NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0
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VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 VTESSE 1. Verpflichtung an die Niemann-Pick C (NPC) Community - Wir bei Vtesse haben die wichtigsten Mitglieder der NPC-Community zu Rate gezogen. Wir haben ihren Rat angenommen und unser Bestes getan, das Feedback in die Studiengestaltung zu integrieren, um Beiträge von Ärzten, Eltern / Patienten und Anforderungen von Aufsichtsbehörden zu befriedigen. 2. Unsere Priorität -. Wir konzentrieren uns darauf, Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von VTS-270 durch die Durchführung und Fertigstellung der zulassungsrelevanten klinischen Studie VTS 301 (Die NPC-Studie) zu erheben. Studie VTS-270 (eine einzigartige Formulierung von 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin) für die Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 (NPC1) 1. Einige Betrachtungen für Eltern/Patienten, wenn sie darüber nachdenken, ob diese Studie für sie geeignet ist: • Zweck der Studie ist die Wirksamkeit und Sicherheit von VTS-270 (einer einzigartigen Formulierung von 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin) bei Patienten mit neurologischer Manifestation der Niemann-Pick-Krankheit, Typ C1 (NPC1) zu bewerten. • Die Studie ist streng wissenschaftlich und kann ein robustes klinisches Paket für Zulassungsbehörden darstellen • Die Doppelblind -Studie dauert 12 Monate, mit einer Open-Label-Erweiterung nach dem doppelblinden Teil • Das Grundprinzip und die Gestaltung der Studie basieren auf vorklinischen und klinischen Daten, die für VTS-270 spezifiisch sind. Anders gesagt, diese Daten sollten nicht verwendet werden, um die Wirkung von anderen Behandlungen auf Basis von Cyclodextrin zu bewerten, egal ob es sich um prüfende oder andere Behandlungen handelt • Vorklinische Studien mit Tieren zeigen, dass VTS-270 die Lebenserwartung bei Tieren (Mäuse und Katzen) erhöht. Wir haben keine Studien am Menschen zur Feststellung des Einflusses auf das Gesamtüberleben durchgeführt • VTS-270 ist eine einzigartige Formulierung von 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin. Es handelt sich um das gleiche Medikament, das in der Phase-1-Studie am National Institutes of Health (Nationales Gesundheitsinstitut) ausgewertet wurde • Mögliche Vorteile der Studie müssen gemeinsam mit den potenziellen Risiken betrachtet werden (siehe unten) 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 VTS-270: Mögliche Nebenwirkungen - Das primäre Ziel jeder klinischen Studie ist die Sicherheit der Teilnehmer und alle Studienteilnehmer werden genau überwacht. Es gibt ein engagiertes Team von Experten für die Arzneimittelsicherheit, die alle laufenden Daten aus der Studie haben, und unabhängige Empfehlungen darüber abgeben, ob eine Dosis für eine bestimmte Testperson reduziert werden oder beendet - oder sogar die gesamte Studie gestoppt werden sollte - wenn erhebliche Sicherheitsbedenken auftreten. Insgesamt sind, basierend auf aktuellen Daten, einschließlich der aus der klinischen Phase-1-Studie (NIH) die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen: • Einflüsse auf das Gehör - Die Schwierigkeit hohe Stimmen von Frauen und Kindern zu verstehen, ist eines der ersten Symptome. Der hochfrequente Hörverlust verzerrt den Klang, dadurch kann es auch schwierig werden, Sprache zu verstehen, auch wenn sie gehört wird. Die meisten bis heute gemeldeten Ereignisse in Bezug auf Auswirkungen auf das Gehör beziehen sich auf den Hochfrequenzbereich, obwohl auch Einwirkungen auf den mittleren Frequenzbereich beobachtet worden sind. ►Die Auswirkungen von VTS-270 auf das Gehör können mit Hörgeräten behandelt werden ►Niemand, der VTS-270 in der Phase-1-Studie bei NIH und durch iINDs hat von einer grundlegenden Taubheit berichtet. ►Die Auswirkungen, die bisher auf das Hörvermögen beobachtet wurden, scheinen nichts mit der Dosis zu tun zu haben. PHASE 2B/3 Klinische Studie 1. Patientenrekrutierung - Mit Unterstützung der NPC-Community wollen wir 51 Patienten in die Studie einschreiben. Die gesamte Entwicklung des Programms basiert auf einer globalen Zulassungsstudie, welche die behördliche Zulassung unterstützen kann. Die Patienten, die 12 Monate den doppelblinden Teil der klinischen Studie abgeschlossen haben, erhalten das Studienmedikament (in einer OpenLabel-Erweiterung) bis zu einer behördlichen Entscheidung oder zur Beendigung des Programms. Diese Open-Label-Erweiterung unterliegt lokalen und nationalen Beschränkungen und eine jährliche Genehmigung kann erforderlich sein. 2. Placebokontrolle - Wir wissen, dass alle Eltern und Kinder so schnell wie möglich ein Studienmedikament wollen. Eine Placebo-Kontrollstudie ist die schnellste Möglichkeit, zu erfahren, ob VTS-270 wirkt. Mit anderen Worten, eine kontrollierte, 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 randomisierte Studie ist der Goldstandard der wissenschaftlichen und behördlichen Bewertung, die uns weltweit ein einziges Protokoll zur Verfügung stellt. Wir führen eine Einzelstudie durch, damit Zulassungsanträge schnell mit höchster wissenschaftlicher Strenge abgewickelt werden, für die beste Chance auf Erfolg und die Möglichkeit, dieses Medikament so schnell wie möglich auf den Markt zu bringen. 3. Dosierung - Wir beginnen positive Trends bei der Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem VTS270 bei den aktuellen Dosiermengen in der Phase-1-Studie zu sehen. In Teil A der Phase 2b / 3-Studie von VTS-270 wurden drei Dosen im Vergleich mit Placebo untersucht. Nach Abschluss von Teil A, wählte die unabhängige Dosisfindungskommission alle zwei Wochen eine Dosis von 900mg die in der aktiven Behandlungsgruppe für die Dauer des Prozesses. Die Dosis wurde auf Basis von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten festgesetzt, die während Teil A erfasst wurden. Es ist wichtig, zu wissen, dass die Dosis auf dem Gehirngewicht basiert, nicht auf dem Körpergewicht. Somit ist die Dosierung auf einem einheitlichen Niveau in allen Altersgruppen. Das liegt daran, dass ein menschliches Gehirn im Altern von 4 Jahren fast vollständig entwickelt ist. 4. Keine Dosissteigereung - Früh in der klinischen Entwicklung, werden die Dosen oft langsam gesteigert, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, während zur gleichen Zeit die Dosis gefunden wird, die den größten Nutzen bietet und gleichzeitig das Risiko minimiert. Wir testeten VTS270 über eine Dosissteigerung bis zu Dosen von 1200 mg während der Phase-1-Studie am NIH. Nach dem, was wir jetzt wissen, scheint die Verabreichung einer Dosis von 900 mg jede zweite Woche das größte Potential für den Nutzen zu bieten, während Nebenwirkungen minimiert werden. Beachten Sie auch, dass sich VTS-270 innerhalb 24 Stunden aus dem Körper eines Patienten auswäscht; in anderen Worten, die Dosis scheint sich im Körper im Laufe der Zeit nicht zu akkumulieren 5. Ausschlusskriterien - Wir wollen das tun, was für die NPC-Community als Ganzes bei dieser Studie am besten ist. Da die Krankheit am Anfang und im Verlauf extrem heterogen ist (d. h. es gibt eine Reihe von verschiedenen Erscheinungsformen bei den Patienten) ist es schwierig, die Wirkung zu messen, wenn jeder Patient eine andere „Präsentation“ der Krankheit hat. Wir möchten eine möglichst homogene Patientenpopulation innerhalb der NPC-Gemeinschaft untersuchen, um die Vorteile der Behandlung zu sehen und zu messen, damit wir die größte Chance haben, ein Wirkungsgradsignal zu erkennen. Wir wollen die Bereiche mit dem größten Bedarf bestimmen und bauen auf den positiven Effekt. Wir müssen deutlich sehen, wo VTS-270 wirkt und wo nicht, wenn wir einen grundlegenden Datensatz für die künftige Forschung und Entwicklung der Krankheit aufbauen. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 6. Verabreichungsmethode - Es besteht ein dringender Bedarf bei Patienten mit NPC1 Zugang zu einem Medikament zu bekommen, das Einfluss auf neurologische Symptome hat. VTS-270 wird dem Gehirn durch intrathekale (IT) Verabreichung zugeführt. Durch die IT-Arzneimittelverabreichung wird das Medikament in die Rückenmarksflüssigkeit (CSF) geleitet. Dies ist die direkte Injektion des Arzneimittels in die CSF innerhalb des intrathekalen Raums der Wirbelsäule. Intrathekal verabreichte Medikamente zirkulieren nur beschränkt in der Wirbelsäule und den Hirnkammern. Einige Arzneimittel müssen auf diese Weise gegeben werden, um die BlutHirnschranke zu überwinden, weil oral gegebene Medikamente nicht in der Lage sind die BlutHinrschranke zu überwinden und in das Hirn zu gelangen. IT-Verabreichung gilt als der beste Weg, VTS-270 in das Hirn zu bringen, um neurologische Auswirkungen der Krankheit zu beeinflussen. F&A 1. Wie funktioiniert VTS-270? Die Daten legen nahe, dass VTS-270 wichtige Chemikalien in den Zellen, wie Cholesterin und Sphingolipid anvisieren kann. Bei Patienten mit der NPC1-Krankheit, arbeitet der NPC1-Signalweg in den Zellen nicht richtig, so dass Cholesterin sich in den Gehirnzellen aufbaut und diese Zellen im Laufe der Zeit, schädigt und sogar tötet. Dies führt zu den schweren neurologischen Problemen bei Patienten mit NPC1. Vorläufige Studien deuten darauf hin, dass das Cholesterin durch VTS-270 den beschädigten NPC1-Weg umgehen kann und dadurch der Transport des Cholesterins gefördert wird, das sich normalerweise in den Lysosomen von Zellen ansammeln würde, welche die NPC1Mutation haben. 2. Welche Ergebnisse / Wirkungen konnten bei VTS-270 beobachtet werden? In präklinischen Tierversuchen verhinderte in die cerebrospinale Flüssigkeit um das Gehirn gegebenes VTS-270 NPC -Symptome, wie Ataxie (Gleichgewichtsstörungen) verlängerte die Überlebenszeit der Tiere. Im August 2015 veröffentlichte Vtesse vorläufige Ergebnisse aus einer Open-Label-Phase-1-Studie mit VTS-270 bei NPC1-Patienten. Die 12-Monats-Analysen deutet darauf hin, dass die Krankheitsprogression sich bei Kindern, die VTS-270 in der Phase 1 Studie erhielten (in der NIH durchgeführt) verlangsamt hat (basierend auf einer einheitlichen Bewertung) bei Kindern mit VTS-270 in der Phase-1-Studie dosiert (am NIH durchgeführt) im Vergleich zur Schwere der Erkrankung bei anderen erkrankten Patienten 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 in einer separaten natürlichen Verlaufsstudie mit NPC1-Patienten. Die Analysen zeigen auch, dass Kinder bei Verabreichung von VTS-270 Verbesserungen bei verschiedenen Aspekten der Krankheit zeigten, wie Kognition, Sprache und Feinmotorik. Die 18- Monats-Analyse zeigte eine Fortsetzung der Trends aus den 12-Monats-Daten. Auch wenn diese Ergebnisse vielversprechend sind, handelt es sich um vorläufige Daten. Aus diesem Grund führt Vtesse eine streng wissenschaftlich gestaltete (Phase-2b / 3) klinische Zulassungsstudie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Verbindung in kürzester Zeit zu bewerten, die wissenschaftlich machbar ist. Die Regulierungsbehörden in den USA und Europa (FDA und EMA) haben diese Studiengestaltung unterstützt. Basierend auf vorläufigen Daten betrafen die häufigsten Nebenwirkungen bei Probanden das Ohr- und Labyrinthsystem. Andere Nebenwirkungen bei zwei oder mehreren Probanden waren: • Kopfschmerzen, Post-LP • Erbrechen • Erhöhte Leberenzyme – vor und nach Medikamentengabe • Müdigkeit nach IT-Verabreichung • Änderung in Anfallsmuster oder -häufigkeit • Fieber • Kribbelnde Hände • Proteinurie • Urobilinogen • Beschwerden am Ort der LP • Stuhlinkontinenz Mit Ausnahme von Innenohrschwerhörigkeit und Aspirationsereignissen während der Narkose, waren die zuvor erwähnten am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Grad 1 oder Grad 2, wie die meisten der während der Studie auftretenden Nebenwirkungen. 3. Was können Sie uns über die VTS-270 Studie bei NPC1 sagen? Die NPC-Studie ist eine Phase 2b/3 randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie für die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VTS-270 für die Behandlung von Kindern mit der Niemann-Pick Krankheit Typ C-1 (NPC1). Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung des Einflusses von VTS-270 auf die Progression der neurologischen Manifestationen von NPC1 bei Kindern. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 Die Studie wird an mehreren Standorten weltweit durchgeführt. Die Studie begann im September 2015. Wir beurteilen Patienten im Alter zwischen 4 und 21 Jahren, bei welchen NPC1 diagnostiziert wurde und welche die Studienzugangsvoraussetzungen erfüllen. Die Studie wird in drei Teilen durchgeführt. Bei Teil A wurden 12 Teilnehmer eingeschrieben, welche die Sicherheit von drei Dosen VTS-270 im Vergleich zu einer Kontrollgruppe beurteilen. Hierbei wird die Dosis festgelegt, die für bis zu 12 Monate in Teil B verwendet werden soll. In Teil A erhielten neun Teilnehmer eine von drei Dosen VTS-270 und drei Teilnehmer erhielten VTS-270 nicht (diese Patienten erhielten ein Placebo). Die Dosis, die anhand der Daten in Teil A ausgewählt wurde, liegt bei 900 mg alle zwei Wochen. In Teil B werden 39 zusätzliche Patienten eingeschrieben und die VTS-270-Dosis von 900 mg wird eingesetzt. 26 der 39 Patienten erhalten alle zwei Wochen 900 mg VTS-270 und 13 Patienten sind in der Kontroll- (Placebo) Gruppe und erhalten kein VTS-270. Patienten von Teil A und B werden für insgesamt 12 Monate in der Studie sein. 12 Monate nach Abschluss der Studie dürfen sich die Patienten in Teil C einschreiben, wo alle Patienten alle zwei Wochen 900 mg VTS-270 erhalten. Teil C wird fortgesetzt, bis die Zulassungsbehörden ihre Entscheidungen treffen, ob VTS-270 freigegeben wird. Darüber hinaus werden alle Teilnehmer, die, nach bestimmten Kriterien bewertet, einen unerwartet deutlichen Krankheitsverlauf zeigen, sechs Monate nach ihrer ersten Studiendosis aus Teil B entfernt und können bei Teil C, dem Open-Label-Teil des Prozesses teilnehmen, wo sie garantiert VTS-270 erhalten. 4. Wie wird VTS-270 in Ihrer Studie verabreicht? Die Teilnehmer die VTS-270 in dieser Studie erhalten, bekommen es intrathekal. Dies hat sich bei Tierversuchen als wirksamste Verabreichungsmethode erwiesen. Die in der Kontrollgruppe randomisierten Patienten, erhalten ein Scheinverfahren, bestehend aus einem Nadelstich, der nur in die oberste Schicht der Haut eindringt. Die Gruppe, die VTS-270 erhält, bekommt eine Sedierung oder Vollnarkose (wird von Fall zu Fall bestimmt). Placebopatienten erhalten eine Sedierung. Bei der Sedierung ist das Bewusstsein minimal vermindert, der Patient kann eigenständig und kontinuierlich atmen und angemessen auf körperliche Stimulation oder verbale Befehle reagieren. Die Sedierung wird durch eine pharmakologische Methode (Medikamente) oder eine Kombination von Verfahren hergestellt. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 5. Warum führen Sie eine Kontrollstudie mit Placebo durch? Wir erkennen an, dass alle Eltern und Kinder so schnell wie möglich auf Studienmedikation gesetzt werden wollen. Eine Placebo-Kontrollstudie ist der schnellste Weg herauszufinden, ob VTS-270 wirkt. Mit anderen Worten, eine kontrollierte, randomisierte Studie ist der Goldstandard der wissenschaftlichen Beurteilung, die uns weltweit ein einziges Protokoll zur Verfügung stellt. Wir führen eine einzige Studie durch, um mögliche Zulassungsanträge zu beschleunigen und die höchste wissenschaftliche Strenge zu gewährleisten, die beste Chance auf Erfolg, und das Potenzial dieses Medikament so schnell wie möglich auf den Markt zu bringen. Wichtig ist, dass durch diese strenge Studiengestaltung ein grundlegender Datensatz für die NPCCommunity aufgebaut wird. Dies ermöglicht nicht nur die Möglichkeit der Genehmigung durch die Aufsichtsbehörden, die den Zugang für eine breitere NPC-1-Community bedeutet, dies ermöglicht auch die zukünftige Entwicklung von Medikamenten-Cocktails, die eine noch bessere Wirksamkeit wie VTS-270 allein haben können. 6. Wie funktioniert Placebo in dieser Studie? Beim Placebo-Verfahren wird an der gleichen Stelle ein Nadelstich in der Haut vorgenommen, an der eine Lumbalpunktion beim Patienten mit aktiven Arzneimitteln eingeführt wird. Beim Kontrollpatienten wird keine Lumbalpunktion durchgeführt. Für diese Studie wurden Patienten in Teil A der Studie randomisiert im Verhältnis 3:1 zugeordnet. Sie erhalten entweder VTS-270 intrathekal oder ein Placebokontrollverfahren. Dies bedeutet, dass es für Teil A eine 75-prozentige Chance gibt, dass die Teilnehmer eine von drei Dosen VTS-270 erhalten. In Teil B erhalten die Studienteilnehmer randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder intrathekal VTS-270 oder ein Placeboverfahren. Dies bedeutet, dass es in Teil B eine 66-prozentige Chance gibt, dass die Teilnehmer VTS-270 in der in Teil A bestimmten Dosis erhalten. Es ist wichtig, dass es alle Teilnehmer, einschließlich der randomisierten, nach 12 Monaten an Teil C der Studie teilnehmen dürfen, wo sie garantiert VTS-270 erhalten. Um es genauer zu sagen, das sind 12 Monate für jeden einzelnen Teilnehmer. Zum Beispiel, wenn ein Patient im Oktober 2015 in Teil A beginnt, kann er sich im Oktober 2016 bei Teil C einschreiben. Wenn ein Patient im Januar 2016 beginnt, kann er sich im Januar 2017 bei Teil C einschreiben. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 7. Warum ist eine blinde (oder doppelblinde) Studie notwendig? Ein Blind- oder Doppelblindstudie ist ein Begriff, der für Studien verwendet wird, bei der weder Prüfer noch die Teilnehmer die Art der Behandlung kennen. Es ist ein Weg, sicherzustellen, dass die an der Forschungsstudie beteiligten Personen - Teilnehmer, Kliniker, Forscher - nicht wissen, welche Teilnehmer welcher Studiengruppe zugeordnet sind. Zweck des Verfahrens ist die objektive Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von VTS-270 bei Patienten mit NPC1. Wenn Eltern oder Ärzte wüssten, ob ein Kind ein Studienmedikament erhält (das heißt unverblindet), könnten sie das Kind anders behandeln, das würde sich auf die Gültigkeit der Ergebnisse der Studie auswirken. 8. Gibt es Nebenwirkungen durch VTS-270? Frühe Forschungen haben uns geholfen, die Nebenwirkungen zu verstehen und wir sind sehr dankbar, dass die Wissenschaftler-Eltern ihre Daten weitergegeben haben. Insgesamt auf aktuellen Daten basierend - einschließlich der Daten aus der Phase-1-Studie. Das primäre Ziel einer klinischen Prüfung ist die Sicherheit der Teilnehmer und alle Studienteilnehmer werden genau überwacht. Es gibt ein engagiertes Team von Experten für die Arzneimittelsicherheit, die alle laufenden Daten aus der Studie, und unabhängige Empfehlungen darüber haben, ob eine Dosis für einen bestimmten Patienten abgesetzt oder reduziert - oder sogar die gesamte Studie gestoppt werden soll - wenn erhebliche Sicherheitsbedenken beobachtet werden. Bitte gehen Sie auf Seite 1, Thema „VTS-270: Mögliche Nebenwirkungen“, um zusätzliche Informationen zu erhalten. Wir werden auch weiterhin sorgfältig das Risiko / Nutzen-Profil des Medikaments bewerten und sorgfältig auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten eingehen. Die Dosis alle zwei Wochen 900 mg wurde von einem unabhängigen Expertengremium ausgewählt und basiert auf die Daten in Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit der Daten aus Teil A. 9. Was kann man auf den Einfluss des Gehörs bei Patienten, welche VTS-270 verwenden, bis heute sagen? 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 Wir haben hochfrequenten Hörverlust bemerkt, so wie Verlust im mittleren Frequenzbereich. Das wurde bis heute beobachtet: • Einflüsse auf das Gehör - Die Schwierigkeit hohe Stimmen von Frauen und Kindern zu verstehen, ist eines der ersten Symptome. Der hochfrequente Hörverlust verzerrt den Klang, dadurch kann es auch schwierig werden, Sprache zu verstehen, auch wenn sie gehört wird. Die meisten bis heute gemeldeten Ereignisse in Bezug auf Auswirkungen auf das Gehör beziehen sich auf den Hochfrequenzbereich, obwohl auch Einwirkungen auf den mittleren Frequenzbereich beobachtet worden sind. ►Die Auswirkungen von VTS-270 auf das Gehör können mit Hörgeräten behandelt werden ►Niemand, der VTS-270 in der Phase-1-Studie bei NIH und durch iINDs hat von einer grundlegenden Taubheit berichtet. ►Die Auswirkungen, die bisher auf das Hörvermögen beobachtet wurden, scheinen nichts mit der Dosis zu tun zu haben. Genaueres: Bei einigen Teilnehmern der NIH Phase-1-Studie wurden Veränderungen des Hörvermögens festgestellt. Ein Teil der Veränderung ist vorübergehend, aber einige haben (unterschiedlich bei den Patienten) einen permanenten Hörverlust in der Hochfrequenz. Niemand ist taub geworden. Wir wissen noch nicht, warum Patienten so unterschiedlich reagieren (auch nicht, wie das vorherzusagen ist), wie stark die Schwerhörigkeit ausfallen kann (nochmals, niemand ist taub geworden), oder welche Auswirkungen, die Schwerhörigkeit, als Anteil an der NPC1-Krankheit selbst auf diesen Prozess haben kann. Es ist unklar, inwieweit Hörveränderungen von Höhe und Dauer der Dosierung oder vom Patienten abhängig sind, insbesondere da viele Patienten bereits mit einem gewissen Grad der Schwerhörigkeit und mit Hörgeräten die Studie begannen. Daher sind die langfristigen Auswirkungen auf die Schwerhörigkeit derzeit nicht bekannt. Hörgeräte können erforderlich sein, um den Hochfrequenz-Hörverlust zu kompensieren. Wenn der Patienten während der Studie Hörgeräte braucht, wird Vtesse die Kosten für den Kauf eines ersten Hörgeräts auf einen vorgegebenen Grenzwert aufstocken, soweit sie nicht nicht von der Krankenkasse (oder einer privaten Versicherung) abgedeckt werden. 10. Was ist mit den Problemen bei der Augenbewegung, die bei einigen Teilnehmern der Phase-1Studie beobachtet wurden? Vorläufige 12-Monats-Daten aus der Phase-1-Studie haben einen Einfluss auf die vertikale Augenbewegung gezeigt. Es gab keine Auswirkungen auf die Sehkraft, nur auf die Augenbewegung. Dieses Signal war in den 18-Monats-Daten nicht mehr vorhanden. Wir werden auch weiterhin Auswirkungen auf die Augenbewegung bewerten. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6. September, 2016 Version 2.0 11. Wie wurden die Dosishöhen in der Studie ausgewählt? Wir beginnen positive Trends bei der Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem VTS-270 bei den aktuellen Dosiermengen in der Phase-1-Studie zu sehen. Wir gehen davon aus, dass die Wirksamkeit steigt, wenn wir mit der Dosierung in die Höhe gehen, wie dies bei präklinischen Studien beobachtet wurde. Wenn die ausgewählte Dosis zu niedrig ist und klinisch nicht optimal, werden die Teilnehmer Risiken ausgesetzt, ohne dass das volle Potenzial Medikaments genutzt werden kann. Das Umgekehrte gilt, wenn die Dosis zu hoch ist. Die Dosen, die wir in unserer Phase-2b / 3-Studie verwenden, sind weder die niedrigsten noch die höchsten Dosen, die Menschen auf der Grundlage von Tierversuchen gegeben werden können. Sie liegen in der Mitte. Darüber hinaus ist es wichtig, festzustellen, dass aufgrund der intrathekalen Verabreichung von VTS-270, das tatsächliche Gewicht des Teilnehmers Im Hinblick auf das Dosisniveau nicht der entscheidende Faktor ist. Das heißt, das Gewicht eines Vierjährigen ist ganz anders als das Gewicht eines 21 Jahre alten Menschen. Wenn die Dosis intravenös gegeben wird, dann würde das tatsächliche Gewicht wahrscheinlich die Dosis bestimmen. In diesem Fall kommt es auf das Gehirngewicht an. Das Gehirngewicht eines Vierjährigen ist dem Gehirngewicht eines Erwachsenen sehr ähnlich. Daher richtet sich die benötigte Dosis VTS-270 nicht nach dem Gewicht oder Alter des Teilnehmers. 12. Was können Sie uns speziell über die Dosierungen bei Tierversuchen mit VTS-270 sagen und wie dies die Grundlagen für die Dosishöhen in der Phase 2b / 3-Studie bestimmt? VTS-270 wurde in Tierversuchen der NPC in Dosen bis zu einer dem Mensch entsprechenden Dosis von 4.800 mg intrathekal verabreicht. In Teil A der Studie wurden Dosen von 900 mg, 1200 mg und 1800 mg ausgewertet. Die Dosishöhen lagen im mittleren Bereich, wo die vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit in Tierversuchen nachgewiesen wurde. Nach Abschluss von Teil A, wählte der unabhängige Auswahlausschuss für die Dosishöhe eine Dosis von 900 mg alle zwei Wochen, welche für die Dauer der Studie verwendet werden sollte. Diese Bewertung basiert auf Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten aus Teil A. 13. Was können Sie uns über die verwendeten Dosishöhen der klinischen Erprobung bis heute sagen und wie dies die Grundlagen für die Dosishöhen bietet, die in Teil A der Phase-2b / 3Studie verwendet werden? 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6 .September, 2016 Version 2.0 In der Phase-1-Studie wurden bereits mehrere Dosen in Höhe von 900 mg und 1200 mg verabreicht. Dosiserhöhungen erfolgen häufiger prozentual als absolut. Die 1800-mg-Dosis ist das 1,5-fache von 1.200 mg. Zum Vergleich: Die Erhöhung von 1200 mg auf 1800 mg ist gleich wie von 200 mg auf 300 mg oder 400 mg auf 600 mg. Es ist üblich bei der Arzneimittelentwicklung, dass die Dosis in jedem Schritt der Dosissteigerung verdoppelt wird. Wir bei Vtesse haben beschlossen, die Erhöhung auf 50 Prozent zu begrenzen. Basierend auf den präklinischen Daten glauben wir, dass wir in der Mitte des möglicherweise wirksamen Bereichs arbeiten. Die Zulassungsbehörden FDA und EMA stimmen überein, dass ausreichende menschliche Daten und Grundlagen vorhanden sind, dass eine Steigerung auf 1.800 ein geeigneter Ansatz ist, sicherzustellen, dass eine Dosis, die sich ausreichend von 900 und 1200 mg unterscheidet, aus Teil A der Studie ausgewählt werden könnte, welche die richtige Balance zwischen Risiko und Nutzen für die Teilnehmer darstellt. 14. Warum hat Vtesse beschlossen, in der Phase 2b / 3-Studie keine Dosissteigerung durchzuführen, sondern den Patienten sofort die Zieldosis zu geben? Die Dosierungen für diese Studie sind weder die niedrigsten noch die höchsten, die dem Menschen auf der Grundlage von Tierversuchen gegeben werden können. Sie liegen in der Mitte des Bereichs. Früh in der klinischen Entwicklung, werden die Dosen oft langsam gesteigert, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, während zur gleichen Zeit die Dosis gefunden wird, die den größten Nutzen bietet und gleichzeitig das Risiko minimiert. Wir testeten VTS-270 über eine Dosissteigerung bis zu Dosen von 1200 mg während der Phase-1-Studie am NIH. Nach dem, was wir jetzt wissen, scheint die Verabreichung einer Dosis von 900 mg jede zweite Woche das größte Potential für den Nutzen zu bieten, während Nebenwirkungen minimiert werden. Beachten Sie auch, dass sich VTS-270 innerhalb 24 Stunden aus dem Körper eines Patienten über den Urin auswäscht; Die Halbwertszeit liegt nur bei etwa 4 Stunden, das bedeutet, innerhalb von 24 Stunden ist es aus dem Körper. Keine kumulative Wirkung oder "Toleranz" in Bezug auf Nebenwirkungen von VTS-270 wurden beobachtet. Es gibt bisher keine Hinweise, dass die Dosissteigerung dem Patienten Zugute kommt oder eine etwaige Nebenwirkung lindert. Viele Menschen haben von der Dosissteigerung aus der Phase-1-Studie gehört. Phase-1-Studien geben andere Antworten als Phase 2/3-Studien. Phase-1-Studien geben uns Informationen darüber, welche Dosen in späteren Studien möglich sind und es werden Fragen in Bezug auf Forschungen gestellt. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6 .September, 2016 Version 2.0 Phase-1-Studien können auch, wie im Fall der NIH Phase-1-Studie Anzeichen von Wirksamkeit zeigen. Wichtig ist es, zwischen der Dosierungserhöhung hinsichtlich eines Probanden (NIH-Studie, Phase 1; einem Probanden werden gestaffelt Dosierungserhöhungen verabreicht) und dem üblicheren Studienkonzept zu unterscheiden, in welchem jede Gruppe eine Dosis mehrere Male erhält. Dieses Studienkonzept ermöglicht eine klare Bewertung jeder einzelnen Dosierung im Rahmen der Sicherheit und Wirksamkeit. In den meisten Studien der Phase 1 erfährt nicht der einzelne Proband eine jeweilige Dosierungserhöhung. Auswertungsgrundlage sind hier verschiedene Gruppen, die jeweils verschiedene Dosierungen erhalten (eine Probandengruppe erhält eine Dosierung, woraufhin eine andere eine höhere erhält). Aus diesen Studien erhalten wir Daten, welche Dosierungen in breiter angelegten Wirksamkeitsstudien geprüft werden sollten. Es ist üblich, in Phase 1 eine Dosierungserhöhung von Gruppe zu Gruppe (s. o.) vorzunehmen und in den anschließenden Phasen (2/3) Dosierungen nicht mehr zu erhöhen. Insbesondere hinsichtlich VTS-270 ist es wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Dosierungserhöhung innerhalb der Gesamtgruppe aller Patienten (Phase 1, s. o.) zur Auswertung von Nebenwirkungen verschiedener Dosierungen in einem kontrollierten klinischen Umfeld erfolgte. So können die Forscher festlegen, ob die Dosierungserhöhung in einer Anschlussstudie fortgesetzt werden sollte. Eine solche Dosierungserhöhung ist in den Phasen 2/3 nicht erforderlich, weil die Ergebnisdaten aus Phase 1 erkennen ließen, dass die wahrscheinlichen Nebenwirkungen einer Behandlung mit VTS-270 nicht durch Dosierungserhöhungen gemildert werden könnten. Somit wird nicht nachgewiesen, dass die Einführung eines Probanden in die Dosierungsmenge gemäß Teil 1 kein ernsthaftes Sicherheitsrisiko darstellt. Hörverluste im Bereich hoher und mittlerer Frequenzen erwiesen sich somit nicht als abhängig von unterschiedlichen Dosierungen. Daraus folgt: Unserer derzeitigen Erkenntnislage nach können wir gewisse Hörverluste (s. o.) und andere Nebenwirkungen erwarten - unabhängig davon, ob die Dosierungen erhöht werden oder ob sie in ihrer Menge unverändert bleibt. Somit entschieden die Sachverständigen aus dem klinischen und medizinischen Bereich, die die Studie konzipierten, dass direkt mit einer Dosierung eingesetzt wird, ohne innerhalb der Gesamtpatientengruppe mit einer Dosierungserhöhungsstaffelung zu beginnen. 15. Wie haben Sie den Altersbereich für Ihre Studie festgesetzt? Mein Kind ist 3,5 Jahre oder 21,5 Jahre alt; warum kann er oder sie nicht teilnehmen? 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6.September, 2016 Version 2.0 Wir wollen uns in höchstem Maße bemühen, klare und aussagekräftige Ergebnisse unserer Studie zu erzielen, die mit der höchsten Wahrscheinlichkeit eine behördliche Zulassung bewirken. Wir verstehen die Dringlichkeit, die potentiellen Vorteile von VTS-270 verstehen zu müssen und im positiven Falle ein zugelassenes Medikament für die Behandlung von NPC auf den Markt bringen zu können. Mit diesem Ziel haben wir Altershöchstgrenzen berücksichtigt, die es uns ermöglichen, eine möglichst einheitliche Patientengruppe teilnehmen zu lassen, um die Daten interpretieren und analysieren zu können. Der Schwerpunkt der Studie berücksichtigt den Beginn von NPC 1 im Jugendalter. Im Sinne einer erfolgreichen medizinischen Studie ist es wichtig, dass der Krankheitsverlauf bei den unterschiedlichen Teilnehmern so ähnliche Stadien wie möglich berücksichtigt. Dies ist sicherlich nicht leicht im Rahmen einer so heterogenen Krankheit. Forschungsdaten weisen auf, dass Patienten einer Altersgruppe zwischen 4 und 21 Jahren (mit dem Beginn neurologischer Beschwerden ab dem 15. Lebensjahr) eine Gruppe bilden, die die Krankheit bzw. deren Verlauf möglichst gleichförmig präsentieren. Sicherlich werden Personen auch knapp unter oder über die Altersgrenzwerte fallen. Bei Patienten, die noch nicht vier Jahre alt sind, ist der Vorlauf zur Teilnahme einer klinischen Studie zu berücksichtigen. Somit kann Ihr Kind durchaus bereits vor Abschluss der Aufnahmeformalitäten vier Jahre geworden sein. Vtesse und die klinischen Zentren, die an der Studie teilnehmen, werden dicht mit den Eltern und Pflegern in diesen Fällen zusammenarbeiten, sofern die Teilnahme machbar bleibt. Vtesse gibt den Patienten der Phase 1 die Möglichkeit, an Teil C teilzunehmen. Dies ist eine offene Verlängerung der Studie, und Maßnahmen, die den Transfer von der NIH zu anderen - tragfähigeren klinischen Einrichtungen ermöglichen, sind bereits im Gange. Wir unterstützen aktuelle iINDs und werten Optionen für die Anwendung in Härtefällen aus, während die Aufnahmeformalitäten noch vor sich gehen und wir zusätzliche Daten erheben. 16. Warum können Patienten nach einer vorherigen intrathekalen Einnahme von Cyclodextrin nicht an der Studienphase 2b/3 teilnehmen? Es ist wichtig, dass die Forschungs- und Anwendergemeinschaft der NPC 1 über die Sicherheit und Wirksamkeit von VTS-270 ein klares Bild vermittelt bekommt. Bei Patienten, die das o. g. Präparat bereits eingenommen haben, kann die Wirksamkeit oder eine Veränderung nicht ausgehend von einem Grundlagenwert ausgewertet werden. Zweitens: Wird VTS-270 zugelassen, geht es in der allgemeinen klinischen Anwendung mehrheitlich um Patienten, die 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W NPC-Studie Häufig gestellte Fragen 6.September, 2016 Version 2.0 noch nicht im Vorfeld mit Cyclodextrin in Berührung gekommen waren. Deshalb ist es wichtig, dass wir die Wirksamkeit und Sicherheit von VTS-270 bei Patienten auswerten können, auf die das o. g. Kriterium zutrifft - was sonst nur verzerrt möglich wäre und die Wahrscheinlichkeit einer behördlichen Zulassung gefährden könnte. Patienten, die noch keine drei Monate lang Cyclodextrin intravenös erhielten, können zur Studie zugelassen werden. Teilnehmer, die sich in der Phase 1 der NIH-Studie befinden, können direkt mit Teil C dieser Studie anschließen. 17. Warum sind unkontrollierte Krämpfe ein Problem für die Teilnahme an der Studie? Im Sinne einer erfolgreichen medizinischen Studie ist es wichtig, dass der Krankheitsverlauf bei den unterschiedlichen Teilnehmern möglichst ähnliche Stadien berücksichtigt. Dies ist sicherlich nicht leicht im Rahmen einer so heterogenen Krankheit wie NPC 1. Ein- und Ausschlusskriterien werden in Protokolle klinischer Studien einbezogen, so dass die teilnehmende Patientengruppe sich so gleichförmig wie möglich ergibt. Hinzu kommt, dass während der Studie erforderliche Veränderungen im Rahmen der Medikamenteneinnahme oder anderer klinischer Prozeduren auch die Reaktionen eines Patienten auf das Forschungsmedikament verändern oder sogar seine Berechtigung an der Studienteilnahme aufheben. Auch werden Daten aus klinischen Studien durch Messergebnisse erhoben. Was die Messung solcher Daten behindert, kann deren Qualität abträglich beeinflussen. Krämpfe müssen kontrolliert werden können. So können wir das Studienrisiko der Variabilität vermindern. Wir möchten ebenso das Risiko vermindern, die Messung von Ergebnissen zu behindern. Z. B. könnten sich unkontrollierte Krämpfe als Störfaktor auswirken. Sofern VTS-270 sich als vorteilhaft erweist, können Nervenzellen sich in ihrer Leistungsfähigkeit steigern und aktiver werden. Als Folge müssten Antiepileptika geändert werden, was sich wiederum abträglich auf die Koordination, die Gangart oder die Wachheit auswirken würde und somit die Ergebnismessung stören könnte. In jeder Studie können Teilnehmer plötzlich unvorhergesehenem medizinischem Behandlungsbedarf unterliegen. Das lässt sich nicht kontrollieren. Doch insofern nur Patienten teilnehmen dürfen, die ihre Krämpfe kontrollieren können, ergibt sich die höchste Studienerfolgswahrscheinlichkeit. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W Die NPC-Studie Häufige Fragen 06.09.2016 Version 2.0 10. Mein Kind kann wegen seinem Alter/wegen unkontrollierter Krämpfe nicht teilnehmen. Kann mir VTS-270 aufgrund der Härtefallregelung zugesprochen werden? Wir wissen, dass die komplexe Abwägung von Faktoren, die bei der Härtefallregelung zum Tragen kommen, scheinbar unfaire Situationen aus der Sicht einzelner Patienten oder Familien entstehen lässt. Doch die Unternehmen, die zu entscheiden haben, müssen prüfen, ob Einzelfallentscheidungen die (FDA)-Zulassung eines Medikaments oder einer Therapie zum Vorteil einer größeren Anzahl von Bedarfspatienten verzögern würden. Nach Ansicht von Vtesse sind bei diesen komplexen und schwierigen Entscheidungen Mitarbeiter von Biotech-Unternehmen, Aufsichtsbehörden sowie Patienten(familien)vertreter grundlegend einzubeziehen. Wir denken, dass durch das Verfahren der klinischen Studie die Wahrscheinlichkeit der behördlichen Zulassung bestmöglich optimiert wird - sodass so vielen Patienten so früh wie möglich auf die entsprechenden Medikamente Zugriff gewährt wird. Im Rahmen unserer ethischen Verantwortung gewährleisten wir die Qualität und Integrität klinischer Studien und minimieren das Patientenrisiko. Unser Hauptaugenmerk liegt darin, die Aufnahme von Teilnehmern und die Vervollständigung unserer klinischen Studie zu gewährleisten. Gleichzeitig unterstützen wir einen erweiterten - wenn auch begrenzten - Zugriff. Wir setzen uns grundsätzlich dafür ein, mit Patienten und Aufsichtsbehörden zusammenzuarbeiten, um in objektiver Weise diese Richtlinien auswerten und erweitern zu können, während die klinische Studie abläuft und wir zusätzliche Daten erheben. 11. Warum entschied sich Vtesse für die intrathekale (im Gegensatz zur intravenösen) Medikamentenverabreichung im Rahmen der Studie? NPC1-Patienten müssen auf ein Medikament zugreifen können, welches neurologische Symptome beeinflusst. Am effektivsten kann VTS-270 in das Gehirn intrathekal (IT) verabreicht werden. Dies wirkt sich auf die Nervenfunktionen von NPC1-Patienten am optimalsten aus. Neurologische Symptome sind es meistens, die bei dieser Patientengruppe zum Tod führen. In vorklinischen Tierversuchen zeigte sich, dass die intravenöse Verabreichung keine genügende Menge von Cyclodextrin an das Gehirn liefert, da dieses Präparat nicht die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Am effektivsten kann VTS-270 intrathekal (IT) in das Gehirn verabreicht werden. 12Sep2016 - Version 2.0 VTS-301W Wir konzentrieren uns auf nur eine Verabreichungsmethode, um Daten der besten Qualität erhalten und an Aufsichtsbehörden zur Zulassung des Präparats VTS-270 für NPC1-Patienten weiterleiten zu können 18. Wie unterscheidet sich Ihr Produkt von anderen Cyclodextrin-Präparaten? Nicht alle Cyclodextrin-Präparate sind gleich. Hinsichtlich der Medikamentenqualität sind die Sicherheit und die Qualität des Präparats VTS-270 vorklinisch durch die FDA und EMA geprüft worden. Die Sachdienlichkeit im Sinne der intrathekalen Behandlung einer anfälligen Patientengruppe wurde für angemessen erachtet. Hinzu kommt, dass die klinischen Daten aus der Phase 1 der NIHStudie und der Teil A (Dosierungsauswahl) der Phasen 2b/3 der klinischen Studie auf der Grundlage der Behandlung mit VTS-270 erhoben wurden. Somit ergibt sich VTS-270 als spezifische Cyclodextrin-Version und die Daten aus diesen Studien können nicht auf andere CyclodextrinPräparate übertragen werden. 19. Auf welche Weise planen Sie, erfolgreich eine genügende Anzahl von Probanden teilnehmen zu lassen? Kann die NPC-Gemeinschaft Teilnehmer für mehrere Studien gleichzeitig berücksichtigen? Vtesse arbeitete gewissenhaft an der Koordination mit der FDA und EMA, um das Studienprotokoll hinsichtlich der VTS-270 2b/3 in eine Linie zu bringen. Mindestens 51 Probanden nehmen teil. Mehrere Eltern-/Patientenorganisationen schlossen sich zusammen, um diese Mindestanzahl zu ermöglichen, der englische Slogan heißt: "51 and Done!" Weitere Informationen sind über die National Niemann-Pick Disease Foundation erhältlich bzw. über die Webseite: http://www.nnpdf.org. Auch will Vtesse Probanden über Interessen- und Berufsverbände bewerben und ebenfalls das Interesse verbandsunabhängiger Patienten für die Studie erregen. Bei Interesse wenden Sie sich an Ihren Arzt, Ihren örtlichen Patientenverband oder unsere Leiterin für Patientenverbände, Carrie Burke ( [email protected], 301-233-2950). Weitere Informationen über: www.clinicaltrials.gov unter dem Suchbegriff: "NCT02534844 12Sep2016 - Version 2.0
