Biotechnologische Wirkstoffe und ihre besonderen Risiken

LOGFILE Nr. 03 / Januar 2014
Biotechnologische
Wirkstoffe und ihre
besonderen Risiken
von Dr. Rainer Gnibl
Was sind biotechnologische
Wirkstoffe?
Zu Beginn ist es erforderlich, biologische
Wirkstoffe und biotechnologische Wirkstoffe gegeneinander abzugrenzen. Biologische Wirkstoffe werden gemäß Direktive
2001/83/EC Community code relating to
medicinal products for human use Annex I,
Part I, 3.2.2.1 aus Ausgangsstoffen biologischen Ursprungs gefertigt. Diese Ausgangsstoffe können Mikroorganismen, Organe,
Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten
(einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zellsubstrate,
rekombinant oder nichtrekombinant, einschließlich Primärzellen) sein. Biologische
Wirkstoffe bilden also einen Überbegriff,
unter dem dann z. B. auch die biotechnologischen Wirkstoffe subsummiert sind.
Die Charakterisierung oder Definition des
Begriffs biotechnologischer Wirkstoff ist
eng mit dem Begriff biotechnologischer
Prozess verknüpft. Demnach zeichnen sich
biotechnologische Wirkstoffe bei ihrer
Herstellung durch den Gebrauch von Zellen
oder Organismen aus, die durch rekombinante DNA, Hybridome oder andere Technologien generiert oder modifiziert wurden.
Biotechnologische Wirkstoffe sind also
durch die bei ihrer Herstellung angewendeten Technologien charakterisiert und werden aus lebenden Ausgangsstoffen (Zellen
oder Organismen) gewonnen oder mit
deren Hilfe hergestellt. Diese Ausgangsstoffe entsprechen nicht mehr der natürlich
vorkommenden Quelle, sondern wurden
mittels der oben genannten Technologien in
ihrem Erbgut verändert. Sie werden mit
Hilfe von Zellkulturen oder durch Fermentation hergestellt und bestehen meist aus
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
hochmolekularen Substanzen wie Proteinen
und Polypeptiden. Mit biotechnologischen
Prozessen können aber auch niedermolekulare Wirkstoffe wie zum Beispiel Antibiotika,
Aminosäuren, Vitamine oder Kohlehydrate
produziert werden.
Im Rahmen dieses Kapitels sollen die Besonderheiten bei der Herstellung von biotechnologischen Wirkstoffen dargestellt werden,
die mikrobieller Herkunft sind (Mikroorganismen einschließlich Viren) oder die mit
Hilfe von auf gentechnischem Wege veränderten Organismen hergestellt werden.
Biotechnologische Wirkstoffe, welche aus
Ausgangsstoffen menschlicher, tierischer
oder pflanzlicher Herkunft produziert werden, sollen hier nicht erschöpfend behandelt
werden. Die Ausführungen gelten auch für
biologische Wirkstoffe, die nicht durch
biotechnologisch veränderte Organismen
(biotechnologischer Prozess), sondern durch
natürlich vorkommende Organismen mittels
Zellkulturen oder Fermentation produziert
wurden (klassische biologische Prozesse,
klassische Fermentation/Zellkultur).
Das deutsche Arzneimittelgesetz spricht bei
den hier behandelten Wirkstoffen von
Wirkstoffen, die mikrobieller Herkunft sind
oder auf gentechnischem Wege hergestellt
werden.
Arten biotechnologischer Wirkstoffe
Eine eindeutige Kategorisierung biotechnologischer Wirkstoffe ist aufgrund der
Vielzahl an unterschiedlichen Produkten
schwierig. Unterscheidungskriterien für eine
Gliederung könnten beispielsweise sein:
 Herstellungsmethode oder –prozess
(z.B. Zellkultur, Fermentation, Gentechnologie, Hybridomtechnik, Extraktion
aus biologischen Geweben, Vermehrung
von Agentien in Zellkulturen, Embryonen oder Tieren)
 Herkunft der Ausgangsstoffe (z.B.
menschliche, tierische, mikrobielle,
pflanzliche Herkunft)
 Molekulare Struktur (z.B. chemisch
synthetisierte Verbindung, Aminosäure,
Zucker, Protein, Nukleinsäure, Zelle,
Gewebe)
 Physio- oder pharmakologischer
Wirkmechanismus (z.B. antibiotisch,
immunologisch, allergen, Erbgut verändernd)
http://www.gmp-verlag.de
© 2014 Maas & Peither AG – GMP-Verlag, Schopfheim, Deutschland, Alle Rechte vorbehalten
Seite 1/3
LOGFILE Nr. 03 / Januar 2014
Eine eindeutige Zuordnung wird nicht
immer gelingen und ist somit auch nicht
zielführend. Vielmehr soll hier ein Eindruck
über die hohe Varianz und Vielfalt innerhalb dieser Produktklasse vermittelt werden.
Weitere Produktgruppen und dazugehörige
Beispiele sind in Abbildung 1 zusammengestellt, wobei anzumerken ist, dass einige der
dort genannten biotechnologischen Produkte durchaus auch mit konventionellen Methoden ohne biotechnologische Prozesstechniken hergestellt werden können, oder
dass diese nach dem biotechnologischen
Prozess noch chemisch-partialsynthetisch
modifiziert werden können.
Arten biotechnologischer Produkte
Beispiele
niedermolekulare
rekombinante
Produkte
Antibiotika, Hormone, Aminosäuren,
Vitamine, Kohlehydrate
hochmolekulare
rekombinante
Produkte
Monoklonale Antikörper, Interferone,
Insulin, Allergene
Hybridom-Produkte
monoklonale
Antikörper
Blutprodukte
Gerinnungsfaktoren,
Immunsera, polyklonale Antikörper
NukleinsäureProdukte
Impfstoffe,
Gentherapeutika
Zellprodukte
somatische
Zelltherapeutika
Gewebeprodukte
Tissue Engineered
Products
Maas & Peither AG – GMP-Verlag





Abbildung 1: Arten biotechnologischer Produkte
Besondere Risiken
Aufgrund der spezifischen Herstellungsprozesse im Vergleich zur klassischen chemischphysikalischen Wirkstoffsynthese und den
dabei eingesetzten lebenden biologischen
Materialien wie Zellen oder Mikroorganismen – einschließlich der ihnen natürlicherweise innewohnenden Variabilität – ergeben sich besondere Risiken bei der Produktion biotechnologischer Wirkstoffe.
Um die daraus resultierenden GMPVorgaben besser verstehen zu können, ist es
sinnvoll, die Gründe für dieses erhöhte
Risikopotential kurz zu betrachten.


Da die Qualität der eingesetzten biologischen Ausgangsmaterialien, gerade
vor dem Hintergrund der größeren Variabilität, häufig auch vom Lieferantenabhängig ist, stellt die sorgfältige Auswahl und Überwachung der Lieferanten
dieser Materialien einen nicht zu vernachlässigenden Risikofaktor dar.
Weiter können zum Beispiel Nebenprodukte eine größere Schwankungsbreite
nach Art und Menge aufweisen als bei
rein chemisch-physikalischen Synthesen,
bei denen die Anzahl und Menge der
Verunreinigungen oder unerwünschten
Nebenprodukte deutlich besser über die
eingesetzten Roh- und Ausgangsstoffe
kontrolliert und auch detektiert werden
können als bei lebendem biologischem
Material mit seiner natürlichen Variabilität.
Die eindeutige geno- und phänotypische
Charakterisierung der eingesetzten Zellen oder Organismen ist erheblich aufwändiger und schwieriger als die eindeutige Charakterisierung einer chemischen Substanz. Demzufolge können
Veränderungen deutlich schwerer erkannt werden.
In diesem Zusammenhang sei auch die
deutlich höhere biologische Ausgangsbelastung(Bioburden) der eingesetzten
Materialien genannt, gerade wenn der
am Ende zu erhaltende Wirkstoff als
keimarm oder steril spezifiziert ist.
Die häufige Protein- oder Polypeptidstruktur der Wirkstoffe erfordert für
sterile Wirkstoffe einen aseptischen Herstellungsprozess, da eine Sterilisation im
Endbehältnis aufgrund der Temperaturempfindlichkeit der Wirkstoffe meist
nicht möglich ist. Dies ist besonders vor
dem Hintergrund der bei der Herstellung eingesetzten lebenden Organismen
eine besondere Herausforderung an das
Prozess-, Anlagen- und Raumdesign.
Da bei der Produktion für das Wachstum
von Mikroorganismen – selbstverständlich prozessbedingt – nahezu ideale Bedingungen herrschen, ist die Gefahr der
Proliferation von Fremdorganismen allgegenwärtig.
Aufgrund der hohen Sensibilität der
eingesetzten Organismen bezüglich der
Umgebungsbedingungen wie zum Beispiel pH-Wert, Temperatur oder Sauerstoffgehalt können geringe Abweichungen bei den Prozessbedingungen stärke-
http://www.gmp-verlag.de
© 2014 Maas & Peither AG – GMP-Verlag, Schopfheim, Deutschland, Alle Rechte vorbehalten
Seite 2/3
LOGFILE Nr. 03 / Januar 2014


Maas & Peither AG – GMP-Verlag
re Auswirkungen haben, als bei stabilen
chemischen Syntheseprozessen. Der
Überwachung der Prozessbedingungen
fällt also eine hohe Bedeutung zu.
Auch der Einsatz von teilweise pathogenen Mikroorganismen wie Bakterien
oder Viren wirft ein ganz besonderes
Augenmerk auf die Problematik der
Kontamination oder Kreuzkontamination und macht die Inaktivierung oder
Abreicherung dieser Organismen und
die Aufreinigung des Wirkstoffes zu besonders risikobehafteten Prozessschritten.
Die Inprozesskontrollen der einzelnen
Prozessschritte im Rahmen der Herstellung aber auch die Qualitätskontrollen
der Zwischen- und Endprodukte bedienen sich ebenfalls häufig biologischer
Test- oder Wertbestimmungsmethoden.
Auch diese haben meist eine höhere Variabilität als physikalisch-chemische Bestimmungsmethoden und damit eine
gewisse Unschärfe der Ergebnisse.
Dieser Artikel ist ein Auszug aus dem GMPBERATER Kapitel 20.G
Autor:
Dr. Rainer Gnibl
Regierung von Oberbayern
Aus dem Inhalt:
- Wirk- und Hilfsstoffe: Definitionen und
Unterschiede
- Zulassungsdokumente: z.B. EDMF, ASMF
bzw. CEP
- Audits von Wirkstoffherstellern: Vorbereitung, Durchführung, Vergabe von Third
Party Audits
- Bedeutung von Zertifikaten
- Written confirmation
- GMP für Hilfsstoffe
- Supervision und Inspektion von Hilfsstofflieferanten
Autoren:
Dr. Rainer Gnibl, Regierung von Oberbayern
Dr. Stefan Kettelhoit, blue inspection body
GmbH
Dr. Iain Moore, Vorsitzender des IPEC Europe
Excipient Certtification Committee
254 Seiten | 79,00 €* zzgl. MwSt.
Mehr Informationen & Bestellung:
http://www.gmp-verlag.de/de/gmppaperback/gmp-fuer-wirk-und-hilfsstoffe-inder-pharmaindustrie.html
http://www.gmp-verlag.de
© 2014 Maas & Peither AG – GMP-Verlag, Schopfheim, Deutschland, Alle Rechte vorbehalten
Seite 3/3