Pathogenese hämorrhagischer Fieber

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Molekulare Mechanismen der Pathogenese
bei Infektionskrankheiten
Pathogenese hämorrhagischer Fieber
Ralf Bartenschlager
Abteilung Molekulare Virologie, Hygiene Institut
INF 345, 1.OG
http://molecular-virology.uni-hd.de
Was sind hämorrhagische Fieber?
• Hämorrhagie = Austritt von Blut aus den Gefäßen in das umgebende Gewebe
• hämorrhagisches Fieber = mit Blutungen einhergehende fieberhafte Infektionskrankheit
• hämorrhagisches Syndrom = das mit der Hämorrhagie einhergehende klinische Bild
Î
Nierenbeteiligung (HF mit renalem Syndrom)
Î
Lungenbeteiligung (HF mit pulmonärem Syndrom)
• charakteristische Symptome
Î
Gesteigerte Gefäßpermeabilität
Î
Blutdruckabfall
Î
Gerinnungsstörungen
Î
‚Zytokinsturm‘
Schocksyndrom
Virus-induzierte hämorrhagische Fieber (vHF)
beim Menschen
Virus
Vertreter
Vorkommen
Nat. Wirt
Übertragung
Arenaviren
Lassa, Junin,
Machupo
Afrika, SüdAmerika, USA
Nagetiere
Nagerexkrete
Bunyaviren
Rift Valley Fieber,
Sandfliegenfieber,
Krim-Kongo HF
Nach
Verbreitung von
Vektor (Fliegen,
Zecken)
Nagetiere
Arthropodenbiss
Bunyaviren
Hantaan, Puumala,
Dobrava, Sin
Nombre
Nach Verbreitung von Wirt
(auch Europa)
Nagetiere
Nagerexrete
Filoviren
Marburg, Ebola
Afrika
Affen,
persistentes
Reservoir
unbekannt
Kontakt, parenteral
Flaviviren
Dengue, Gelbfieber
Weltweit, bes.
Tropen
Mensch/Affe –
Moskito
Stechmücken
Dengue Virus
Struktur
5´
C P M
Nichtstruktur
E
NS1
NS2 NS2
a
b
NS3
NS4 NS4
a
b
NS5
M
E Homodimer
M
RNA Genom
Nukleokapsid
Lipidhülle
DEN-Serotypen 1 - 4
3´
Dengue
• Abgeleitet aus dem Afrikanischen “ki denga pepo”
(“Knochenbruch-Fieber”)
• Verbreitung durch Stechmücken der Gattung Aedes (Aedes
aegypti, Aedes alpopictus)
• häufigste Arbovirose
Î
100 Mio. klinisch manifeste Infektionen/Jahr
Î
ca. 500.000 DHF-Fälle/Jahr
Î
40% der Weltbevölkerung lebt in Aedes-endem. Gebiet
Transmissionszyklus des Dengue Virus
1
1. Virusübertragung durch Speichel
2. lokale Vermehrung (DCs);
Transport in lokale Lk
2
5
3. Infektion der Leukozyten und
lymphatischen Gewebe
6
4. hämatogene Streuung (Virämie)
5. Virusaufnahme und Replikation im
Darm
3
4
6. Infektion der Speicheldrüsen,
Replikation und Übertragung
Erkrankung
Klinisches Bild der Dengue Virus-Infektion
Akute DV-Infektion
primär asymptomatisch
Klassisches Dengue Fieber (DF):
IZ 3 – 14 Tage
schneller Fieberanstieg (40°C)
schwere Myalgien, Arthralgien (‚Knochenbruch Fieber‘)
milde hämorrhagische Symptome (Petechien, GI-Blutungen, Menorrhagien)
Tournique Test
WHO/TDR/Crump
Schwere Verlaufsformen der DV-Infektion: DHF
Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF):
initial ähnlich DF, aber schnelle Verschlechterung, hohes Fieber, vergrößerte Leber, Ascites
stark erhöhte vaskuläre Permeabilität
hämatologische Auffälligkeiten (Thrombozytopenie; Hämatokritzunahme >20%)
vorwiegend bei Zweitinfektion mit heterologem Serotyp
0.2% vs. 2% bei primärer vs. sekundärer Infektion
WHO/TDR/Crump
DHF mit Dengue Schocksyndrom (DHF/DSS):
ähnlich zu DHF, aber niedriger Blutdruck, Kreislaufversagen
Pathogenese des DHF/DSS
Charakterisiert durch:
Î zumeist hohe Virämie
Î hohe T-Zellaktivierung
Î hohe T-Zellzytokinspiegel (insbes. vasoaktive Mediatoren wie TNF-α)
Î schwere Symptome dominant bei Sekundärinf. mit heterologem Serotyp
Mechanismen der Dengue Virus-vermittelten HF
• Virale Virulenzfaktoren
• Zelluläre Resistenz
• Antiköper-vermittelte Steigerung der Infektion
• Original antigenic sin
Virale Virulenzfaktoren
Kuba: vor 1981 mehrere Serotypen, kein DHF/DSS
1981 Epidemie mit DHF/DSS: DEN-2 Isolat, vermutlich aus Südost Asien eingeschleppt
Venezuela: 1989 Epidemie mit DEN-1, 2, 4; DHF/DSS nur mit DEN-2
Struktur
5´
C P M
NT
68-80
Translation?
Nichtstruktur
E
AS AS
126 390
Rezeptorwechsel?
gesteigerte Rezeptorbindung?
Neurovirulenz?
NS1
NS2 NS2
a
b
NS3
NS4 NS4
a
b
NS5
3´
Replikation?
Zelluläre Resistenz
DHF/DSS-Ausbrüche auf Kuba, 1981 und 1997; Senegal 1986:
Schwarze deutlich seltener mit schweren Verläufen als Weiße bei gleicher Infektionsrate
Haiti Studie, 2001
179/210 (85%) Schulkinder aus Port-au-Prince mit DEN-Mehrfachinfektionen
kein Fall von DHF/DSS
aber: hohe Inzidenz (ca. 30%) von DHF/DSS bei US-/UN-Militärpersonal
DEN-Virus Resistenzgen bei der schwarzen Bevölkerung?
HLA-Polymorphismen?
Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE)
DV4
DV2
DV4
DV4
DV2
DV2
Sekundär
infektion
Primärinfektion
vasoaktive
Mediatoren
(z.B. TNF-α)
Monozyten
Makrophagen, DCs
DEN-2 Ak
Schwere
Verlaufsformen
(DHF, Schock)
Antikörper-vermittelte Steigerung der Infektion (ADE)
• eine durchgemachte DEN-Infektion prädisponiert für DHF mit einem heterologen Serotyp
• Abfall der maternalen Antikörper korreliert mit geringerem Risiko für DHF
• zirkulierendes anti-DEN IgG ist Risikofaktor für DHF
• DEN-spezifisches IgG kann Infektion in vitro und in exp.-inf. Affen steigern
Original Antigenic Sin
Dominante Immunantwort gegen Erstinfektion auch bei Sekundärinfektionen
Influenza Variante 1
A
B
C D
Epitop
Influenza Variante 2
A
B
C D
Epitop
E
F
T-Zellantwort nach Primärinfektion
Welsh & Rothman, Nature Med., 2003
T-Zellantwort nach Sekundärinfektion
Zweitinfektion mit heterologem Serotyp
Expansion wegen
Kreuzreaktivität
ineffiziente
Viruselimination
gesteigerte
Immunpathogenese
(DHF)
Inhibition wegen
Aktv.-verm. Zelltod
Welsh & Rothman, Nature Med., 2003
Modell der DEN-Immunpathogenese bei Zweitinfektion
memory
DV2
T8
DV
DV2
IFN-γ
IL-2
TNF-α
TNF-β
X
Lyse
Mo
Endothelzellen
(Störung der ZellZellkontakte)
memory
ng
ivie
ru
Akt
DV
Komplement
TNF-α
DV2
DV
Nach Rothman und Ennis, Virology, 1999
T4
Mo/DC
DV
TNF-α
Immunkomplexe
Hämorrhagische Fieber ausgelöst durch…..
Congo,
Congo, 2002
Filoviren: Marburg und Ebolavirus
Ebola
Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada
Eigenschaften des filoviralen HF
• Filoviren verursachen schwerste Formen des HF
• Extrem hohe Letalität (bis zu 88%)
• Infektion charakterisiert durch:
Î
Hohe Virusreplikation
Î
Gerinnungsstörungen (Thrombozytopenie; Fibrinablagerungen)
Î
ausgeprägte Nekrosen vieler Organe (Leber, lymphat. Organe)
Î
Störungen des Immunsystems
• Bevorzugte Infektion von:
Î
mononukleären, phagozytären Zellen
Î
Endothelzellen
Î
Fibroblasten
• Virusinfektion ist häufig lytisch
Faktoren der Pathogenese des filoviralen HF
Störungen des Immunsystems
Î
ausgeprägte Nekrosen der parafolikulären Regionen in Milz und Lymphknoten
Î
Replikation in mononukleären, phagozytären Zellen
Î
Induktion der Apoptose von Lymphozyten ohne Infektion (‚bystander Effekt‘)
Î
Verlust von CD8+ T-Zellen
Î
Hemmung der innate immunity (VP35)
Beeinträchtigung der Endothelzellfunktion
Î
durch direkte Infektion und evtl. lytische Replikation
Î
durch Freisetzung vasoaktiver Mediatoren
Aktivierung von Monozyten und Makrophagen
Monocytes
Macrophages
TNFα
8000
7000
6000
TNFα
5000
6000
4000
5000
4000
3000
3000
2000
2000
1000
1000
0
0
IL6
7000
6000
5000
4000
4000
3000
3000
2000
2000
1000
1000
0
0
IL8
1600
1400
IL6
7000
5000
120
IL8
100
1200
80
1000
60
800
600
40
400
20
200
0
0
gro α
3000
2500
2000
2500
gro α
2000
1500
1500
M
M
B
BG G
UV
M MO
OC C
K K
UV
0
M
500
0
M
B
BG G
UV
M MO
OC C
K K
UV
500
E
EB BO
Z
O
Z
UV
1000
1000
E
EB BO
Z
O
Z
UV
Kindly provided by Dr. Feldmann, Winnipeg, Kanada
6000
Freisetzung vasoaktiver Mediatoren
aus Filovirus-aktivierten Makrophagen
Meerrettich-Peroxidase
(upper compartment)
hu Endothelzellen
lower compartment
4.0
3.5
UV-MBGV
0.35
2.5
0.25
2.0
OD
TNF-α , ng/ml
3.0
MBG
MBG + anti-TNF-alpha
MOCK
Mock+ anti-TNF-alpha
1.5
Mock
1.0
0.15
0.5
0.0
0.05
0
5
10
15
20
25
30
35
40 hours
2
8
20
32 hours
Modell der Filovirus-Pathogenese
?
Feldmann, Jones, Klenk, Schnittler, Nat.Rev.Immunol,2003, 3: 677-685
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