Stadium IV! Ausgedehnter Extranodaler Befall, auch viszeraler oder KnochenmarkBefall! Approximate Cumulative Risk of Recurrent Hodgkin's Lymphoma, Second Malignant Conditions, and Cardiovascular Events among Patients Receiving Both Radiotherapy and Chemotherapy for Early-Stage Hodgkin's Lymphoma Mamma-CA Risiko für Frauen bis zu 44 x höher Armitage JO. N Engl J Med 2010;363:653-662 - Rezidive: Platin-haltige Chemother + Autologe Stammzelltransplant. M. Hodgkin in fortgeschrittenem Stadium: ! Unterschiedliche Strategien Deutschland vs. USA ! BEACOPP esk.: !höheres Krankheitsfreies ÜL .....aber! !höhere Toxizität ! ! ABVD: !geringeres krankheitsfreies ÜL ! !geringere Toxizität ! !Möglichkeit der „Salvage Therapie“?! ! ! 8 x BEACOPP esk + RT: !24/392 Pat = sek. Neoplasien! 8 x BEACOPP esk : !19/395 Pat = sek. Neoplasien! ! 5.4 % der Patienten entwickeln eine sekundäre AML oder ! einen soliden Tumor! M. Hodgkin: PET Positron Emissionstomographie (PET) ist gut geeignet um Restbefunde zu charakterisieren (aktives Tumorgewebe vs. Fibrose) Insbesondere die Dignität mediastinaler Läsionen kann durch PET geklärt werden Mindestens 3-6 Wochen Abstand zur Chemotherapie! PET Negativität nach 2 Zyklen Chemotherapie: hohen prädiktiven Wert für lang anhaltende Remission! 2! Brentuximab vedotin Einsatz beim M. Hodgkin Brentuximab Vedotin a) Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation Monometyhlauristatin anti-Tubulin b) Überbrückung zur autologen Stammzelltransplantation c) Überbrückung zur allogenen Stammzelltransplantation d) im Rahmen der Primärtherapie (zur Reduktion der Toxizität u. Verbesserung der Ergebnisse) - CTLA-4 und PD-1 Blockade in der Tumorimmuntherapie Ribas, NEJM, 2012 Non-Hodgkin Lymphome (NHL) T-Zell/ NKNHL Morbus Hodgkin 80% = B-Zell-NHL Diffus großzelliges Lymphom andere BurkittLymphom MantelzellLymphom Kleines lymphozytisches Lymphom MALT (CLL) Lymphom Follikuläres Lymphom 3! Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom Klinik niedrig- und hochmaligner Lymphome. - Klinisches Bild bei verschiedenen Lymphomentitäten sehr ähnlich: sichtbare Lymphknoten, Kompression / Infiltration von Organen (obere od. untere Einflussstauung, Harnstau, Ikterus, Milzruptur, MagenDarmperforation ....) Besonders hochmaligne Lymphome können Organe infiltrieren (Lunge, Niere, Magen-Darm, Perikard, ZNS, Rückenmark, Schilddrüse, Mamma, Hoden, .....) - je aggressiver die Wachstumskinetik, desto ausgeprägter die begleitende „B-Symptomatik“ - niedrig-maligne Lymphome verursachen häufiger Autoimmunphänomenen (Immunthrombopenie, Autoimmunhämolyse ......) - (Pan-)Zytopenie, ggf. mit Antikörpermangel-Syndrom bei zunehmender Knochenmarkinfiltration Häufigstes niedrigmalignes Lymphom (ca.30-35%) Neoplasie der follikulären B-Zellen In > 80% t(14:18) nachweisbar Indolenter Verlauf Medianes ÜL > 12 J. In 25-30% der Fälle Transformation in hochmalignes Lymphom im Verlauf - KM-Befall und leukämische Ausschwemmung häufiger bei niedrigmalignen NHL (nur ca. 5-8% bei hochmalignen Lymphomen) Enorme Verbesserung der Prognose seit 15 J. Follikuläre Struktur erhalten Prognostische Indizes bei follikulären NHL: FLIPI FLIPI: Alter > 60 Stadium III - IV Hb < 12 gr / dL Mehr als 4 nodale Regionen beteiligt Erhöhte LDH ? ULZ 5 J. 10 J. 0-1 Punkte = niedriges Risiko (36% d. Pat.) 91% 71% 2 Punkte = 78% 51% 52% 36% mittleres Risiko (37% d. Pat.) > 3 Punkte = Hochrisiko (27% d. Pat.) Therapie der follikulären Lymphome: lokalisierte Stadien Follikuläres Lymphom = strahlensensibler Tumor! Stadium I: CD20 Antigen! Membranstransporter, Ionenkanal RITUXIMAB Anti – CD20 : humanisierter muriner Antikörper Radiotherapie 30.8 Gy (36 Gy) Heilung in ca. 50% der Fälle Stadium II: Radiotherapie 30.8 Gy (36 Gy) Heilung in ca. 25% der Fälle humane konstante Region: verbesserte Effektorfunktion hIgG1: NH2! COOH! CD20! 33, 35, 37 kD! Komplementaktivierung +++ ADCC ++++ Apoptose Induktion ++ Studien mit Radiotherapie + Antikörper (Rituximab) Tendenz zur „3D“ Bestrahlung Tendenz weg von Bestrahlung für ausgedehnten abdom. Befall pro B pre B µ+ µ+δ+ act B PC! Expression auf ca. 95% der B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome 4! Indolente Lymphome - Primärtherapie Follikuläre Lymphome: Rituximab in der „first-line“ Therapie Abstr # 405 (Rummel): Ritux. - Bendamustine vs. Ritux.-CHOP ASH 2009 Rituximab wöchentlich, 4 x , Wiederholung alle 6 Monate Ca. 20-40% komplette Remissionen ( v. allem bei Pat mit niedriger Tumorlast), weitere 20-40% partielle Remissionen 54,9 mo. 34,8 mo. Als Monotherapie nicht zugelassen !!! Anthrazykline nicht notwendig!! CHOP: Kardiotox, Neurotox, Alopecie, Infektionsrisiko!! Indolente Lymphome - Primärtherapie Abstr # 405 (Rummel): Ritux. - Bendamustine vs. Ritux.-CHOP Follikuläres Lymphom: Therapieoptionen ASH 2009 ei eb api r e n! dth nte dar tan atie S P ! OP gen ser rfti -CH )! 54,9 dü besmo. rR e a e b 2J. w s stin er ng pie u h a u l r s m e Bi da and sht 34,8 enmo. ng beh R-B ltu a h h r tlic bE mu ma Ver uxi t i :R end ieß l h sc (annicht notwendig!! Anthrazykline CHOP: Kardiotox, Neurotox, Alopecie, Infektionsrisiko!! alterierte Signalwege für die TargetedTherapie von Lymphomen Stadium I, II: Radiatio Stadium III od. IV: Therapie nur bei Symptomen! / Rituximab?? R-Bendamustin beste Therapieoption (R-CHOP für aggressivere Fälle?) Rituximab Erhaltungstherapie / bei PR: evtl. Konsolidierende Radioimmuntherapie Bei REZIDIV: Radioimmuntherapie od Chemoimmuntherapie bei älteren Pat. oder bei Rediziv nach 4,5,.... Jahren Bei jungen Patienten (< 65 J.) mi kurzer Remission: Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation in 2 CR (biologisches Alter wichtiger als anagraphisches Alter) NEUE MEDIKAMENTE in der Therapie des follikulären Lymphoms: IBRUTINIB (orale Therapie!) IDELALISIB ((orale Therapie!) IDELALISIB IBRUTINIB PD-1 / PDL-1 ANTIKÖRPER Humala, Younes. Leuk Lymphoma. 2013 May;54(5):912-21. 5! Das Follikuläre Lymphom: Transformation in hoch-malignes Lymphom (ca. 30% d. Fälle) Das Diffus-großzellige B-Zell-Lymphom. · häufigstes Lymphom (ca. 40% aller NHL) HETEROGENE GRUPPE!! Ca. 20-30% : bcl2 Überexpression! Grad 1! Ca. 5-10% c-myc Rearrangement! Grad 3! Ca. 40% bcl6 Rearrangement ! Ca. 60% bcl6 mutiert! Transformation in diffus großzelliges Lymphom „...uniforme Population großer blastoider Zellen mit prominenten Nukleoli und zahlreichen Mitosen...“ BEHANDLUNG wie beim Hochmalignen Lymphom! Prognosefaktoren für Non-Hodgkin-Lymphome. International Prognostic Index! (IPI score)! ! Patienten älter als 60 J mit DLBCL: Überleben-Daten KOMBINATIONSTHERAPIE: CHOP + Rituximab (Dosisdicht)! 0, 1: Low Risk [L]! ! 2: Low-Intermediate Risk [LI]! ! 3: High-Intermediate Risk [HI]! ! 4, 5: High Risk [H]! 74% ! 64%*! 55%*! % Überleben! Prognostisch ungünstig sind! ! · Alter > 60 Jahre! · schlechter Allgemeinzustand! · erhöhte LDH! · Stadium III oder IV! · extranodaler Befall > 1 Region!! Klinisch: Rasch progrediente Lymphome, Organkompression, unbehandelt kurze Lebenserwartung 6/8 x R-CHOP-14 (n=414)! 8 x R-CHOP-21* (n=202)! 8 x CHOP-21* (n=197)! Monate! Ob ein 14-tägiger Intervall wirklich Vorteile bringt: zZ international umstritten! Shipp-MA et al., NEJM, 1993 Was kommt nach CHOP-Rituximab? Alternative zu CHOP-Rituximab? Aggressivere Schemata: R-DA-EPOCH, R-ACVBP Konsolidierende primäre Hochdosistherapie ca. 50% der Patienten ? R-CHOP-Bortezomib R-CHOP-Lenalidomid R-CHOP- Ibrutinib Früher Einsatz von PET könnte Patienten identifizieren, die von einer aggressiveren Therapie (z.B. Umstellung nach 3 Zyklen) profitieren Nur ca. 30% der Patienten mit Rezidiv werden durch Platinhaltiger Therapie gefolgt von Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation langfristig geheilt. Allo-KMT als „Salvage“ Therapie nur in Rahmen von Studien sinnvoll 6! Blinatumomab (MT103), a Bispecific T Cell Engaging BiTE® Antibody VL Mantelzell Lymphom Peak zwischen 55 und 65 J. Männer : Frauen = 6:1 ! VH In 83 % der Fälle Stadium III-IV bei Diagnose α-CD3 Antibody CD3 BiTE® T Cell In 60% der Fälle Knochenmark Infiltration In 50% der Fälle rasches Wachstum der Lymphknoten Blinatumomab VH Target Antigen CD19 VL Redirected Lysis Tumor Cell α-CD19 Antibody In 43% der Fälle B-Symptome In 20% der Fälle schlechter AZ In 15% der Fälle zirkulierende leukämische Mantelzellen Mantelzell Lymphom Multiple Lymphomatöse Polypose des GI Traktes: Sonderform des MCL mit Befall des gesamten GI Traktes, KM, Lymphknoten Mantelzell Lymphom Mittlere ÜLZ 36 - 52 Monate, 10 J. ÜL 8% 30 % der Mantelzell-Lymphompatienten haben klinische Zeichen eines GIBefalls, aber histologisch zeigt die Mehrheit der Patienten eine Schleimhautinfiltration In Stadium I und II (sehr selten): Bestrahlung möglich In ca. 10-15% Meningealer Befall im Verlauf! In Stadium III und IV: R- CHOP oder R-Bendamustin (Rituximab aber nicht zugelassen!) bei älteren Patienten Bei jungen Patienten konsolidierende Hochdosistherapie Neue Protokolle mit hochdosiertem ARA-C: besseres EFS! Temsirolimus zugelassen Proteasominhibitor Bortezomib wirksam, nicht zugelassen Ibru%nib -­‐ in Relapsed Mantle Cell Lymphoma Extranodale Marginalzonen Lymphome von MALT-Typ Enstehung aus den Lymphozyten im Magen Speicheldrüsen (Sjøgren Syndrom!! = 44 x höheres R) Orbita Lunge Dünndarm Schilddrüse Haut Weichteilgewebe Blase, Niere..... 7! Extranodale Marginalzonen Lymphome von MALT-Typ Antigenstimulus, z.B. Helicobakter Pylori... MALT-Organ Polyklonale B-Zell Proliferation monoklonale B-Zell Population Marginalzonen Lymphome von MALT-Typ (Magen) Stadium I, HP pos: Stadium I, HP neg und Stadium II: Stadium IV: Antigenunabhängiges Wachstum Radiatio (Chir. Resektion bringt keineVorteile) Chemotherapie (wie bei niedrig-mal. NHL Bendamustine - Rituximab) frühes MALT-Lymphom spätes MALT-Lymphom Eradikation mit Triple-Therapie bei Persistenz oder Rez. OP/Radiatio/(Chemo) Hochmaligne MALT-Lymphome : Chemotherapie 6 x R-CHOP + adjuv 40 Gy Transformiertes, hochmalignes MALT-Lymphom T-Zell-Lymphome. T-Zell/ NKNHL • sind wesentlich seltener als B-NHL Morbus Hodgkin Kutane Lymphome: PUVA, Retinoide, IFN, Chlorambucyl..! ! B-Zell-NHL Immunhistochemie:! CD3-Positivität! blastärer Zellen! • präsentieren sich entweder bevorzugt - leukämisch (z.B. Adultes T-Zell-Lymphom) - nodal (z.B. ALCL und AILD) - extranodal (v.a. Haut - Mycosis fungoides) Lymphomzellen PCR-Nachweis:! T-Zell-Rezeptor-! Rearrangement! Sonstige T-Zell Lymphome: ! außerhalb von Studien: CHOP Therapie! Studien z.Zt mit Alemtuzumab (CD52 Ak, MabCampath®):! • haben prinzipiell eine schlechtere Prognose (Ausnahme ALK-Positive NHL) • können mit ausgeprägten ImmunDefekten einhergehen Marker Ktrl. T-Zell Lymphome: Therapien! • sind oft schwer von reaktiven Veränderungen abgrenzbar (problematischer Nachweis der Monoklonalität) CHOP-Campath, evtl. konsolidierende Hochdosistherapie! Bei jungen Patienten frühzeitig an ALLO-KMT denken!! ! Weitere Purin-Analoga :! Cladribin! Pentostatin! Neue Ansätze: Histon-deacetylase-Inhibitoren! Plasmazellerkrankungen Labor: Häufigkeit der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz! Vorkommen:! ca. 1% der 50-jährigen! > 3% der 70-jährigen! ca. 10% der 80-jährigen! MGUS = ca. 56% Multiples Myelom = 17% AL Amyloidose = 11% B-Zell Lymphome = 4% „smouldering Myeloma“ 3% Makroglobulinämie Waldenström 2% Plasmozytom (solitär / extramedullär) 1% Andere 6% (Plz-Leukämie, POEMS, HC-Erkrankungen.... Progressionsrisiko zum MM! 1-2%/Jahr (Kyle, NEJM 2002)! 8! Differentialdiagnose Gammopathie! Serum Paraprotein < 3 gr / dl Fehlen v. Anämie, Nierenversagen, Hyperkalzämie Fehlen v. Osteolysen Plasmazellen im KM < 10% Serum Paraprotein > 3 gr / dl oder Plasmazellen im KM > 10 u < 60 % oder Plasmazellenaggregate im KM oder beides MGUS! „smoldering Myeloma“! Monoklonales Protein im Serum / Urin >10% Plasmazellen im KM oder pathol. KM-Stanze Plus mindestens 1 von Anämie, Osteolysen, Osteoporose mit > 30% Plasmazellen im KM, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie, Plasmazell Labeling Index > 1% Multiples Myelom! Multiples Myelom / Plasmozytom Plasmazellen > 10% in KM + „Endorganschädigung“ CRAB HyperCalzämie Renale Schädigung Anämie Knochen (Bone) Läsionen Sturzsenkung!! IgG Plasmozytom = ca. 55% IgA Plasmozytom = ca. 25% IgD-Plasmozytom = ca. 2% IgM-Plasmozytom = ca. 1% Leichtketten PZ = ca. 18 % (BJP) Nicht-sekretorische PZ = 3% In etwa 70% = Leichtketten im Urin Plasmozytom: Symptome ! Anämie Müdigkeit, Leistungsminderung ! Knochenschmerzen, „Osteoporose“ pathologische Frakturen, ! ! Hyperkalzämie ! Nierenversagen ! Infektionen (Antikörpermangel!) ! Hyperviskosität (neurol. Symptome, Gerinnungsstörungen...! ! !ca. 70% !ca. 80% Röntgen: „Pariser Schema“ (schwer)! !50%! !40%! Wirbelsäule seitlich Schädel seitlich Humerus rechts und links !ca. 50%! X => Standard! Becken Femur rechts und links !ca. 20%! Neuer Standard: !ca 25%! !ca 20% MRT Wirbelsäule (für DD Osteoporose!, Beurteilung des Myelons) !13%! !ca 13%! ISS = international Staging System (eher prognostische Bedeutung) Publiziert vom International Myeloma Working Group in 2005:! ! Stadium I: ! ! !β2-microglobulin (β2M) < 3.5 mg/L, albumin > 3.5 g/dL! Stadium II: ! ! !β2M < 3.5 und Albumin < 3.5; oder β2M > 3.5 und < 5.5! Stadium III: ! ! !β2M > 5.5 Greipp et al., 2005, J. Clin. Oncol. 23 (15): 3412–20 Ganzkörper CT (Osteo-CT, Knochenfenster) Beide zeigen Osteolysen / Läsionen in 40% der Pat in Stad I 1/3 der Pat mit solitärem Plasmozytom hat weitere Läsionen im MRT Wichtige Untersuchungen • Anamnese / klinische Untersuchung • Blutuntersuchung: – Komplettes Blutbild – Kreatinin, Harnstoff – Elektrolyte, Calcium, Albumin, LDH – Serum Immunglobuline – Eiweiß Elektrophorese, Immunfixation – ß2 microglobulin – Serum Freie Leichtketten • Urin: – 24 Std Eiweiß – Eiweißelpho (IF) • Anderes: – Osteo-CT (altern. Rx – Pariserschema – evtl MRT x Myelon... – Knochenmarkaspiration – Knochenmarkstanze – Zytogenetik KM (NCNN guidelines 2011) 9! Prognostische Faktoren Chromosomale Aberrationen beim Multiplen Myelom! Prognostisch negativ auch: ! !Aberration !Inzidenz (%) !Effekt auf ÜLZ! !del (13) !48% !68% vs 83%! Hohe LDH, ! !t (11;14) !21% !80% vs 74%! Hohes ß2-microglobulin, ! !t (4;14) !14% !41 mo. vs 79%! Niedriges Albumin! ! ! !t (14;16- 14;20) !del (17) !5-7 % ! ca. 2 Jahre! !11% !22 mo. vs 75%! Zirkulierende Plasmazellen, ! Plasmoblastische Morphologie! ! * Evaluation nach 41 Monaten med. Follow-up! neue Substanzen zur Behandlung des Plasmozytoms: Proteasominhibition! Therapie der jüngeren Patienten (< 65 - 70 J.) Hemmung des Eiweißabbaus durch Bortezomib: ! NFkB Inhibition, Akkumulation defekter Proteine.......! HOCHDOSISTHERAPIE (Melphalan 200 mg/m2) mit autologer Stammzelltransplantation (falls nach der ersten Hochdosis weniger als „very good partial remission“ = zweite Hochdosis VGPR: Paraprotein in Serum und Urin nur durch Immunfixation aber nicht durch Elektrophorese, oder Abnahme von > 90% des Paraproteins im Serum und < 100mg per 24 h Paraprotein im Urin! Velcade ®! Mögliche Angriffspunkte von Thalidomid und analogen Immunmodulatorischen Substanzen (IMiDs) T-Zelle! Ad hä sio ns ol ü ek le ! IFM 2005/01: Bortezomib-Dex neuer “Standard” für die Induktionstherapie vor ASCT! Thalidomid! IMiDs! Post-Induction m * 60 NK-Zelle! Thalidomid! IMiDs! MyelomZelle! Knochenmark Angiogenese! Response (%) 60 StromaZellen! * 61.7 46.7 41.7 40 40 18.6 20 0 CR/VGPR *P < .0001; †P =.0056 Kumar S and Anderson KC (2005) Drug Insight: thalidomide as a treatment for multiple myeloma Nat Clin Pract Oncol 2: 262–270 Post-ASCT 80 80 20 0 Bortezomib-Dex CR/VGPR VAD Harousseau JL, et al. ASH 2006. Abstract 450. 10! Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma VMP vs MP: Overall Survival! (B+MP) (MP) 90 Precentage of subjects w/o event (%) TTP: 20.7 mo vs 15.0 mo. MP (Melphalan, Prednison) VMP (Melphalan, Prednison + Bortezomib) 100 CR = 35 % vs 5%! VGPR = 10% vs 5%! 80 70 60 50 ! 40 30 OS at 2 years: 82.6% in VMP vs 69.5% in MP – In pts < 75 years, 84% in VMP vs 74% in MP – 20 In pts ≥75 years, 79% in VMP vs 60% in MP 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time (months) San Miguel et al. N Engl J Med 2008; 359:906-17 Bortezomib wirksam bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik: VTD vs TD, Erstlinientherapie! VTD Response (CR + nCR), % 100 TD 80 60 P = .002 P = .001 47 43 40 20 8 4 San Miguel JF, et al. NEM 2008. Thalidomid bei Multiplem Myelom Ansprechraten bei refraktären Pat.: Monotherapie ca. 30% + Dexamethason > 50% Nebenwirkungen: Neurotoxizität Verstopfung Sedierung Thrombosen 0 t(4;14) Pos Δ13 Pos Nebenwirkungen höher bei hoher Dosierung (400 mg >> 200 mg >> 100 mg) Cavo M, et al. ASH 2007. Abstract 73. MPT vs MP (Erstlinientherapie, gut geeignet für ältere Patienten)! Melphalan Prednison Melphalan Prednison Thalidomid !CR % !5,4 ! 27,7 IFM 01/01: GESAMTÜBERLEBEN! Alle 229 Patienten: Intent-to-Treat Analyse !CR + VGPR %! !18,7! !61,5! Thalidomid täglich in Dosis bis 400 mg/die 100 Thalidomid = 100 mg/d Percent Survival EFS MP-T Median OS: 45.3 mos (range: 33.3-unreached) 80 60 MP-Placebo Median OS: 27.7 mos (range: 24.6-34.9) 40 20 Log-rank P = .033 0 0 Palumbo et al. Lancet 2006: 65-85 J., n=255 6 12 16 Hulin C, et al. ASH 2007. Abstract 75. 24 30 36 42 46 54 Time (Mos) 11! Plasmozytom: aktuelle Therapie! Multiples Myelom: Rezidivtherapie! Lenalidomid (z.B. mit Dexamethason)! Bortezomib (falls nicht in der Erstlinientherapie gegeben)! Kombinationen mit Thalidomid! Anthrazyklinhaltige Therapien (Bortezomib, Doxyl, Dexa.....)! ........! Patienten < 65 J:!Induktionstherapie gefolgt von Hochdosistherapie! !bei CR / VGPR eventuell Thalidomid-Erhaltung! !bei < VGPR zweite Hochdosistherapie (Tandem-! !Hochdosis)! !(Induktion: z.B Dexamethason + Bortezomib)! ! Patienten > 65 J:!Melphalan Prednison + Thalidomid! !oder Melphalan Prednison + Bortezomib ! !! Bei Niereninsuff: !Lenalidomid + Dexamethason! ! Beim Rezidiv: !Lenalidomid + Dexamethason! !oder! !Bortezomib + Cyclo + Dexamethason! !oder !Bortezomib + Anthrazyklin + Dexamethason, ! !oder! !Thalidomid + Dexamethason............! Plasmozytom: neue Therapien! NEUE PROTEASOM INHIBITOREN (auch oral!)! ! NEUE „IMIDs“! ! HISTONDEACETYLASE-HEMMER! ! NEUE ANTIKÖRPER (DARATUMUMAB – ELOTUZUMAB)! ! Fragen? [email protected] 12!
