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RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses Rinecker Proton Therapy Center zweiter Jahresbericht Establishing Proton Cancer Therapy in Europe Die Schritte von der Röntgen- zur Protonenbestrahlung des Krebses Inhalt: Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind RPTC: Vollendetes Protonen-Scanning Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren Die ersten Behandlungsergebnisse am RPTC RINECKER PROTON THERAPY Die neuesten Publikationen des RPTCCENTER ZWEITER JAHRESBERICHT Unsere Vorhaben für 2011 ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE News Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 2 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 3 DER ÜBERGANG ZUR KREBSBESTRAHLUNG MIT PROTONEN: FORTSCHRITTE IM GEGENWIND Hans Rinecker Es waren über 3.000 Physiker, so die Historie dieses Unterfangens, die damals an der Entwicklung der fürchterlichsten Waffe der Menschheit, der Atombombe arbeiteten. Ein Physiker war darunter, so belegt wiederum die Historie, dessen Gewissensbisse groß genug waren, eine humanitäre Anstrengung zu unternehmen: Robert Rathbun Wilson (1914 2000). Er hinterließ die Idee, weit seiner Zeit voraus, Menschen mit Protonen zu heilen. Und wozu wollte er sein Wissen um Nuklearphysik, Radioaktivität und ionisierende Strahlen einsetzen: Zur Krebstherapie. Wilson schlug vor, hoch beschleunigte Kernteilchen, Protonen, zugleich die einfachsten Atomkerne, die des Wasserstoffs, als Strahlung gegen Tumore einzusetzen. Das musste besser als die bisher verwendete Röntgenstrahlung sein. War doch seit Anfang jenes Jahrhunderts bekannt, dass Protonen den Hauptschaden erst am Ende ihrer Laufbahn anrichten würden. Und durch präzise Justierung der Geschwindigkeit dieser Teilchen musste das Laufbahnende in den Tumor zu positionieren sein. Tumorsterilisation ohne gravierende Umgebungsschädigung! Doch die Idee kam zu früh. Erst in den 80er Jahren war die Computertomographie-Technik soweit entwickelt, dass die Tumorlokalisation und die Analyse der Bremsstrecke vor dem Tumor für das Zielen der Protonen genau genug ermittelt werden konnte. Protonentherapie aus der Atombombenforschung geboren In Wilsons Augen war Krebs schon damals die bedrohlichste Erkrankung. Heute, fast 65 Jahre später, ist das nicht anders, im Gegenteil. Parallel zur vom Fortschritt der Medizin ausgelösten Zunahme der Lebenserwartung ist die Wahrscheinlichkeit gestiegen, an Krebs zu erkranken. Um 40% liegt sie bei jedem Individuum. Die Fortschritte der Medizin reichten aber nicht aus, die ebenfalls parallel zur Erkrankungswahrscheinlichkeit, zur Morbidität ansteigende Sterblichkeit, die Mortalität einzuschränken. Die Erfolgsbilanz aller Krebstherapien stagniert bei 50%. Dies, obwohl alles getan wird; ein Großteil aller Mediziner an Universitäten forscht heute an Krebs. Werden mit den Chemotherapeutika weltweit Milliarden verdient, so werden auch Millionen in die Entwicklung von Krebsmedikamenten investiert. Was haben diese Anstrengungen bewirkt? Auch sind zahllose, fast schon weltverbessernde Vorschläge zur Krebsprophylaxe entstanden. Die Wirkung vieler ist fraglich. Sicher wirksam ist nur eine Empfehlung: Rauchen Sie nicht. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 3 4 Alle Krebstherapien wirken umso besser, je früher sie angewandt werden. Das ganze Armamentarium fortschrittlicher diagnostischer Techniken soll deshalb eingesetzt werden. Die Darmkrebsfrüherkennung ist aufwändig, aber spektakulär erfolgreich. Gynäkologische Untersuchungen wirken dann, wenn sie technisch umfassend und vor allem regelmäßig eingesetzt werden. Die Wirksamkeit der Mammographie ist nicht so klar, als dass sie nicht nach wie vor Ziel statistischer Untersuchungen wäre. Sicher hat sie den Nachteil, oft unnötige Angst und unnötige Eingriffe auszulösen. Die Krebs-Früherkennung ist wie beim Prostatakarzinom immer dann umstritten, wenn sie zu teilweise überflüssigen operativen Eingriffen mit funktionell verstümmelnder Wirkung führt. Insgesamt hat die Optimierung der Frühdiagnostik – würde sie denn konsequent durchgeführt – den Anstieg der Krebsmortalität gewiss verzögert, das Problem Krebs lösen kann sie aber nicht. Von den drei Säulen der Krebstherapie, Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung ist die Chirurgie technisch heute wohl weitgehend ausentwickelt. Sie konnte ihre Erfolge durch verbesserte Diagnostik wie auch durch ihre Ausweitung in höhere Altersgruppen aufgrund der Hilfe von Anästhesie und Intensivtherapie optimieren. Aber wiederum nicht so viel, wie es notwendig gewesen wäre, um angesichts der zunehmenden Krebshäufigkeit die Krebssterblichkeit einzudämmen oder gar zu reduzieren. Die Chemotherapie hat es dank intensiver Forschung geschafft, die im Vergleich zu ihren gesunden Mutterzellen fast identisch aufgebauten Krebszellen mit Wahrscheinlichkeiten von deutlich über 99% zu sterilisieren – wenn auch verknüpft mit massiven Nebenwirkungen. Ihre Erfolge bleiben aufgrund der raschen Resistenzentwicklung der Krebszellen dennoch bescheiden: Bei alleiniger Anwendung bei soliden Tumoren im Schnitt vier Monate Bestrahlungsmethoden Lebensverlängerung, meist nur bei einstellige Kombination mit Verbesserungen operativen der oder prozentualen Überlebenswahrscheinlichkeit. Wilson tat recht, sich auf die Krebsbestrahlung zu konzentrieren. Die ersten Versuche, Krebs zu bestrahlen fanden unmittelbar nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen noch im 19. Jahrhundert in Wien statt. Nach über 110 Jahren wurde die Methode relativ spät erst im letzten Jahrzehnt bis an ihre physikalischen Grenzen fortentwickelt: RapidArc, Cyberknife, IMRT sind die sloganartigen Bezeichnungen für neue Maschinerien. Dennoch gelingt es nur bei der Hälfte der bestrahlten Patienten, den Krebs zu beherrschen und die Menschen zu retten. Das ist nicht nur enttäuschend, sondern nahezu unverständlich: Reicht die Strahlung der Röntgenapparaturen doch seit vielen Jahrzehnten aus, jede Krebszelle, wo auch immer, zuverlässig abzutöten. Die Sterilisationswirkung der Röntgenmethode ist keineswegs technisch begrenzt. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 4 5 Die Entwicklung von Chirurgie, Chemotherapie und Röntgenbestrahlung hinkt der Zunahme des Krebses nach. Man könnte also – ganz im Gegensatz zur klinischen Praxis der Chemotherapie – mit Strahlen regelhaft alle lokalisierten Krebszellen abtöten. Das wäre der große Vorteil der Bestrahlungstechniken, und zwar aller, ob dies die elektromagnetischen Wellen der Röntgenstrahlung oder die beschleunigten Atomkerne der Protonen- und der anderen Partikelbestrahlungsverfahren sind. Das Verständnis der Therapiewirkung gemeinsam dieser beiden unterschiedlichen Arten so genannter ionisierender Strahlung ist gleichzeitig der Schlüssel zum Verständnis der Unterschiede zwischen der Röntgentherapie und der sie ersetzenden Protonenbestrahlung. Der Krebssterilisationseffekt beider Strahlenarten beruht gleichermaßen auf der Zuführung von Energie in die Elektronenhüllen der Moleküle hinein. Dies geschieht – summarisch ausgedrückt – durch Absorption der elektromagnetischen Wellen der Röntgenstrahlung, oder durch Bremsung der Bewegungsenergie der einstrahlenden schnellen Protonen. Die Energiezufuhr führt zu einem Herausschleudern eines oder mehrerer Elektronen aus den getroffenen Molekülen. Diese nehmen ihre elektrische Ladung mit; das verbleibende Molekül oder Atom ist dann positiv geladen: Es wurde zum Ion. Ionen sind chemisch außerordentlich instabil, sie sind reaktiv. Da wir erstaunlicherweise überwiegend aus Wassermolekülen, frei oder in gebundener Form bestehen, führt die Ionisierung zu zutreffend als chemische Radikale bezeichneten Wassermolekül-Bruchstücken. Die beschädigen den Chemismus der lebenden Zelle, wobei die klinische Wirkung auf der Beschädigung der Desoxyribonukleinsäure der Gene, deutsch DNS bzw. international DNA abgekürzt, beruht. Damit werden die Steuerungselemente der Zelle zerstört. Die Zelle kann sich nicht mehr teilen, stirbt und wird abgebaut. Die Zellen besitzen zwar für diese Strahlenschäden, die ja auch bei der natürlichen Radioaktivität vorkommen, hochwirksame Reparaturmechanismen. Technisch ohne weiteres applizierbare Strahlendosen jedoch überwältigen diese Reparaturkapazität zuverlässig. Zum Verständnis der Behandlungsverfahren Chemotherapie, Röntgenbestrahlung und Protonenbestrahlung sind zwei Faktoren wichtig: Erstens, sobald die Ionisation durch die Bestrahlung eingetreten ist, "vergisst" die Biochemie der Zelle, wodurch sie geschah. Röntgen und beschleunigte Protonen wirken innerhalb der Zelle identisch! Die Protonentherapie ist kein neues exotisches Wundermittel. Ihre Anwendung kann sich auf die Erfahrungen mit der Strahlentherapie seit 110 Jahren stützen. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 5 6 Keine Resistenzentwicklung des Krebses bei Bestrahlung Der zweite grundlegende Sachverhalt ist, dass die Zerstörung des genetischen Materials, der DNA, durch Strahlung völlig unabhängig vom Informationsgehalt dieser DNA ist, von der Abfolge ihrer Basen-Bausteine, die die Information der Gene bildet. Das bedeutet nun, dass die ionisierende Strahlung gleichermaßen DNA und Lebensfähigkeit gesunder wie kranker, krebsiger Zellen vernichtet. Das bedeutet auch, dass die die Chemotherapie so limitierenden regelhaften Mutationen und Resistenzbildungen bei den Krebszellen die sterilisierende Wirkung der ionisierenden Strahlen nicht aufheben. Die Chemotherapie und ihre Wirkung sind abhängig vom Metabolismus der Zelle, der sich gerade bei Krebs durch die dauernden genetischen Mutationen verändert. Die Sterilisationswirkung der ionisierenden Strahlen ist davon unabhängig. Was sind dann ionisierende Strahlen, medizinisch gesehen? Sie sind definitiv keine gestrahlten Pharmaka. Ionisierende Strahlung bildet viel mehr am Wirkort eine Art Desinfektionsmittel, das "ohne Ansehen der Zelle" jedes Leben tötet. Jedes, gesund oder krebsig, mutierend oder nicht. Und das heißt, welche Strahlung auch immer wir anwenden: Es kommt darauf an, wie gut wir sie in den Tumor konzentrieren können. Auf die Ortsdosisverteilung also. In jeder Veröffentlichung über Protonenbestrahlung, in den Internetdarstellungen unserer Münchner Anlage, in allen Informationsbroschüren wird auf ein physikalisches, seit 1905 bekanntes Phänomen hingewiesen, das bei der Einstrahlung geladener Atomteilchen wie Protonen und anderer Atomkerne auftritt: Der nach seinem Entdecker Bragg-Peak genannte Anstieg der Ionisation am Laufbahnende der Teilchen. Das ist der entscheidende Faktor. Alle diese Strahlen, Partikel oder Röntgen, können technisch sauber gebündelt werden. Sie können in zwei Dimensionen, links/rechts und oben/unten, Millimeter-präzise auf den Tumor ausgerichtet werden. Der Bragg-Peak der geladenen Partikel ist es, der das Zielen erstmals auch in der dritten Dimension, in Strahlrichtung also, erlaubt. Die elektromagnetische Welle Röntgen dagegen wird genauso wie Licht im Körper absorbiert. Das heißt, dass auch in den gebündelten Formen der Röntgenstrahlung die Dosis in der Körpertiefe exponentiell abnimmt. Zunächst steil, dann langsam auslaufend. Ungefähr 40% der Röntgenstrahlung eines modernen Röntgengenerators verlassen den menschlichen Körper auf der Gegenseite wieder. Dieser Dosisabfall im Gewebe ist flacher bei kürzerer Wellenlänge der Röntgenstrahlung – das ist der Vorteil moderner Apparaturen - aber nicht beeinflussbar. Auf die Position und die Ausdehnung des Tumors im Körper nimmt der Dosisabfall keinerlei Rücksicht. Bei den Partikeln ist die Dosisverteilung völlig anders: Wenn sie mit hoher Geschwindigkeit, bei der Münchner Anlage bis zu 180.000 km/Sekunde, in den Körper eindringen, ist ihre Verweildauer in den Elektronenwolken der getroffenen Moleküle zunächst P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 6 7 nur sehr kurz, der Schaden, die Ionisation nur gering. Nur wenige Elektronen werden herausgeschlagen. Aber das genügt schon, die Protonen zu verlangsamen. Je langsamer sie werden, desto mehr ionisieren sie, desto kräftiger werden sie auch abgebremst. Dies führt zu einem Gipfel des Energietransfers bis zum Stillstand. Die – sehr wenigen eingestrahlten – Protonen werden dann ebenfalls absorbiert. Hinter diesem Bragg-Peak gibt es keine Strahlung mehr. Vor dem Bragg-Peak liegt, nicht wie bei Röntgen eine höhere, sondern eine niedrigere Dosis. Und nun das Entscheidende; die Tiefenposition des BraggPeaks ist abhängig von der Geschwindigkeit der eingedrungenen Protonen: Die ist am Beschleuniger steuerbar; die Bragg-Peaks sind millimetergenau im Inneren des Tumors zu platzieren: 3-dimensionales Zielen. Erst Protonen erlauben das dreidimensionale Zielen in den Tumor Was bedeutet das nun für den Krebskranken? Wir verlieren doch bisher die Hälfte aller bisher mit Röntgen bestrahlten Patienten. Ist hier mit Protonen eine Verbesserung möglich? Viele Patienten können nicht geheilt werden, da sie zum Zeitpunkt der Bestrahlung bereits Metastasen hatten, die nicht diagnostizierbar waren, weil zu klein, und die damit nicht erfasst wurden. Der größere Teil der Todesfälle aber tritt auf, weil die Röntgendosis im Tumor nicht hoch genug war. Die Beziehung zwischen Dosis und Sterilisationssicherheit ist eine Sförmige Kurve, die meisten Therapien bewegen sich im mittleren geraden Teil: Je höher die Dosis, umso sicherer der Heilungserfolg. Wie oben ausgeführt: Die Technik begrenzt die Dosis nicht. Es ist die Nicht-Zielbarkeit von Röntgen in der dritten Dimension. Der Durchschuss der Strahlen. Die hohe Dosis vor dem Tumor. Die unnötige Bestrahlung mit Röntgen auch hinter dem Tumor. Diese Naturgesetzlichkeit bringt es mit sich, dass abhängig lediglich von den Größenverhältnissen Tumor zum umgebenden Körperabschnitt die 3- bis 5-fache Gesamtdosis an Röntgenstrahlen, verglichen mit der Tumordosis, gesunde Organe und gesundes Gewebe trifft. Die Kollateralschäden oder die Furcht vor diesen verhindern eine optimale Röntgendosis in sehr vielen Fällen. Mit Protonen lässt sich aufgrund der Dosiskonzentration der Bragg-Peaks innerhalb des Tumors regelhaft das Volumen mitbestrahlten gesunden Gewebes und gesunder Organe verringern, und die Gesamtdosis dort: Eine optimierte Protonenbestrahlung mit der sogenannten Scanning-Technik reduziert bei wirksamerer Tumordosis, wie an den ersten 500 in München behandelten Fällen gezeigt werden konnte, die Dosis im Gesunden dennoch auf 36% bis 20% der Röntgendosis! Die lange Liste der Umgebungsschäden, von funktioneller Beschädigung gesunden Hirngewebes, Austrocknung der Speicheldrüsen, strahleninduzierten Lungenentzündungen, Nierenschäden, Gefäßschäden, Fertilitätsschäden und vieles mehr wird deutlich minimiert. Und wann immer die effektive Tumordosis gleichzeitig gesteigert wird, wie durch die P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 7 8 Reduktion der Kollateralschäden erst möglich, werden die Überlebenschancen parallel dazu höher. Ein dringend gebotener Umstieg von Röntgen zu den Protonen also!? Im Schneckentempo zur Protonenbestrahlung Nach einigen Vorversuchen an der University of Berkeley bei Los Angeles, die seinerzeit noch ohne Computertomographie-gestützte Therapieplanung auskommen mussten und daher zur Erfolglosigkeit verurteilt waren, und einigen zahlenmäßigen beschränkten Einsätzen eines kleineren Zyklotrons an der Harvard University eröffnete ab 1991 stufenweise bei Los Angeles die University of Loma Linda – eine Privatuniversität der Seventh-Day Adventists – das erste große Protonentherapie-Bestrahlungszentrum. Es wurde über die nächsten Jahre schrittweise in Betrieb genommen und verfügt heute mit allein 15.000 Behandlungen über die weltweit größte Protonenerfahrung. Die Protonenanlage Loma Linda war schnell mit Patienten überlaufen; zunächst wegen der geringen Nebenwirkungen vor allem bei Prostatakrebsbehandlungen. Als Loma Linda vorsichtig die Tumordosis über die mögliche Röntgendosis hinaus erhöhte, zeigte sich das Potential der Protonentherapie: Optimale Erfolge mit Heilungsquoten bis 95% bei Prostatakrebs. Die Langzeitbeobachtung hat die Effektivität dieser Behandlung bestätigt: schon ab 1995 wurde klar, dass Loma Linda mit Protonen die Zukunft der Radiotherapie verkörperte. Die nächste Großanlage in den USA, in Boston am Massachusetts General Hospital der Harvard University ging dennoch erst zehn Jahre später, 2001 in den klinischen Betrieb. Die übernächste erst im Jahr 2006 am berühmten M. D. Anderson Center in Houston. Dann kam der große Durchbruch mit heute 14 arbeitenden oder in Bau genommenen Protonencentern in den USA. Und in Europa? Die erste große, für die Krebsbehandlung des gesamten Körper ausgelegte Anlage, war unser RINECKER PROTON THERAPY CENTER in München mit Betriebsaufnahme 2009. Die zweite deutsche Anlage fast dieses Kalibers in Essen ist derzeit (März 2011) immer noch nicht im klinischen Betrieb. Ansonsten gibt es in Europa nur Kleinanlagen, meist ehemalige Forschungs-ProtonenBeschleuniger, die von der Physik für medizinische Verwendung umgebaut wurden, und die wegen ihrer geringen Beschleunigerleistung nur bei Augentumoren oder nur am Schädel eingesetzt werden können: So das Hahn-Meitner-Institut in Berlin und ähnliche Institute in Orsay, Nizza und Catania. In der Schweiz wurde ein Ganzkörpertherapieplatz ebenfalls an einem Physik-Forschungsbeschleuniger improvisiert, der erst 2008 eine der Therapie dezidierte Strahlenquelle erhielt. Der Patientendurchsatz war und ist dort niedrig. Heute, 20 Jahre nach Loma Linda ist in Europa die Protonenbestrahlung des Krebses, mit der einzigen voll dem Entwicklungsstand der Technik entsprechenden Münchner Anlage P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 8 9 immer noch in den Augen Vieler neu, exotisch, eigentlich Forschung und – umstritten. Vorsicht oder Erbhof-Denken? Jedenfalls Konservativismus auf Kosten von Patienten: 35% der bislang am RINECKER PROTON THERAPY CENTER (RPTC) behandelten Patienten aus den über 30 Nationen unseres Einzugsgebiets sind solche, die mit Röntgen entweder erfolglos vorbestrahlt worden waren oder aufgrund der unbefriedigenden Ortsdosisverteilung jener Methode gar nicht bestrahlt werden konnten. Die Zähigkeit dieses Fortschritts lässt sich nicht einfach dadurch begründen, dass die Radioonkologen unähnlich z. B. den operierenden Medizinern vielleicht zum Konservativismus neigen mögen. Es ist vielmehr eine Story, die nahezu einer Kriminalgeschichte gleicht. Es ging eigentlich nicht um die Patienten und um deren Schicksal. Es war vielmehr für alle Beteiligten so schwer, den – liebgewordenen, bequemen – Standard zu verlassen: Der Protonen-Krimi Die Hersteller mussten erst neue Personalstäbe aufbauen mit Physikern, Nuklearmedizinern, mit Computerfachleuten, die extreme Programmieraufgaben – die Münchner Anlage verfügt über ein Softwarevolumen mit über 3 Millionen Zeilen – beherrschen konnten. Ein geradezu schmerzhafter und extrem aufwändiger Prozess, den wir bei dem größten Hersteller für Bestrahlungsgeräte mit 60% Marktbeherrschung international, der Firma Varian in Palo Alto hautnah erlebten. Sie kaufte Anfang 2007 den scheiternden deutschen Produzenten der Münchner Protonentechnik. Die veröffentlichten Bilanzzahlen lassen darauf schließen, dass Varian mindestens 80 Mio. € vorab Personalkosten in die Fertigentwicklung der Münchner Anlage und in ihre Serienreifmachung investierte. Schon damit wurde klar, es war schwierig für die Hersteller, von Serienverkauf üblicher Röntgenbestrahlungsanlangen mit ca. 3 Mio. € Einzelpreis auf die Kleinserienproduktion dieser neuartigen Großanlagen mit ca. 150 Mio. € Einzelpreis umzusteigen. Allein deren lange Bauzeit zwingt die Hersteller, sich auf eine Vorfinanzierung auch kundenseitig umzustellen. Es nimmt deshalb nicht Wunder, dass zuerst die belgische Firma IBA für technische Protonenbeschleuniger Marktführer wurde – mit mittlerweile 11 betriebenen und 8 international beauftragten Protonenanlagen – und zunächst nicht einer der bekannten Medizinproduktehersteller. Versuche, die Auslegung dieser Anlagen für Hersteller und Kunden auf die kleineren Maßstäbe der einzelnen Röntgenpraxis zurückzuführen wurden unternommen, sind bisher aber nicht erfolgreich. Die schiere technisch bedingte Größe der Protonenanlagen, ihre Auslegung auf 4.000 Patienten und Behandlungen jährlich, wie in P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 9 10 München, resultiert aus den hohen Kosten für die Strahlenquelle, das so genannte Zyklotron, die Strahlaufbereitung und die zentrale Software. Die Anlagen schienen in der konservativen Sicht der Branche wahre Monster zu sein; haben sie doch das Potential Standorte für Röntgenpraxen und die dort etablierten Arbeitsplätze zu verdrängen. Hinzu kommt, dass zumindest in Deutschland die Strahlenschutzgesetzgebung in der heutigen Form eine spinnennetzartige Zusammenarbeit mit zentralen Protonentherapieanlagen verbietet: Ansonsten könnten die bisherigen Praxen wie bisher die Diagnostik und Zielplanung übernehmen, die zentrale Großanlage dann die Bestrahlung. Ein Vorschlag aus München, an dessen Verwirklichung sich noch keiner herangewagt hat. Die Banken reihten sich in die Gruppe der Skeptiker ein: Zahlreiche Protonenprojekte in verschiedenen deutschen Städten, eingeleitet zur Bauzeit des Münchner RPTC fielen der Finanzierungserschwerung von Basel 2 bis zur Finanzkrise 2007/2008 zum Opfer. Auch die heute auflebende zweite Welle der Versuche (Halle, Dresden, Berlin, Aachen, u.a.) erscheint vielerorts alles andere als finanziell gesichert. In München erwies sich die Instabilität der Bankenszene mit Fusionen, Verkäufen und Auflösungen – HypoVereinsbank und WestLB AG – als extrem erschwerend. Und Niemand ist zu wünschen, Nuklearphysik, Biophysik und medizinischen Fortschritt in Banker-Denken und deren Risikoanalysen einhämmern zu müssen. Protonen: Zu neu – und noch kein Erbhof In den USA läuft zweifellos ein zügiger Übergang auf die Protonentherapie. In Europa und in Deutschland ist dies eher ein Gestolpere. Wie wird es weiter gehen? Extrapolieren wir die 11-jährige Entwicklungs-Erfahrung des Münchner Projekts: Schon vor weit mehr als einem Jahrzehnt hatte die Krebschirurgie ihren technischen Höhepunkt erreicht. Die – insbesondere den Banken gegenüber – damals als gewagt erscheinende Voraussage, dass die Chemotherapie keinen entscheidenden Durchbruch erzwingen könnte, hat sich voll bewahrheitet. Gerade die jüngsten DNA-Analysen mit dem Ergebnis von 15.000 – 30.000 Punktmutationen der Krebszellen gegenüber ihren Mutterzellen lässt bezweifeln, dass die Chemotherapie ihre Crux, nämlich die Mutationen und das Resistentwerden des Krebses in näherer Zukunft in den Griff bekommen wird. Die Aussichten sind jedenfalls geringer als bei der Antibiotikumtherapie, wo auch die Resistenzentwicklung sich 70 Jahre nach ihrer Einführung als das Hauptproblem erweist. Alternative Bestrahlungsmethoden haben sich ebenfalls nicht weiterentwickelt oder sogar Schiffbruch erlitten: Die Krebsbehandlung durch die Einbringung radioaktiver Stoffe (Isotope) im Rahmen der so genannten Brachytherapie ist bei bestimmten, leider nur wenigen Krebsfällen erfolgreich, kann sich aber methodisch P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 10 11 bedingt nicht ausbreiten. Die konventionelle Strahlentherapie mit Röntgen wurde wohl nicht zuletzt unter dem Druck der aufkommenden Protonen-Alternative technisch auf einen Höchststand gebracht. Das RapidArc-System Varians bestrahlt den Tumor von allen Seiten und erreicht von allen Geräten die beste so genannte Konformität, d.h. Anpassung der Überlappungszone der Strahlrichtungen an die Tumorform. Dies wird imitiert von anderen slogan-behafteten Neuentwicklungen, wie der Tomotherapie und dem sogenannten Cyberknife. Geräte, die allerdings konstruktive Kompromisse in ihren leistungsarmen Strahlenquellen enthalten und deshalb, z.B. beim Cyberknife, sinnvoll nur für kleine Tumoren einsetzbar sind. Die Verbesserung der Programmierung der konventionellen Strahlentherapie und der Ersatz primitiver Abschattungsschablonen durch motorisch gesteuerte Schablonenbleche bei der so genannten IMRT (Intensity Modulated Radio Therapy) und all die anderen Röntgen-Methoden vermögen eines aber nicht: Nochmals: Sie verteilen die Strahlung im gesunden Gewebe weiträumiger, aber das die Tumordosisbegrenzende Verhältnis zwischen Menge der Tumorstrahlung, der Wirkstrahlung also und Menge der Strahlung im Gesunden, der Schadenstrahlung mit den Kollateralschäden also können sie keineswegs verbessern. Dieses ist naturgesetzlich für Röntgen vorgegeben. Optimierungen der konventionellen Techniken innerhalb von deren Grenzen sind dies, aber keine wirklichen Alternativen zur Protonenbestrahlung. Experiment Schwerionen Nun scheint es, als habe die Protonenbestrahlung einen Konkurrenten "von oben" erhalten von einer weiter verbesserten Technologie her: Der Heavy-Ion-Bestrahlung. In Japan gibt es mehrere Strahlenquellen, die verschiedene Atomkerne, Protonen, wie die 12mal so schweren Kohlenstoffatomkerne beschleunigen können. In Deutschland wurde eine derartige Anlage in Heidelberg in Betrieb genommen, zwei weitere in Marburg und Kiel sind im Bau. Wegen der hohen Masse dieser so genannten Heavy-Ions kosten die Anlagen, und zwar sowohl die Strahlenquellen wie die Zielgeräte am Patienten das Vielfache im Vergleich zu Protonenapparaturen. Dies auch wenn sie massiv simplifiziert wurden: Heidelberg besitzt nur einen beweglichen Therapieplatz (München 4), der zudem noch nicht in Betrieb ist, Marburg und Kiel verzichten auf die Einstrahlung aus allen Himmelsrichtungen, die sich in der Röntgentherapie schon so bewährt hat. Die japanischen Anlagen wurden nicht redupliziert. In den Vereinigten Staaten ist keine einzige Heavy-Ion-Anlage vorhanden, im Bau oder geplant. In Europa haben Gruppen in mehreren großen Nationen derartige Anlagen gefordert (Etoile, Medaustron, Pavia, Archade), die Realisierung hat sich aber überwiegend immer wieder verschoben oder liegt auf Eis. Was sollte der Vorteil der Heavy-Ions sein? Zum einen eine geringere Strahl-Aufstreuung im Körper. Verglichen mit den heute weltbesten P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 11 12 Präzisionsdaten am RPTC in München schlägt aus vielen technischen Gründen dieses Argument jedoch nicht. Entscheidend aber war die zweite erhoffte Verbesserung: Die Schädlichkeit, die Toxizität der Heavy-Ions sollte im Gebiet der Bragg-Peaks, also jener im Tumor liegenden Enden der Partikellaufstrecken, an denen allein schon die physikalische Dosis sehr ansteigt, besonders groß sein. Dies erweckte die faszinierende Hoffnung, außerhalb des Tumors die Strahlendosis selbst gegenüber Protonen nochmals halbieren zu können! Die Enttäuschung folgte auf dem Fuße: Diese Überhöhung der relativen biologischen Wirksamkeit ist schwierig, nämlich nur "biologisch" an Versuchstieren oder Zellkulturen zu messen. Man hatte, wie erst später bekannt wurde, nicht realisiert, dass sie bei den niedrigen Dosen, die zum Absterben von Zellkulturen führen auftritt, nicht mehr aber bei den viel höheren Dosen, die klinisch für das durchblutete Tumorgewebe benötigt werden. Das führt dazu, dass die Zone höchster Toxizität dieser Heavy-Ions-Strahlung nicht im Tumor zu liegen kommt, sondern im Bereich der niedrigeren Dosen seitlich des Tumors und nicht zuletzt hinter dem Tumor. Die Heavy-Ion-Atomkerne als Geschosse werden nämlich beim Aufprall auf Atomkerne des Gewebes mitunter zertrümmert und bilden eine Art von Radioaktivitätschwanz hinter dem Tumor. Der Vergleich optimierter Protonen- Ortsdosisverteilungen mit Heavy-Ion-Dosisverteilungen fällt in der neueren Literatur deshalb zu Gunsten der Protonen aus. Es macht gewiss Sinn, die Heidelberger Forschungsanlage noch zu betreiben, muss doch bei Krebs jede Chance ausgenutzt werden. Aber sie zu wiederholen? Protonen sind ohne Zweifel, soll in Deutschland heute die Krebstherapie überhaupt vorwärts gebracht werden, der Weg, der beschritten werden muss. Dennoch ist die deutsche Situation voller Widerstände und Bremsen: Röntgenbestrahlung – noch legal? Ihre Finanzierung sei, so viele Stimmen, "gesundheitspolitisch zu teuer". Da empfiehlt sich der morgendliche Besuch eines Ferienflughafens, z. B. Mallorca, wo man den Eindruck gewinnen muss, dass Deutschland für gleich teure Ferienflugzeuge einer einzigen Destination mehr zu finanzieren bereit ist, als für seine Krebstherapieanlagen. Eine staatsgetragene öffentliche Organisation, der so genannte Gemeinsame Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen (GBA), prüft die Vergütung neuer Therapien bei gesetzlich Versicherten. Er wirft der Protonentherapie mangelnde statistische Nachweise vor. Diese sind aber gar nicht erbringbar, weil weder irgendeine Ethik-Kommission noch die betroffenen Patienten bereit sind, sich als Versuchskaninchen einem Vergleich mit der 3-fachen bis 5fachen Schadensdosis ins Gesunde auszusetzen, wenn sie nämlich zur Röntgentherapie randomisiert werden. Die Entscheidungen des GBA mit einer Stimmenmehrheit der Kassen und des vorsitzenden Juristen, der den Kassen und Verbänden zuneigt, sind monetär P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 12 13 orientiert und wenig humanitär. Es fällt nicht immer leicht, den Unterschied dieser Entscheidungen zu unglückseligen Definitionen lebensunwerten Lebens zu erkennen. Hier wird einfach temporär eine Entwicklung gebremst, mit der Folge temporärer Wirtschaftsvorteile zugunsten der Krankenversicherungen. Da stellt man gerne mal die Strahlenschutzgesetzgebung in Deutschland, die eine absolute Minimierung der Dosis im Gesunden fordert, beiseite! Und übersieht gern Entscheidungen des Bundesverfassungsgerichts über die Zahlungspflicht der Kassen. Denn die Strahlenschutzverordnung von 2001 erzwingt eine Dosisreduktion im Gesunden: §§ 6, 80, 81. Unter vergleichbar wirkenden Bestrahlungen ist die willkürliche Auswahl einer Methode mit höherer Schadensdosis – die drei- bis fünffache bei Röntgen – eine Körperverletzung. Die „Vergleichbarkeit“ der Methoden Röntgen/Protonen hat die Behörde z.B. in der Betriebsgenehmigung des RPTC festgestellt. Röntgen also nur mehr dann, wenn Protonen noch nicht verfügbar sind. Protonen für Krebspatienten oder ein Monopol der Universitäten? Und die Mehrheit der deutschen Universitäten posaunt, dass Protonentherapie Forschung sei, experimentell sei – das Münchner RPTC ist nicht für Experimente und Forschung, sondern für die Gesundheitsversorgung behördlich zugelassen – und die Protonentherapie unbedingt bei den Universitäten bleiben müsste. Die wirtschaftliche Absicht dieser Monopolisierung ist nachvollziehbar. Schon aufgrund der langen Bauzeiten wird, nach München und Essen, keine deutsche universitäre Anlage vor 2015 in Betrieb gehen können. Man muss sich fragen, ob die (Protonen-)Welt wieder mal am deutschen (Forschungs-) Wesen gesunden muss, und dies 25 Jahre nach Amerika und Japan. Protonen retten weltweit zu viele Menschen, um diese aussichtsreiche Technologie weiter zu verzögern. Deutschland wird nicht beliebig lange weit hinter den Vereinigten Staaten von Amerika herhängen wissenschaftlichen können. fundierten Und es gibt allen medizinischen Versuchen Parameter, zum Trotz kein keinen einziges Entscheidungskriterium, keine publizierte Statistik, die einen Vorteil der konventionellen Röntgentherapie für den Patienten bestätigt: Niemand hat je wissenschaftlich belegt und Evidenz geschaffen, dass Röntgen besser sei. Der Übergang von Röntgen zu Protonen kommt. Hoffen wir, dass ihn möglichst Viele von uns noch erleben. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Der Übergang zur Krebsbestrahlung mit Protonen: Fortschritte im Gegenwind 13 14 RPTC: Vollendetes Protonen-Scanning RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 15 RPTC: VOLLENDETES PROTONEN-SCANNING Das RPTC ist mit seinen technischen Leistungsparametern und dem verwendeten ProtonenScanning-Verfahren weltweit führend. Gemeinsam mit der Firma Varian Medical Systems, Palo Alto, USA, dem Weltmarktführer bei der Herstellung von Strahlentherapie-Geräten, haben wir technische Spezifikationen erarbeitet, welche die physikalischen Machbarkeitsgrenzen erreichen. Die Firma Varian verbessert mit uns gemeinsam kontinuierlich das Protonentherapiesystem am RPTC, sodass derzeit Optimierungsschritte fortlaufend vollzogen werden (siehe Tabelle 1). Fertigstellung in 2011 Im Dezember 2010 ging die letzte unserer vier Gantries in den klinischen Betrieb. Das RPTC besitzt damit weltweit als einziges Therapiezentrum vier Gantries, welche es ermöglichen, den Protonenstrahl aus nahezu allen Raumrichtungen auf den Patienten und in den Tumor zu lenken. Der fünfte Therapieplatz des RPTC, der sogenannte „Fixed-Beam-Raum“ wird noch in 2011 fertiggestellt. An ihm können dann auch Tumore am oder im Auge mit Protonen hochpräzise bestrahlt werden. Wir können dadurch unser Behandlungsspektrum erweitern. Gleichzeitig haben wir den Patientenstuhl im Fixed-Beam-Raum so ausgestaltet, dass auch Tumore im Kopfbereich bis zu einem Durchmesser von vier Zentimetern therapiert werden können. Diese Tumore werden bei uns am RPTC standardmäßig an den Gantries behandelt. Wir können jedoch durch den Fixed-Beam-Raum unsere Kapazität nochmals erhöhen. Die Firma Varian wird in 2011 eine Reihe von Optimierungen abschließen. Diese schaffen zum Einen eine deutliche Verbesserung der Bedienbarkeit für das klinische Personal sowie zum Anderen eine Optimierung der Anlagenschnelligkeit (siehe Tabelle 2). Dies erlaubt es uns die Patientenkapazität weiter zu erhöhen. Gleichzeitig wird es gelingen, die Leistungen der Anlage in einigen technischen Parametern über die Ursprungsspezifikation hinaus zu verbessern (siehe Abbildung 1). P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 RPTC: Vollendetes Protonen-Scanning 15 16 Einführung der „Small Field Snout“ (Ergänzung Verbesserung der Zugänglichkeit unseres Präzisions-Strahlaustrittsfensters) bei HNO-Tumoren Erreichte technische Daten für 2011 Tabelle 1: Geplante Anlagen-Optimierungen Beschleunigung der morgendlichen Technische Parameter Im klinischen Einsatz Optimierungsziel 2011 Mehr Zeit für Übergabeprozeduren zwischen Varian und Patientenbehandlungen Energiebereich des1Protonenstrahls 90 bis 230 MeV 80 bis 250 MeV RPTC um Stunde Eindringtiefe im Patienten Bedienungserleichterung durch „intelligentes 0* bis 33,3 cm 0* bis 38,6 cm Der Durchlauf der (*bei Verwendung eines Rangeshifters) Beam-Scheduling“ (Prioritätszuordnung bei der aufeinanderfolgenden zu den KlinischeZuteilung Dosisratedes für Strahls 1 Liter Tumorvolumen Behandlungen wird 4,19 Gy/min bei 12 Gy 5,67effizienter Gy/min bei 12 Gy (mit Spotwechsel) Behandlungsräumen) Strahlintensität des Zyklotrons Nach Interlocks kann direkt, ohne das 10 bis 800 nA Durchlaufen der kompletten Strahlanforderung, Zeitersparnis Erhöhung des unteren Limits der weiterbestrahlt werdenzur Strahlintensität im Isozentrum 0,1 nA Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Verkürzung der minimalen Spotdauer Bedienungserleichterungen bei der Gantry- und Zeitersparnis Strahlmitten-Präzision im Isozentrum Besser als 1 mm Patiententischsteuerung Strahlbreite (in Sigma) 4 mm Optimierung der Geschwindigkeit bei Gantry- und Verkürzung der Limit erreicht 0,25 nA 16 Besser als 0,5 mm 3 mm Patiententischbewegungen Scanning-Umsetzzeit Spot zu Spot Patientenliegezeiten kürzer als 0,25 ms Limit erreicht Scanning-Umsetzzeit Zeile zu Zeile unnötige kürzer als 1,0Weniger ms Limit erreicht Optimierung der Anlagen-Überwachung Unterbrechungen von Scanning-Umsetzzeit Energie zu Energie 3,6 Sekunden 1,3 Sekunden Bestrahlungen Umschaltzeit zwischen Behandlungsräumen 87 Sekunden 80 Sekunden Reduktion der Umschaltzeit bei Energiewechsel Erhöhung der effektiven (Schichtumschaltzeit) Anlagenzuverlässigkeit (bezogen auf ausgefallene Behandlungstage) Reduktion der Raumumschaltzeiten 96,97 % Zulässiges Patientengewicht 130 kg Einführung der „Small Field Snout“ (Ergänzung Dosisrate Zeitersparnis Gleichbleibend bei erhöhter Patientenkapazität 160Zugänglichkeit kg Verbesserung der unseres Präzisions-Strahlaustrittsfensters) bei HNO-Tumoren Maximales Bestrahlungsfeld 25 cm x 25 cm 30 cm x 40 cm Nutzbare Gantry-Winkel 8 diskrete Winkel 360° kontinuierlich Tabelle 1: Geplante Anlagen-Optimierungen für 2011 Tabelle 2: Erreichte Werte und Optimierungsziele technischer Parameter 2011 P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 RPTC: Vollendetes Protonen-Scanning 17 17 Erreichte technische Daten Technische Parameter Im klinischen Einsatz Optimierungsziel 2011 Energiebereich des Protonenstrahls 90 bis 230 MeV 80 bis 250 MeV Eindringtiefe im Patienten (*bei Verwendung eines Rangeshifters) 0* bis 33,3 cm 0* bis 38,6 cm Klinische Dosisrate für 1 Liter Tumorvolumen (mit Spotwechsel) 4,19 Gy/min bei 12 Gy 5,67 Gy/min bei 12 Gy Strahlintensität des Zyklotrons 10 bis 800 nA Limit erreicht Erhöhung des unteren Limits der Strahlintensität im Isozentrum zur Verkürzung der minimalen Spotdauer 0,1 nA 0,25 nA Strahlmitten-Präzision im Isozentrum Besser als 1 mm Besser als 0,5 mm Strahlbreite (in Sigma) 4 mm 3 mm Scanning-Umsetzzeit Spot zu Spot kürzer als 0,25 ms Limit erreicht Scanning-Umsetzzeit Zeile zu Zeile kürzer als 1,0 ms Limit erreicht Scanning-Umsetzzeit Energie zu Energie 3,6 Sekunden 1,3 Sekunden Umschaltzeit zwischen Behandlungsräumen 87 Sekunden 80 Sekunden Anlagenzuverlässigkeit (bezogen auf ausgefallene Behandlungstage) 96,97 % Gleichbleibend bei erhöhter Patientenkapazität Zulässiges Patientengewicht 130 kg 160 kg Maximales Bestrahlungsfeld 25 cm x 25 cm 30 cm x 40 cm Nutzbare Gantry-Winkel 8 diskrete Winkel 360° kontinuierlich Tabelle 2: Erreichte Werte und Optimierungsziele technischer Parameter 2011 P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 RPTC: Vollendetes Protonen-Scanning 17 18 Die Präzision, die wir am RPTC bereits mit unserem Protonenstrahl erreicht haben veranschaulicht die Abbildung 1. Sie zeigt die gemessene Strahlposition im sogenannten Isozentrum, also jenem Ort, an den der Tumor positioniert wird. Für alle Gantrywinkel und alle Protonenenergien sind wir besser als 1 Millimeter! Strahlposition im Isozentrum bei verschiedenen Gantry-Winkeln (Gantry 3, 15.03.2011) 3,0 2,5 X - Position (mm) 2,0 1,5 0° 1,0 30° 0,5 60° 90° 0,0 180° -0,5 270° -1,0 300° -1,5 330° -2,0 -2,5 -3,0 70 3,0 85 100 115 130 145 160 175 190 205 220 235 Strahlposition im Isozentrum bei verschiedenen Gantry-Winkeln Protonenenergie (MeV) (Gantry 3, 15.03.2011) 250 2,5 Y - Position (mm) 2,0 1,5 0° 1,0 30° 0,5 60° 0,0 90° 180° -0,5 270° -1,0 300° -1,5 330° -2,0 -2,5 -3,0 70 85 100 115 130 145 160 175 190 205 220 235 250 Protonenenergie (MeV) Abbildung 1: Strahlpräzisionsbeispiel P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 rPtc: vollendetes Protonen-Scanning 18 19 Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 20 KLINISCHE TÄTIGKEIT AM RPTC IN DEN ERSTEN ZWEI JAHREN Erreichte Bestrahlungsleistungen Gesamtzahl abgeschlossene Patientenbehandlungen Gesamtbestrahlungszeit für Patientenbehandlungen Gesamtanzahl von Fraktionen 511 36.443 min 9.887 Gesamtanzahl von Einstrahlrichtungen (Felder) 21.437 Gesamtanzahl von applizierten Tiefenschichten 458.512 Gesamtanzahl von einzeldosiskontrollierten Scanning-Spots Kleinstes behandeltes Zielgebiet Maximales behandeltes Tumorvolumen Geringste verwendete Eindringtiefe Größte verwendete Eindringtiefe 55.723.641 1 ml 4.389 ml 0,2 cm 27,1 cm Tabelle 3: Bestrahlungsleistungen in den ersten zwei Betriebsjahren (Stand 15.03.2011) P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren 20 21 Patientenbestrahlungen Insgesamt wurden bis 15.03.2011 bei 511 Patienten am RPTC die Protonenbehandlung abgeschlossen. Die Anteile der verschiedenen Indikationsgruppen zeigt Abbildung 2. Die detaillierte Auflistung der am RPTC bisher behandelten Tumoren gibt Tabelle 4 wieder. Am RPTC behandelte Indikationsgruppen (Stand 15.03.2011) Lymphatisches System 7 Skelettsystem/Weichteil 69 ZNS-Tumoren 67 Kopf-Hals-Tumoren 44 Thoraxorgane 75 Urogenitale Tumoren 191 Gastrointestinale Tumoren 58 Abbildung 2: Indikationsgruppen P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische tätigkeit am rPtc in den ersten zwei Jahren 21 22 Insgesamt wurden bisbei 15.03.2011 bei 511 RPTC die Protonen Insgesamt wurden bis 15.03.2011 511 Patienten am Patienten RPTC dieam Protonenbehandlung abgeschlossen. Dieverschiedenen Anteile der verschiedenen Indikationsgruppen zeigt abgeschlossen. Die Anteile der Indikationsgruppen zeigt Abbildung 2. Abbil Die technische DatenTumoren detaillierte am behandelten RPTC bisher behandelten Tumoren Tabelle 4 w detaillierte Auflistung der Auflistung am Erreichte RPTC der bisher gibt Tabelle 4 gibt wieder. Behandelte Tumortyp Technische ParameterAnzahl Tumorgruppe Im klinischen Einsatz Optimierungsziel 2011 Tumoren Am RPTC behandelte Indikationsgruppen (Stand 15.03.2011) Am RPTC behandelte Indikationsgruppen (Stand 15.03.2011) Energiebereich des Protonenstrahls 90 bis 230 MeV 16 Astrozytäre Tumoren Eindringtiefe im Patienten (*bei Verwendung eines Rangeshifters) bis 250 MeV niedriger80 Malignitätsgrad Lymphatisches System Lymphatisches System Anaplastisch* 7 7 0* bis 33,3 cm Skelettsystem/Weichteil Skelettsystem/Weichteil 69 69 0* bis 38,6 cm ZNS-Tumoren Glioblastom*67 ZNS-Tumoren 67 3 Liter Tumorvolumen Oligodendriogliome niedriger Malignitätsgrad Klinische Dosisrate für 1 4,19 Gy/min bei 12 Gy 5,67 Gy/min bei 12 Gy (mit Spotwechsel) Anaplastisch* 4 Strahlintensität des Zyklotrons Ependymale Tumoren 10 bis 800 nA Erhöhung des unteren Limits der 3 gliale Strahlintensität im Isozentrum zurNeuronale bzw.0,1 nA Tumoren Verkürzung der minimalen Spotdauer 2 Embryonale Tumoren Strahlmitten-Präzision im Isozentrum Strahlbreite (in Sigma) 3 Besser als 1 mm 4 mm Nerven Tumoren der kranialen Scanning-Umsetzzeit Spot zu Spot niedrigerLimit Malignitätsgrad erreicht Anaplastisch Gangliogliom 0,25 nA Medulloblastom Atypischer teratoider Besser als 0,5rhabdoider mm Tumor 3 mm Akustikusneurinom kürzer als 0,25 ms Optikusgliom Limit erreicht 7 Tumoren der Meningen Scanning-Umsetzzeit Zeile zu Zeile Urogenitale Tumoren kürzer als 1,0 ms Urogenitale Tumoren 191 ZNS-Tumoren 191 Scanning-Umsetzzeit Energie zu Energie (Anzahl: 67) Kopf-Hals-Tumoren Kopf-Hals-Tum 44 44 3,6 Sekunden Tumoren der Sellaregion Umschaltzeit zwischen 4Behandlungsräumen 87 Sekunden Thoraxorgane 75 Thoraxorgan 75 benigne Meningeome Limit erreicht Atypische Meningeome 1,3 Sekunden Anaplastisch Gastrointestinale Hypophysenadenom 80Tumoren Sekunden 58 Gastrointestinale Tumoren 58 Kraniopharyngeom Gleichbleibend bei Anlagenzuverlässigkeit (bezogen auf 96,97 % erhöhter Chordome 16 Tumoren der Schädelbasis ausgefallene Behandlungstage) Patientenkapazität Chondrosarkome Abbildung 2: Indikationsgruppen Abbildung 2: Indikationsgruppen Zulässiges Patientengewicht 130 kg 160 kg Mammakarzinom 7 Metastasen von soliden Tumoren Maximales Bestrahlungsfeld 25 cm x 25 cm 30 cm x 40 cm Bronchialkarzinom Nutzbare Gantry-Winkel 2 8 diskrete Winkel 360° kontinuierlich Malignes Melanom Hämangioblastom/-perizytom Tabelle 2: Erreichte Werte und Optimierungsziele technischer Parameter 2011 Primäre Protonenbestrahlung, Rezidivbestrahlungen/ Rebestrahlungen, stereotaktisch (hypofraktioniert, konventionell fraktioniert) * in Kombination mit Chemotherapie (Stupp, R. et al.: N. Engl. J. V.2.3 P:\Verwaltung\Projekt P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba,Jahresbericht, V.2.3 2005; JH-aba, Med. 352: 987-996) P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 17 P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische tätigkeit am rPtc in den ersten zwei Jahren 22 21 23 Behandelte Tumoren Anzahl Tumorgruppe 3 Nasopharynxkarzinom 7 Tumoren der Nasennebenhöhlen Tumortyp Kieferhöhlen Siebbeinzellen 3 Tumoren der Nasenhöhle Haupthöhle 6 Tumoren der Mundhöhle Mundboden Trigonum retromolare Harter Gaumen 8 Oropharynx Tonsillen Zungengrund Kopf-HalsTumoren (Anzahl 44) Weicher Gaumen Rachenwand 3 Hypopharynx Pharynxwand Sinus piriformis 3 Larynx Subglottis Glottis 9 Tumoren der Speicheldrüsen 2 Lymphknotenmetastasen Parotis Primäre Protonenbestrahlung, postoperative Protonenbestrahlungen, Rezidivbestrahlungen/Rebestrahlungen. Mit und ohne Chemotherapie bzw. Chemo/Targeted-Therapy Behandelte Tumoren Thoraxorgane (Anzahl: 75) Anzahl Tumorgruppe Tumortyp 44 Lunge/Mediastinum Nichtkleinzelliges / Kleinzelliges Bronchialkarzinom 1 Thoraxwand Rezdiv Mammakarzinom 26 Metastasen solider Tumoren** 4 Pleura Mesotheliom Primäre Protonenbestrahlung, postoperative Protonenbestrahlungen, Rezidivbestrahlungen/Rebestrahlungen, mit und ohne Chemotherapie bzw. Chemo/Targeted-Therapy; Bestrahlung durchgeführt unter Apnoe; * analog den Protokollen der DHSG ** stereotaktisch hypofraktioniert P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren 23 24 Behandelte Tumoren Anzahl Tumorgruppe Tumortyp 4 Ösophaguskarzinom distaler Ösophagus Gastro-ösophagealer Übergang 2 Magenkarzinom 20 Pankreas Pankreaskopf Pankreaskorpus Papillenkarzinom 19 Leber/Gallengänge Hepatozelluläres Karzinom Metastasen solider Tumoren* Gastrointestinale Tumoren (Anzahl: 58) Cholangiozelluläres Karzinom Intrahepatisches Gallengangskarzinom 5 Rektum distales Rektum** Präsakrales Rezidiv 4 Analkanal 4 Abdominelle Lymphknotenmetastasen Primäre Protonenbestrahlung, postoperative Protonenbestrahlungen, Rezidivbestrahlungen/Rebestrahlungen, mit und ohne Chemotherapie; * stereotaktisch hypofraktioniert in Apnoe **neoadjuvante RT/ChT Behandelte Tumoren Skelettsystem/ Weichteil (Anzahl: 69) Anzahl Tumorgruppe 4 Sarkome 26 Chondrosarkome/ Chordome 1 Histiozytose 38 Metastasen solider Tumoren Tumortyp Primäre Protonenbestrahlung, postoperative Protonenbestrahlungen, Rezidivbestrahlungen/Rebestrahlungen, mit und ohne Chemotherapie bzw. Chemo/Targeted-Therapy; Bestrahlung durchgeführt unter Apnoe; * analog den Protokollen der DHSG ** stereotaktisch hypofraktioniert P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren 24 25 Behandelte Tumoren Anzahl 177 Tumorgruppe Tumortyp Prostata* Stadien I - IV primär/definitiv Serologisches Rezidiv Lokoregionäres Rezidiv 3 Harnblase 1 Peniskarzinom 6 Weibliches Becken Urogenitale Tumoren (Anzahl: 191) Zervix Endometrium Vulva Vagina Ovar 4 Pelvine Lymphknotenmetastasen Primäre Protonenbestrahlung, postoperative Protonenbestrahlungen, Rezidivbestrahlungen/Rebestrahlungen, mit und ohne Chemotherapie; * mit und ohne antihormoneller Therapie Behandelte Tumoren Lymphatisches System (Anzahl: 7) Anzahl Tumorgruppe 5 Morbus Hodgkin 2 Non-Hodgkin-Lymphom Tumortyp Tabelle 4: Auflistung aller am RPTC bis zum 15.03.2011 behandelten Tumorerkrankungen Die Vorteile der Protonentherapie, nämlich die massive Verringerung der Schadensdosis im gesunden Gewebe bei gleichzeitiger Möglichkeit zur Erhöhung der Sterilisationsdosis im Tumor ermöglichen und gebieten den Einsatz in sämtlichen Patientenaltern. Die Protonentherapie verringert das Risiko von behandlungsinduzierten Sekundärerkrankungen, was vor allem bei jungen Patienten eine gravierende Rolle spielt. In höherem Patientenalter ist wegen der Schonung gesunden Gewebes und der besseren Verträglichkeit eine Strahlentherapie durch den Einsatz von Protonen mitunter überhaupt erst möglich – oftmals der einzig verbleibende Therapieansatz für diese Patienten. Die Altersstruktur der am RPTC behandelten Patienten spiegelt dies auch wider. Die Verteilung zeigt Abbildung 3. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische Tätigkeit am RPTC in den ersten zwei Jahren 25 26 durch den Einsatz von Protonen mitunter überhaupt erst möglich – oftmals ibende Therapieansatz für diese Patienten. Patientenherkunft Die Altersstruktur der am RPTC enten spiegelt dies auch wider. Die Verteilung zeigt Abbildung 3. In den ersten zwei Betriebsjahren hat sich unser internationales Einzugsgebiet stetig Altersstruktur der RPTC-Patienten erweitert. Wir haben mittlerweile Patienten aus 32 Ländern der Welt behandelt (Abbildung 4). (Stand 15.03.2011) 40% esbericht, JH-aba, V.2.3 25 35% 30% Anteil 25% 20% 15% 10% 5% 0% < 16 16-25 26-35 36-45 46-55 Altersgruppe 56-65 66-75 76-85 > 85 Abbildung 3: Altersspektrum der RPTC behandelten Patienten Altersstruktur deramRPTC-Patienten (Stand 15.03.2011) 0% Patientenherkunft Abbildung 4: Patientenherkunft (Stand 15.03.2011) 5% In den ersten zwei Betriebsjahren hat sich unser internationales Einzugsgebiet stetig 0% erweitert. Wir haben mittlerweile P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Patienten aus 32 Ländern der Welt behandelt (Abbildung 4). 26 5% 0% 5% 0% 5% 0% < 16 16-25 26-35 36-45 46-55 Altersgruppe 56-65 66-75 76-85 > 85 Abbildung 4: Patientenherkunft 15.03.2011) Abbildung 3: Altersspektrum der am (Stand RPTC behandelten Patienten P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Klinische tätigkeit am rPtc in den ersten zwei Jahren 26 27 Die ersten Behandlungsergebnisse am RPTC RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 28 DIE ERSTEN BEHANDLUNGSERGEBNISSE AM RPTC Eine Tumorindikation, für die wir am RPTC bereits eine gute Statistik erzielen konnten, sowohl was die Anzahl der Patienten, als auch die Nachbeobachtungszeit betrifft, ist das Prostata-Karzinom. Insbesondere ist in der Nachbeobachtungszeit, welche wir bereits auswerten konnten, bestätigt worden, dass die Protonentherapie, wie wir sie anwenden, wesentlich schonender bei gleichzeitig erhöhter Effizienz ist. Eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse: Hypofraktionierte Bestrahlung vom Prostata-Karzinom mit einem gescannten Protonenstrahl M. Herbst, M. Wilms Seit März 2009 werden am Rinecker Proton Therapy Center (RPTC) in München Patienten mit Prostatakarzinom mit einem gescannten Protonenstrahl behandelt. Insgesamt wurden bereits 127 Patienten mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von drei Monaten ausgewertet. 108 von 127 Patienten erhielten eine definitive Prostatabestrahlung während 17 Patienten aufgrund eines Lokalrezidives nach Prostatektomie therapiert wurden. Die besonders vorteilhaften physikalischen Eigenschaften des gescannten Protonenstrahls zeigen sich sowohl im Gesunden- als auch im Tumorgewebe. Der hohe Dosisanstieg im Tumor bei nur einem Sechstel Dosisbelastung im umgebenden gesunden Gewebe prädisponiert diese Bestrahlungsmethode für eine Hypofraktionierung (= weniger Bestrahlungsfraktionen als herkömmlich). Die so im Tumor täglich erhöhte Strahlendosis ist wirksamer als bisher und ermöglicht ohne wesentliche Nebenwirkungen die Summendosis und damit Heilungswahrscheinlicht zu steigern sowie die Gesamtbehandlungszeit zu verkürzen. In der Vorbereitungszeit zur Therapie wurden drei Goldmarker in der Prostata platziert, um diese bei den Röntgenkontrollaufnahmen für täglichen die Bestrahlungssitzungen höchste auf den Bestrahlungspräzision zu identifizieren und so die Lagerung des Patienten zu korrigieren zu können. Für die Bestrahlungsplanung wurde mit Hilfe der Computertomographie eine dreidimensionale Tomographie des Beckens erstellt. In den Schichtbildern der P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die ersten Behandlungsergebnisse am RPTC 28 29 Tomogramme die Konturierung des Zielvolumens durch den Arzt. Tomogramme Tomogramme erfolgte erfolgteerfolgte die die Konturierung Konturierung des des Zielvolumens Zielvolumens durch durch den den Arzt. Arzt. olumens durch denAnschließend Arzt. Anschließend die Konturierung des Zielvolumens durch wurde dieTomogramme Verteilung dererfolgte Strahlendosis durch die Medizinphysik Anschließend wurde wurdedie dieVerteilung Verteilung der derStrahlendosis Strahlendosis durch durch die die Medizinphysik Medizinphysik berechnet. Im Enddarm wurde 150dieMilliliter Wasser gefüllter s durch die Medizinphysik Anschließend wurde Verteilung der Strahlendosis berechnet. berechnet. Im Im Enddarm Enddarm wurde wurde ein ein mit mitein 150 150mit Milliliter Milliliter Wasser Wasser gefüllter gefüllter Ballon Ballon Ballondurch die Med platziert, die Verschieblichkeit der Prostata einzuschränken und dieWasser gefüllt r Wasser gefüllter platziert, Ballon berechnet. Enddarm wurde ein mitund 150die Milliliter platziert, um um die dieum Verschieblichkeit Verschieblichkeit der der Im Prostata Prostata einzuschränken einzuschränken und die Rektumwand inmittleren ihrem mittleren und dorsalen Anteil soweit einzuschränken und die strahlenempfindliche platziert, um die Verschieblichkeit der soweit Prostata einzuschränken strahlenempfindliche strahlenempfindliche Rektumwand Rektumwand ininihrem ihrem mittleren und unddorsalen dorsalen Anteil Anteil soweit als möglich aus dem Bestrahlungsfeld heraus zu halten. und dorsalen Anteilals soweit strahlenempfindliche Rektumwand in ihrem mittleren und dorsalen An alsmöglich möglich aus ausdem dem Bestrahlungsfeld Bestrahlungsfeld heraus herauszu zuhalten. halten. n. als möglich aus dem Bestrahlungsfeld heraus zu halten. Vor jeder Bestrahlungssitzung wurde die korrekte Lagerung des Patienten Vor Vorjeder jeder Bestrahlungssitzung Bestrahlungssitzung wurde wurdedie die korrekte korrekte Lagerung Lagerung des desPatienten Patienten durch durch durch zwei stereoskopische, digitalisierte Kontrollaufnahmen und im erung des Patientenzwei durchstereoskopische, Vor jeder Bestrahlungssitzung wurde verifiziert dieund korrekte Lagerung des Patien zwei stereoskopische, digitalisierte digitalisierte Kontrollaufnahmen Kontrollaufnahmen verifiziert verifiziert und im im men verifiziert tomographie durch mit primären der zwei primären Planungscomputertomographie objektiviert. und im Vergleich stereoskopische, digitalisierteobjektiviert. Kontrollaufnahmen Vergleich Vergleich mit mit der der primären Planungscomputertomographie Planungscomputertomographie objektiviert. verifiziert objektiviert. Vergleich mit automatisiert der primären Planungscomputertomographie Korrekturen der Lagerung durch Verfahren des Korrekturen Korrekturen der der Lagerung Lagerung wurden wurdenwurden automatisiert automatisiert durch durch Verfahren Verfahren des des Verfahren des Patiententisches in 6 Freiheitsgraden durchgeführt. Korrekturen der Lagerung Patiententisches Patiententisches inin66Freiheitsgraden Freiheitsgraden durchgeführt. durchgeführt. wurden automatisiert durch o Verfah Patiententisches in 6 Freiheitsgraden durchgeführt. Im Mitteleine wurde eine Summendosis von Gyfraktioniert (RBE) fraktioniert an 5inTagen in Im ImMittel Mittel wurde wurde eine Summendosis Summendosis von von63,0 63,0 Gy Gy63,0 (RBE) (RBE) fraktioniert an an55Tagen Tagen in Woche in 21 Fraktionen mit einer jeweiligen Tagesdosis 3,0 (RBE) ) fraktioniert an 5 Tagen in der in Imeiner Mittel wurde eine Summendosis von 63,0 GyGy (RBE) fraktioniert an 5 der derWoche Woche in21 21Fraktionen Fraktionen mit mit einer jeweiligen jeweiligen Tagesdosis Tagesdosis von von3,0 3,0von Gy Gy (RBE) (RBE) auf die Prostata verabreicht (RBE bedeutet Relative Biologische Effektivität und esdosis von 3,0 Gyauf (RBE) derbedeutet Woche inRelative 21 Fraktionen mit einer jeweiligen von 3,0 auf die dieProstata Prostata verabreicht verabreicht (RBE (RBE bedeutet Relative Biologische Biologische Effektivität Effektivität und undTagesdosis umhöhere 10% biologische Wirkung von Protonen im Biologische Effektivität und berücksichtigt auf die höhere Prostata verabreicht (RBE Relative Biologische Effek berücksichtigt berücksichtigt die die um umdie 10% 10% höhere biologische biologische Wirkung Wirkung von vonbedeutet Protonen Protonen im im zu hochenergetischer Röntgenstrahlung). Im Falle des Verdachts der irkung von Protonen im Vergleich berücksichtigt die um 10% höhere biologische von Pro Vergleich Vergleich zu zuhochenergetischer hochenergetischer Röntgenstrahlung). Röntgenstrahlung). Im ImFalle Falle des des Verdachts Verdachts der der Wirkung von Tumorzellen in den Lymphabflusswegen wurden m Falle des Verdachts der Absiedelung Vergleich zu illiakalen hochenergetischer Röntgenstrahlung). Im Falle des Verd Absiedelung Absiedelung von vonTumorzellen Tumorzellen inin den denilliakalen illiakalen Lymphabflusswegen Lymphabflusswegen wurden wurdendiese diese diese bflusswegen wurden diese Absiedelung von Tumorzellen in den illiakalenvon Lymphabflusswegen wur mit einer medianen Summendosis von 52,5 Gy (Variationsbereich (RBE) (Variationsbereich von mit mit einer einer medianen medianen Summendosis Summendosis von von52,5 52,5 Gy Gy (RBE) (RBE) (Variationsbereich von 62,5 Gy (RBE)) und einer medianen Tagessdosis von Gy (RBE) (RBE) (Variationsbe E) (Variationsbereich von einer medianen Summendosis von 52,5 Gy 48,3 ––48,3 62,5 (RBE)) und einer medianen Tagessdosis 48,3 62,5–Gy Gy (RBE)) undmit einer medianen Tagessdosis von von Gy Gy (RBE) (RBE) gessdosis von Gy (Variationsbereich (RBE) 48,3 – Gy 62,5 Gy (RBE)) und einer medianen Tagessdosis von G (Variationsbereich 2,3 –(RBE)) 2,7 (RBE)) bestrahlt. (Variationsbereich von2,3 2,3–von –2,7 2,7 Gy (RBE)) bestrahlt. von Gy bestrahlt. (Variationsbereich von 2,3 – 2,7 Gy (RBE)) bestrahlt. Nebenwirkungen der Therapie direkt bei Therapieabschluss und zwei, Nebenwirkungen derTherapie Therapie wurdenwurden direktbei bei Therapieabschluss undzwei, zwei, Nebenwirkungen der wurden direkt Therapieabschluss und erapieabschluss undsechs zwei,und derTherapie Therapie wurden direkt bei sechs undMonate neun Monate nachder Ende der untersucht undden nachTherapieabschluss den sechs und neun neun Monate nachNebenwirkungen Ende der Therapie untersucht und nach nach den nach Ende Therapie untersucht und untersucht und nach den Richtlinien sechs und neun Monate nach der Therapie untersucht und der RTOG/EORTC klassifiziert. Amder Ende derEnde Therapie zeigten Richtlinien derRTOG/EORTC RTOG/EORTC klassifiziert. AmEnde Ende der Therapie zeigten sich sich Richtlinien der klassifiziert. Am Therapie zeigten sich der Therapie zeigten Richtlinien der RTOG/EORTC klassifiziert. Am Ende der Therapie ze bei 77 Patienten 1 genito-urogenale (GU) bei 51 Patienten gastrobeisich 77Patienten Patienten Grad11Grad genito-urogenale (GU) und beiund 51Patienten Patienten gastrobei 77 Grad genito-urogenale (GU) und bei 51 gastro- bei 51 Patienten intestinale gastrobeiInIn 7711 Patienten Grad 1 genito-urogenale (GU) bei 51 Patiente intestinale (GI) Nebenwirkungen. In 11 beziehungsweise 19wurden Fällen wurden intestinale (GI)Nebenwirkungen. Nebenwirkungen. 11 beziehungsweise 19Fällen Fällen wurden zu und zu (GI) beziehungsweise 19 zu eise 19 Fällen wurden zu Zeitpunkt intestinale (GI) Nebenwirkungen. In 11 beziehungsweise diesem Zeitpunkt Grad 2 GU GI Nebenwirkungen verzeichnet diesem Zeitpunkt Grad22GU GUbzw. bzw. GIbzw. Nebenwirkungen verzeichnet und nurund diesem Grad GI Nebenwirkungen verzeichnet und nur inin nur in 19 Fällen w en verzeichnet undeinem nur in Fall 2 GU bzw.Monate GI Nebenwirkungen einem Fall tratGrad eine 3diesem 3Zeitpunkt Reaktion auf. Bereits zwei Monate einem Fall trat trat eine Grad 3Grad Reaktion auf.Grad Bereits zwei Monate nach nach verzeichnet u eine Reaktion auf. Bereits zwei nach reits zwei MonateTherapieabschluss nach Therapieabschluss einem Fall trat Grad eine Reaktionmehr auf. Bereits keine 2Grad und33Grad Grad 3 Nebenwirkungen mehr zwei Mon Therapieabschluss konntenkonnten keine Grad und Nebenwirkungen mehr konnten keine Grad 22Grad und Nebenwirkungen 3 Nebenwirkungennachgewiesen mehr nachgewiesen Therapieabschluss konnten keine Grad 2 GU und Grad GI 3 Nebenwirkun Die Anzahl der Patienten mit11Grad 1bzw. bzw. nachgewiesen werden.werden. Die Anzahl Anzahl der Patienten Patienten mit Grad Grad GU bzw. GI werden. Die der mit GU GI mit Grad 1 GU bzw. GI Nebenwirkungen nachgewiesen werden. Die Anzahl der 7 Patienten reduzierten sich zu Zeitpunkt diesem Zeitpunkt auf 17 bzw. Patienten.mit Grad 1 GU Nebenwirkungen reduzierten sich zudiesem diesem Zeitpunkt auf 17bzw. bzw. Patienten. Nebenwirkungen reduzierten sich zu auf 17 77Patienten. auf 17 bzw. 7 Patienten. Nebenwirkungen reduzierten sich zu diesem Zeitpunkt auf 17 bzw. 7 Pa Die mediane Konzentration des Prostataspezifischen Antigens (PSA) im Diemediane mediane Konzentration desProstataspezifischen Prostataspezifischen Antigens (PSA)im im Blutder derBlut der Die Konzentration des Antigens (PSA) Blut Antigens (PSA) im Blut der Patienten Die mediane Konzentration des Prostataspezifischen (PSA) im betrug 21,63(Variationsbereich ng/ml (Variationsbereich –ng/ml) 0,10 vor ng/ml) der Patienten betrug21,63 21,63ng/ml ng/ml (Variationsbereich 948,0 ––948,0 0,10 vorder dervor Antigens Patienten betrug 948,0 0,10 ng/ml) 8,0 – 0,10 ng/ml) vor der Therapie. Patienten betrugein 21,63 ng/ml (Variationsbereich 948,0 – 0,10 ng/m Bereits während der Therapie konnte ein deutlicher Rückgang Therapie. Bereitswährend während derTherapie Therapie konnte ein deutlicher Rückgang dieses dieses Therapie. Bereits der konnte deutlicher Rückgang dieses eutlicher Rückgang dieses Therapie. Bereits während der Therapie konnte ein deutlicher Rückga P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 P:\Verwaltung\Projekt P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, Jahresbericht, JH-aba, JH-aba, V.2.3 V.2.3 Die ersten Behandlungsergebnisse am RPTC 29 P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 29 29 29 30 Biomarkers beobachtet werden. Zwei Monate nach Abschluss der Therapie war die gemessene mediane Konzentration nur mehr 6.56 ng/ml (Variationsbereich 130.9 – 0.01 ng/ml). Zusammenfassend kann berichtet werden, dass die hypofraktionierte Protonenbestrahlung des Prostatakarzinoms mit dem Scanning-Verfahren gut toleriert wurde, selbst mit einer unter Hypofraktionierung an 21 Tagen bei Tagesdosen von 3,0 Gy (RBE) eskalierten Dosis von 63,0 Gy (RBE), die einer biologisch äquivalenten Dosis bei hochenergetischer Röntgenstrahlung und konventioneller Fraktionierung an über 42 Tagen von ca. 85 Gy entspricht. Das Auftreten akuter Nebenwirkungen reduzierte sich bereits drei bis vier Wochen nach Therapieabschluss. Nach zwei, sechs und neun Monaten konnten keine Grad 3 und 2 uro-genitalen und gastro-intestinalen sowie nur noch eine geringe Anzahl an Grad 1 Nebenwirkungen verzeichnet werden. Der Abfall der PSA Konzentration war beeindruckend. Zu statistischen Überlebensraten kann vor Ablauf von 5 Jahren keine Aussage getroffen werden. Die Ergebnisse des ReStagings vor Therapiebeginn, die Verlaufsdaten der klinischen Entwicklung, des Tumorgeschehens, deren Therapien, der Verlauf der Therapie- und Nebenwirkungsergebnisse einschließlich der Nachsorgen werden studiengemäß erfasst und in der EDV dokumentiert für weitere wissenschaftliche Auswertungen. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die ersten Behandlungsergebnisse am RPTC 30 31 Die neuesten Publikationen des RPTC RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 32 DIE NEUESTEN PUBLIKATIONEN DES RPTC Auf der diesjährigen internationalen Konferenz für Protonen- und Partikeltherapie (PTCOG), welche vom 08. bis 14. Mai 2011 in Philadelphia, USA, stattfindet, sind wir mit drei wissenschaftlichen Beiträgen vertreten: Erste Ergebnisse zur Prostatatherapie mit Protonen im Scanningverfahren am RPTC Hypofractionated Proton Beam Scanning Radiotherapy for Prostate Cancer Herbst M., Wilms M., Dohr D., Hillbrand M. Purpose: To validate dose escalation in prostate-cancer treatment with proton pencil beam scanning technique. 2009 at the Rinecker Proton Therapy Center Methods and patients: Till November 2010 (RPTC) in Munich 127 patients were treated with dose escalated hypofractionation. For daily treatment control patients got an individual cast, 3 gold markers and a rectum balloon. After contouring and planning for every patient the calculated dose distribution was verified at the gantry by measurements. 108/127 patients had the treatment of the prostate and 17/127 of the tumor bed after prostatectomy. The fractionation according to our protocol was 5x3.00 Gy (RBE) /week up to 63.00 Gy (RBE) and to the iliacal lymphatics 5x 2.50 Gy (RBE)/week up to 52.50 Gy (RBE). Results: Side effects were documented during, immediately after treatment and 3, 6 and 9 months later. 2/3 of the patients had G1 genito-urigenal and intestinal symptoms while only few had G3 reactions. After 3, 6 and 9 months there were no G2 and G3 reactions. The median PSA value decreased from 21.63 ng/ml to 6.56 ng/ml. Conclusion: Hypofractionated proton beam therapy is well tolerated even with a high total dose of 63.00 Gy (RBE).The acute side effects decreased within 4 to 5 weeks after treatment. After 3, 6 and 9 months no side effects of Grade 2 and Grade 3 were observed. The decrease of PSA after treatment is impressive. Erläuterung unseres Verfahrens zur Bestrahlung von atem-beweglichen Tumoren durch Ausschluss der Atembewegung im Apnoe-Zustand des Patienten Scanning proton beam radiotherapy under functional apnae Eckermann M., Hillbrand M., Herbst M., Rinecker H. Purpose: To evaluate the feasibility of daily repeated apnea phases under general anesthesia and to demonstrate the stability of tumor position by eliminating respiratory movements for thoracic and sub-diaphragmatic cases. Patients and Methods: 52 patients (ASA 1–4, medium age 61) were treated in general anesthesia by proton pencil beam scanning in a total of 580 fractions at the RPTC. Anesthesia was performed in total intravenous technique and oral intubation. During P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die neuesten Publikationen des RPTC 32 33 targeting, control-CTs and radiation functional apnea was achieved by muscle relaxation, stop of mechanical ventilation and continuous oxygen-flow under standard monitoring (ECG, NIBP, SpO2, CO2). The correlation of the tumor position to the diaphragm and the spinal cord was assessed by comparing the planning CT with additional repeated CTs during the course of treatment. In-room X-ray based positioning verification was performed daily. Results: The number of fractions ranged from 1 to 32 for a single patient. Medium duration of respirated anesthesia was 58 (28-183) minutes. During 2615 phases of functional apnea with an average duration of 2.3 minutes no significant decrease of the SpO2 level and a maximum increase of CO2 level up to 61 mmHg were observed. No major complications were seen and only mild side effects, e.g. laryngeal irritation or drowsiness occurred. Both measurement methods of position reproducibility showed variations less than 2mm. Conclusion: Functional apnea during irradiation is a safe and reproducible method to fix the tumor position for scanning proton beam therapy of thoracic and sub-diaphragmatic lesions. Bericht über unsere technische Strahlpräzision und die Einführung des sogenannten IMPT-Verfahrens (Intensitätsmodulierte Protonentherapie) Optimized geometric accuracy of a scanned proton beam pencil beam – a roadmap to Intensity Modulated Proton Therapy Skalsky Ch., Datzmann G., Domke T., Hillbrand M., Müller B., Hauffe J. Background: For Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT), potentially highly dynamic beam fluencies prompt the demand for high precision in beam delivery. At the Rinecker Proton Therapy Center a method has been developed to compensate for long-term beam position drifts. This study evaluates the precision of proton beam delivery, the stability over time and establishes a quality assurance procedure for the clinical implementation of IMPT. Material and methods: A chamber stack in the nozzle was used to determine the central and off-axis spot positions on a daily basis. At the isocenter the position was measured using a 2-dimensional beam imaging device.To demonstrate the clinical applicability of IMPT, a treatment plan was calculated for a horseshoe-shaped target structure in a PMMA-phantom. Dosimetric verification of the dose distribution was performed by relative film dosimetry and a 2D-ionization chamber array. Results: Measurements at the nozzle proofed a long-term stability of the beam position over the whole energy and gantry angle range. The averaged displacement was significantly below 1.0mm. At the isocenter deviations of the central beam position ranged between 0.2-0.5mm. Additionaly the implementation of clinical procedures will be presented. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die neuesten Publikationen des RPTC 33 34 Conclusion: The delivery of proton spots proofed to be very accurate. Daily variations are small and long-term drifts can easily be compensated. Verification measurements demonstrated the technical feasability of IMPT. Clinical implementation started at RPTC. Im Rahmen der diesjährigen Europäischen Strahlentherapiekonferenz ESTRO (08. Bis 12. Mai 2011 in London) sind wir im Elekta-Symposium ebenfalls mit einem wissenschaftlichen Beitrag vertreten: „Robustheit“ von Protonentherapieplänen im Scanningverfahren gegenüber möglichen Variationen bei der Patientenbestrahlung Analysis of treatment plan robustness for spot scanning proton beam therapy in XiO Hillbrand M., Skalsky Ch., Domke T. The aim of the study was to evaluate the robustness of treatment plans in scanning proton beam therapy against interfractional, inter- and intralayer variations. Treatment plans were calculated for a cubic phantom, a cubic target and either with or without inhomogeneities. Beyond that, plans were established for realistic clinical cases. A distortion of the spot matrix was introduced by manually editing the DICOM data. These distorted plans were recalculated and evaluated in the treatment planning system (XiO, ELEKTA CMS software, USA). Furthermore, modified RT plans were measured with an ionization chamber array (PTW 729xdr, Freiburg, Germany). Spot displacements of a whole monoenergetic layer in the magnitude of 3mm resulted in local dose deviations of up to +/- 16-17%. For a displacement of 1.5 mm dose deviations were small and acceptable. Similarly, dose homogeneity was not considerably influenced by random displacements of spots in the magnitude of +/- 1 mm. An inter-layer displacement of the same magnitude in a cubic phantom with three different types of tissue inhomogeneities (bone, lung and soft tissue) resulted in dose deviations by less than +/- 6% in the isocentric plane. In summary, we found small acceptable local dose deviations if spot displacements were less than 1-2 mm. These findings underline the importance of accurate daily patient setup and daily image guided setup correction and verification P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die neuesten Publikationen des RPTC 34 35 Für das RPTC sowie sämtliche andere Strahlentherapie-Einrichtungen Strahlenschutzverordnung der Bundesrepublik Deutschland maßgeblich. ist die Herr Prof. Dr. Kuchler, Clifford Chance, untersuchte die sich daraus ergebenden möglichen rechtlichen Konsequenzen für die behandelnden Strahlentherapeuten bei Indikationsstellung und Aufklärung der Patienten. Strahlenschutzrechtiche Untersuchung Rechtsgutachten zur Bedeutung der strahlenschutzrechtlichen Betriebsgenehmigung und der Betriebsaufnahme des Rinecker Proton Therapy Center, München, für die Stellung rechtfertigender Indikationen gem. § 80 Abs. 1 StrlSchV, die Festlegung von Bestrahlungsplänen gem. § 81 Abs. 3 StrlSchV sowie die zivilrechtliche und strafrechtliche Verantwortung von Ärzten bei der Anwendung ionisierender Strahlung in der Heilbehandlung in Deutschland. Prof. Kuchler, Clifford Chance Vollständige Publikation siehe Anhang P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Die neuesten Publikationen des RPTC 35 36 Unsere Vorhaben für 2011 RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 37 UNSERE VORHABEN FÜR 2011 Fixed Beam, Softwareoptimierung und Kapazitätsausbau Unser Ehrgeiz ist es, eine überlegene Protonen-Bestrahlung für alle bestrahlbaren Tumore in allen denkbaren Größen zu bieten. Das Zielsystem des Fixed Beam-Therapieplatzes zur Behandlung von Augen- und Kopftumoren wird noch in diesem Jahr in Betrieb genommen werden. Ebenso finden laufend Softwareoptimierung an den einzelnen Gantries (Therapieplätzen) statt, die es wiederum ermöglichen, die derzeitigen Kapazitäten zu erweitern. Ausschöpfung des Potentials der Hyperpräzision Das große Problem der lokalen Krebsbehandlungsmethoden wie Operationen und Bestrahlungen – ist es, alle Krebszellen zu lokalisieren. Bei einer Bestrahlung von außen ergibt sich das Problem, dass ein Teil der Tumore im Körper nicht fixiert ist – in gewissem Maße am Magen und an Teilen des Dickdarms. Insbesondere für die Röntgentherapie gilt zudem die Beschränkung, dass am Tumor selber wegen der Kollateralschäden in der mitbestrahlten Umgebung oft keine ausreichenden Dosierungen verabreicht werden können. Die „hyperpräzise Protonen-Scanning-Therapie“ kann nun jedoch ein Gewebevolumen kugelförmig, mit einem Minimaldurchmesser (an den Gantries) von nur 10 mm überall im Körper sterilisieren. Aufgrund dieser Präzision ist es in der Praxis meist die Unschärfe heutiger Diagnostikmethoden, die die Grenzen für die Behandelbarkeit setzt. In gewisser Weise ist erstmals die Fortentwicklung der Therapie über die Möglichkeiten der Krebsdiagnostik hinausgeschossen. Dies ist auch der Grund, warum wir am RPTC unser immer noch neues kombiniertes PETCT (Positronen-Emissions-Tomographie), durch ein neueres Gerät ersetzen, das die Genauigkeit dieser Isotopenmethode für den Fachmann erhöht: (mit der zusätzlichen TimeOff-Flight-Analyse). Es wird das derzeit beste bildgebende Verfahren zur Krebsdiagnostik sein. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Unsere Vorhaben für 2011 37 38 Ausbildung von Fachkräften für die Protonentherapie Parallel zum Kapazitätsaufbau wird unser Mitarbeiterstamm kontinuierlich erweitert. Viele haben erkannt, dass das RPTC mit seiner Scanning-Technologie die Zukunft der Bestrahlungstherapie darstellt. Wir sind in der glücklichen Lage, im Bereich der MedizinischTechnischen Radiologie-Assistenten, der Medizinphysiker und der Radioonkologen unter den qualifiziertesten und engagiertesten Bewerbern auswählen zu können. Ein großes Problem ist nach wie vor, dass mangels Protonentherapie in deutschen universitären Ausbildungskliniken noch kaum Radioonkologen mit Protonenfachkunde vorhanden sind. Dank unserer Ermächtigung zur (Teil-)Weiterbildung zum Facharzt Strahlentherapie und unserer Möglichkeit den formalisierten Sachkundeerwerb Protonentherapie anzubieten, können wir nun verstärkt in die praxisnahe Ausbildung von Strahlentherapeuten wie auch von Medizinphysikern investieren. Bestrahlung der Brust Die postoperative Bestrahlung bei Brustkrebs ist derzeit noch nicht realisiert. Aber wir hoffen in 2011 eine Lagerungskontrolle für die Mammabestrahlung verwirklichen zu können. Auf Grund der hohen Zielpräzision muss die Lagerungstechnik bei der hochbeweglichen Brust verbessert werden. Die dazu notwendige Laser-Oberflächenkonturerfassung konnte noch nicht vollendet werden. Der Markt für entsprechende Anbieter ist leider entsprechend klein. Wir werden die Protonentherapie für diesen Einsatzzweck erst dann vorschlagen, wenn eine reproduzierbare Lagerungssicherheit gewährleistet werden kann. Informationsveranstaltungen und Kooperationen mit ärztlichen Kollegen Obwohl die Protonentherapie bereits seit Ende der 80iger Jahre an über 70.000 Patienten erfolgreich praktiziert wurde, ist der Kenntnisstand über die Protonentherapie seitens der Ärzteschaft, teilweise auch auf Grund von mangelnder Ausbildung an den Universitäten, erstaunlicherweise oft gar nicht vorhanden oder ausgesprochen mangelhaft. Auch die Tatsache, dass Krebs disziplinübergreifend P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Unsere Vorhaben für 2011 ist und somit nicht nur von einer 38 39 Facharztrichtung behandelt wird, erschwert die Aufklärung von ärztlichen Kollegen für diese bahnbrechende Methode. Dennoch zeigt die Tendenz, dass die Behandlungsanfragen durch die zunehmend bessere Information von den betreuenden Onkologen hinsichtlich der Leistungsfähigkeit und der Grenzen des Protonen-Scanning-Systems dazu führt, dass die Zuweisungen zunehmend „gezielter“ werden und wir damit weniger mit ebenso zeitaufwändigen wie bedauerlichen Behandlungsablehnungen befasst sind. Es liegt uns sehr daran, auch in diese Richtung weiter Aufklärungsarbeit zu leisten. Neben der bereits sehr gerne angenommenen Hotline für Ärzte werden wir unsere Veranstaltungsreihe zur Information für einweisende Ärzte weiter ausbauen und durchführen. Kostenübernahme durch die Krankenkassen Der optimierte Zugang für alle gesetzlich versicherten Patienten ist derzeit leider noch nicht vollständig gesichert. Jene gesetzlichen Krankenversicherungen, mit denen wir keine direkten Verträge haben, bearbeiten individuelle Kostenübernahmeanfragen in aller Regel sehr kooperativ und für den Patienten sehr entgegenkommend. Bedauerliche Ausnahmen sind die Barmer Ersatzkasse und die DAK. Diese Probleme könnten durch eine Entscheidung des bayerischen Gesundheitsministeriums nach § 116 b des Sozialgesetzbuches V ausgeräumt werden. Das Ministerium unter Herrn Dr. Söder jedoch hat im Gegensatz zur Regierung von BadenWürttemberg für das Land Bayern noch keine positive Entscheidung getroffen, sodass wir unverständlicherweise zugelassen sind Patienten stationär im RPTC zu bestrahlen, was kaum je nötig ist, nicht aber ambulant. Tatsächlich entsteht hierdurch in Bayern eine „DreiKlassen-Medizin“: Die Privatpatienten, die AOK-Patienten und die anderer gesetzlicher Vertragskassen mit denen wir Versorgungsverträge haben sowie der unglückliche Rest von gesetzlich versicherten, der auf Herrn Dr. Söders § 116 b Entscheidung warten muss. Wir tun jedoch unser Möglichstes um hier Fortschritte im Sinne des Patienten bewirken zu können. Auch im Bereich der Privatkrankenkassen versuchen wir Verhandlungen zu führen, um eventuell mittels Pauschalverträgen, wie wir Sie mit den gesetzlichen Vertragskassen haben, eine raschere Umsetzung der Kostenübernahmen zu bewirken. Auf Grund der Gesetzeslage P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Unsere Vorhaben für 2011 39 40 rechnen wir derzeit mit Analogziffern nach GOÄ ab, damit Privatpatienten Ihre Kosten bei Ihrer Kasse einreichen können. Je nach Tumorentität und der somit erforderlichen Anzahl an Bestrahlungen kann es hier zu sehr unterschiedlichen Behandlungskosten kommen. Teilweise können diese sogar unter der mit den gesetzlichen Kassen vereinbarten Pauschale liegen, teilweise aber auch um ein Vielfaches höher sein, wie z.B. bei bestimmten Tumoren im Kopfbereich, die auf Grund des umliegenden sehr sensiblen Gewebes nur mit einer sehr kleinen Dosis und dafür mit entsprechend mehr Bestrahlungssitzungen bestrahlt werden müssen. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 Unsere Vorhaben für 2011 40 41 News RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen - zur Protonenbestrahlung des Krebses 42 NEWS Facharztweiterbildung Am 12.02.2011 wurde unserem ärztlichen Direktor, Herrn Prof. Dr. med. Manfred Herbst sowie unserer Einrichtung von der Bayerischen Landesärztekammer die Befugnis zur (Teil)Weiterbildung zum Facharzt für Strahlentherapie erteilt. Während der Weiterbildung zum Facharzt Strahlentherapie an unserem Haus kann auch gleichzeitig die Fachkunde für die Protonentherapie erworben werden. Das RPTC verfügt derzeit über vier Strahlentherapeuten mit der Fachkunde Protonentherapie; in Kürze wird ein weiterer Strahlentherapeut des RPTC die Fachkunde zur Protonentherapie erworben haben. Somit ist das RPTC auch in der Ausbildung von Ärzten in der Fachkunde Protonentherapie in Europa führend. Informationsveranstaltungen für Ärzte Das Interesse und das positive Feedback unserer ersten Informationsveranstaltungen für Ärzte im November 2010 und im März 2011 haben uns ermutigt, zum Einen Veranstaltungen dieser Art in regelmäßigen Abständen fortzuführen und zum Anderen auch zu erweitern. Für Ende Mai 2011 planen wir eine Veranstaltung mit dem Thema ‚Perspektiven in der Neuroonkologie’, im Oktober 2011 eine Veranstaltung für Urologen und ein weiterer Termin ist speziell für Hämato-Onkologen vorgesehen. Die Veranstaltungstermine werden in Kürze auf unserer Website publiziert. Sie können dort das jeweilige Programm und auch den Anmeldebogen herunterladen. Gerne können Sie Ihr Interesse über die Hotline für Ärzte bekunden unter +49 (0) 89 4522862 268 Montag - Freitag: 8.00 – 16.00 Uhr Wir nehmen Sie dann gerne in unsere Mailingliste mit auf und informieren Sie über unser Veranstaltungsangebot. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 News 42 43 Aufhebung der Beschränkungen des GBA Der Gemeinsame Bundesausschuss (ein Selbstverwaltungsgremium der Ärzte und Krankenkassen), der sich im Rahmen der Methodenbewertung u.a. mit der Protonentherapie befasst, hat mit einem aktuellen Beschluss vom 20.01.2011 die gebotenen Folgerungen aus dem wegweisenden Beschluss des Bundesverfassungsgerichtes vom 06.12.2005 (AZ.: 1BvR347/98) gezogen. Demzufolge kann eine Patientin oder ein Patient mit einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung, für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht zur Verfügung steht, aufgrund seiner in der Verfassung verbürgten Grundrechte eine Behandlungsmethode zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen beanspruchen, „wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht“ (Urteilstext). Eine solche Behandlungskonstellation ist gerade für die Protonenbehandlung kennzeichnend, insbesondere wenn man die bei der Röntgenbestrahlung - im Vergleich zur Protonentherapie - auftretende Dosiserhöhung im gesunden Gewebe und den daraus resultierenden Verstoß gegen das Dosisminimierungsgebot der §§ 6, 80 und 81 der Strahlenschutzverordnung bei Anwendung der Röntgenbestrahlung bedenkt. Der Gemeinsame Bundesausschuss stellt mit dem aktuellen Beschluss klar, dass die vom Bundesverfassungsgericht aufgestellten Kriterien gegenüber Ausschluss-Entscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses stets vorrangig sind. Bei den (wenigen) Indikationen, bei denen der Gemeinsame Bundesausschuss in seiner bisherigen Entscheidungspraxis (mit fragwürdiger Begründung) einen Ausschluss von der Krankenversorgung zum Nachteil gesetzlich Versicherter vorgenommen hat, kann somit bei Vorliegen genannter Kriterien trotzdem die Protonentherapie zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen angewandt werden. P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 News 43 44 RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITER JAHRESBERICHT RINECKER PROTON THERAPY CENTER ZWEITERCANCER JAHRESBERICHT ESTABLISHING PROTON THERAPY IN EUROPE ESTABLISHING PROTON CANCER THERAPY IN EUROPE Die Schritte von der Röntgen- zur Protonenbestrahlung des Krebses Die Schritte von der Röntgen- zur Protonenbestrahlung des Krebses Anlagen Anlagen P:\Verwaltung\Projekt Jahresbericht, JH-aba, V.2.3 News 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
