Pathogenese hämorrhagischer Fieber
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Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Pathogenese hämorrhagischer Fieber Ralf Bartenschlager Abteilung Molekulare Virologie, Hygiene Institut INF 345, 1.OG http://molecular-virology.uni-hd.de Was sind hämorrhagische Fieber? • Hämorrhagie = Austritt von Blut aus den Gefäßen in das umgebende Gewebe • hämorrhagisches Fieber = mit Blutungen einhergehende fieberhafte Infektionskrankheit • hämorrhagisches Syndrom = das mit der Hämorrhagie einhergehende klinische Bild Î Nierenbeteiligung (HF mit renalem Syndrom) Î Lungenbeteiligung (HF mit pulmonärem Syndrom) • charakteristische Symptome Î Gesteigerte Gefäßpermeabilität Î Blutdruckabfall Î Gerinnungsstörungen Î ‚Zytokinsturm‘ Schocksyndrom Virus-induzierte hämorrhagische Fieber (vHF) beim Menschen Virus Vertreter Vorkommen Nat. Wirt Übertragung Arenaviren Lassa, Junin, Machupo Afrika, SüdAmerika, USA Nagetiere Nagerexkrete Bunyaviren Rift Valley Fieber, Sandfliegenfieber, Krim-Kongo HF Nach Verbreitung von Vektor (Fliegen, Zecken) Nagetiere Arthropodenbiss Bunyaviren Hantaan, Puumala, Dobrava, Sin Nombre Nach Verbreitung von Wirt (auch Europa) Nagetiere Nagerexrete Filoviren Marburg, Ebola Afrika Affen, persistentes Reservoir unbekannt Kontakt, parenteral Flaviviren Dengue, Gelbfieber Weltweit, bes. Tropen Mensch/Affe – Moskito Stechmücken Dengue Virus Struktur 5´ C P M Nichtstruktur E NS1 NS2 NS2 a b NS3 NS4 NS4 a b NS5 M E Homodimer M RNA Genom Nukleokapsid Lipidhülle DEN-Serotypen 1 - 4 3´ Dengue • Abgeleitet aus dem Afrikanischen “ki denga pepo” (“Knochenbruch-Fieber”) • Verbreitung durch Stechmücken der Gattung Aedes (Aedes aegypti, Aedes alpopictus) • häufigste Arbovirose Î 100 Mio. klinisch manifeste Infektionen/Jahr Î ca. 500.000 DHF-Fälle/Jahr Î 40% der Weltbevölkerung lebt in Aedes-endem. Gebiet Transmissionszyklus des Dengue Virus 1 1. Virusübertragung durch Speichel 2. lokale Vermehrung (DCs); Transport in lokale Lk 2 5 3. Infektion der Leukozyten und lymphatischen Gewebe 6 4. hämatogene Streuung (Virämie) 5. Virusaufnahme und Replikation im Darm 3 4 6. Infektion der Speicheldrüsen, Replikation und Übertragung Erkrankung Klinisches Bild der Dengue Virus-Infektion Akute DV-Infektion primär asymptomatisch Klassisches Dengue Fieber (DF): IZ 3 – 14 Tage schneller Fieberanstieg (40°C) schwere Myalgien, Arthralgien (‚Knochenbruch Fieber‘) milde hämorrhagische Symptome (Petechien, GI-Blutungen, Menorrhagien) Tournique Test WHO/TDR/Crump Schwere Verlaufsformen der DV-Infektion: DHF Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): initial ähnlich DF, aber schnelle Verschlechterung, hohes Fieber, vergrößerte Leber, Ascites stark erhöhte vaskuläre Permeabilität hämatologische Auffälligkeiten (Thrombozytopenie; Hämatokritzunahme >20%) vorwiegend bei Zweitinfektion mit heterologem Serotyp 0.2% vs. 2% bei primärer vs. sekundärer Infektion WHO/TDR/Crump DHF mit Dengue Schocksyndrom (DHF/DSS): ähnlich zu DHF, aber niedriger Blutdruck, Kreislaufversagen Pathogenese des DHF/DSS Charakterisiert durch: Î zumeist hohe Virämie Î hohe T-Zellaktivierung Î hohe T-Zellzytokinspiegel (insbes. vasoaktive Mediatoren wie TNF-α) Î schwere Symptome dominant bei Sekundärinf. mit heterologem Serotyp Mechanismen der Dengue Virus-vermittelten HF • Virale Virulenzfaktoren • Zelluläre Resistenz • Antiköper-vermittelte Steigerung der Infektion • Original antigenic sin Virale Virulenzfaktoren Kuba: vor 1981 mehrere Serotypen, kein DHF/DSS 1981 Epidemie mit DHF/DSS: DEN-2 Isolat, vermutlich aus Südost Asien eingeschleppt Venezuela: 1989 Epidemie mit DEN-1, 2, 4; DHF/DSS nur mit DEN-2 Struktur 5´ C P M NT 68-80 Translation? Nichtstruktur E AS AS 126 390 Rezeptorwechsel? gesteigerte Rezeptorbindung? Neurovirulenz? NS1 NS2 NS2 a b NS3 NS4 NS4 a b NS5 3´ Replikation? Zelluläre Resistenz DHF/DSS-Ausbrüche auf Kuba, 1981 und 1997; Senegal 1986: Schwarze deutlich seltener mit schweren Verläufen als Weiße bei gleicher Infektionsrate Haiti Studie, 2001 179/210 (85%) Schulkinder aus Port-au-Prince mit DEN-Mehrfachinfektionen kein Fall von DHF/DSS aber: hohe Inzidenz (ca. 30%) von DHF/DSS bei US-/UN-Militärpersonal DEN-Virus Resistenzgen bei der schwarzen Bevölkerung? HLA-Polymorphismen? Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE) DV4 DV2 DV4 DV4 DV2 DV2 Sekundär infektion Primärinfektion vasoaktive Mediatoren (z.B. TNF-α) Monozyten Makrophagen, DCs DEN-2 Ak Schwere Verlaufsformen (DHF, Schock) Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE) • eine durchgemachte DEN-Infektion prädisponiert für DHF mit einem heterologen Serotyp • Abfall der maternalen Antikörper korreliert mit geringerem Risiko für DHF • zirkulierendes anti-DEN IgG ist Risikofaktor für DHF • DEN-spezifisches IgG kann Infektion in vitro und in exp.-inf. Affen steigern Original Antigenic Sin Dominante Immunantwort gegen Erstinfektion auch bei Sekundärinfektionen Influenza Variante 1 A B C D Epitop Influenza Variante 2 A B C D Epitop E F T-Zellantwort nach Primärinfektion Welsh & Rothman, Nature Med., 2003 T-Zellantwort nach Sekundärinfektion Zweitinfektion mit heterologem Serotyp Expansion wegen Kreuzreaktivität ineffiziente Viruselimination gesteigerte Immunpathogenese (DHF) Inhibition wegen Aktv.-verm. Zelltod Welsh & Rothman, Nature Med., 2003 Modell der DEN-Immunpathogenese bei Zweitinfektion memory DV2 T8 DV DV2 IFN-γ IL-2 TNF-α TNF-β X Lyse Mo Endothelzellen (Störung der ZellZellkontakte) memory ng ivie ru Akt DV Komplement TNF-α DV2 DV Nach Rothman und Ennis, Virology, 1999 T4 Mo/DC DV TNF-α Immunkomplexe Hämorrhagische Fieber ausgelöst durch….. Congo, Congo, 2002 Filoviren: Marburg und Ebolavirus Ebola Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada Eigenschaften des filoviralen HF • Filoviren verursachen schwerste Formen des HF • Extrem hohe Letalität (bis zu 88%) • Infektion charakterisiert durch: Î Hohe Virusreplikation Î Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenie; Fibrinablagerungen) Î ausgeprägte Nekrosen vieler Organe (Leber, lymphat. Organe) Î Störungen des Immunsystems • Bevorzugte Infektion von: Î mononukleären, phagozytären Zellen Î Endothelzellen Î Fibroblasten • Virusinfektion ist häufig lytisch Faktoren der Pathogenese des filoviralen HF Störungen des Immunsystems Î ausgeprägte Nekrosen der parafolikulären Regionen in Milz und Lymphknoten Î Replikation in mononukleären, phagozytären Zellen Î Induktion der Apoptose von Lymphozyten ohne Infektion (‚bystander Effekt‘) Î Verlust von CD8+ T-Zellen Î Hemmung der innate immunity (VP35) Beeinträchtigung der Endothelzellfunktion Î durch direkte Infektion und evtl. lytische Replikation Î durch Freisetzung vasoaktiver Mediatoren Aktivierung von Monozyten und Makrophagen Monocytes Macrophages TNFα 8000 7000 6000 TNFα 5000 6000 4000 5000 4000 3000 3000 2000 2000 1000 1000 0 0 IL6 7000 6000 5000 4000 4000 3000 3000 2000 2000 1000 1000 0 0 IL8 1600 1400 IL6 7000 5000 120 IL8 100 1200 80 1000 60 800 600 40 400 20 200 0 0 gro α 3000 2500 2000 2500 gro α 2000 1500 1500 M M B BG G UV M MO OC C K K UV 0 M 500 0 M B BG G UV M MO OC C K K UV 500 E EB BO Z O Z UV 1000 1000 E EB BO Z O Z UV Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada 6000 Freisetzung vasoaktiver Mediatoren aus Filovirus-aktivierten Makrophagen Meerrettich-Peroxidase (upper compartment) hu Endothelzellen lower compartment 4.0 3.5 UV-MBGV 0.35 2.5 0.25 2.0 OD TNF-α , ng/ml 3.0 MBG MBG + anti-TNF-alpha MOCK Mock+ anti-TNF-alpha 1.5 Mock 1.0 0.15 0.5 0.0 0.05 0 5 10 15 20 25 30 35 40 hours 2 8 20 32 hours Modell der Filovirus-Pathogenese ? Feldmann, Jones, Klenk, Schnittler, Nat.Rev.Immunol,2003, 3: 677-685
