Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten
KEPPRA® 500 mg Filmtabletten
• primär generalisierter tonisch-klonischer
Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Idiopathischer
Generalisierter Epilepsie.
KEPPRA® 750 mg Filmtabletten
KEPPRA® 1000 mg Filmtabletten
KEPPRA® 100 mg/ml Lösung zum
Einnehmen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
FILMTABLETTEN:
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 250 mg
Levetiracetam.
KEPPRA® 500 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 500 mg
Levetiracetam.
KEPPRA 750 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 750 mg
Levetiracetam.
Sonstiger Bestandteil: Farbstoff E110.
KEPPRA® 1000 mg Filmtabletten:
Eine Filmtablette enthält 1000 mg
Levetiracetam.
Die Tagesdosis wird auf zwei gleich große
Einzeldosen verteilt.
LÖSUNG:
KEPPRA® 100 mg/ml Lösung zum
Einnehmen:
1 ml enthält 100 mg Levetiracetam.
Sonstige Bestandteile: Methyl-4-hydroxybenzoat (E218), Propyl-4-hydroxybenzoat
(E216) und 300 mg Maltitol
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
FILMTABLETTEN:
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten:
Filmtabletten
Blau, länglich, mit Bruchkerbe und
Prägung des Codes ,,ucb‘‘ und ,,250‘‘ auf
einer Seite.
KEPPRA® 500 mg Filmtabletten:
Filmtabletten
Gelb, länglich, mit Bruchkerbe und
Prägung des Codes ,,ucb‘‘ und ,,500‘‘ auf
einer Seite.
KEPPRA® 750 mg Filmtabletten:
Filmtabletten
Orange, länglich, mit Bruchkerbe und
Prägung des Codes ,,ucb‘‘ und ,,750‘‘ auf
einer Seite.
KEPPRA® 1000 mg Filmtabletten:
Filmtabletten
Weiß, länglich, mit Bruchkerbe und
Prägung des Codes ,,ucb‘‘ und ,,1000‘‘ auf
einer Seite.
Juli 2008 10002436 0808-0
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
FILMTABLETTEN:
Die Filmtabletten werden oral zusammen
mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.
Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich große Einzeldosen verteilt.
LÖSUNG:
Die Lösung zum Einnehmen kann in einem
Glas Wasser verdünnt werden und kann
unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der KEPPRA®-Packung
liegt eine skalierte Dosierpipette bei, deren
Handhabung in der Packungsbeilage beschrieben ist.
®
LÖSUNG:
KEPPRA® 100 mg/ml
Einnehmen:
Lösung zum Einnehmen.
Klare Flüssigkeit.
• myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen
und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Juveniler Myoklonischer Epilepsie.
• Monotherapie
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis
von zweimal täglich 250 mg empfohlen, die
nach zwei Wochen auf die therapeutische
Initialdosis von zweimal täglich 500 mg erhöht werden sollte. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von
zweimal täglich 250 mg alle zwei Wochen
gesteigert werden. Die Maximaldosis beträgt zweimal täglich 1.500 mg.
• Zusatzbehandlung
Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche
(12 bis 17 Jahre) ab 50 kg Körpergewicht
Die therapeutische Initialdosis beträgt
zweimal täglich 500 mg. Mit dieser Dosis
kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf
zweimal täglich 1.500 mg gesteigert
werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal
täglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen
vorgenommen werden.
Bei älteren Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung
empfohlen (siehe unter ,,Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion‘‘).
4.1 Anwendungsgebiete
KEPPRA® ist zur Monotherapie partieller
Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu
diagnostizierter Epilepsie indiziert.
KEPPRA® ist indiziert zur Zusatzbehandlung
Die Dosierung bei Kindern über 50 kg entspricht derjenigen bei Erwachsenen.
• partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen und
Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
Der Arzt sollte entsprechend dem Gewicht
und der Dosis die am besten geeignete
Darreichungsform und Stärke verordnen.
zum
4. KLINISCHE ANGABEN
für
Kinder
und
Member of UCB-Group
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
X
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Gewicht Initialdosis:
10 mg/kg
zweimal
täglich
Maximale
Dosis:
30 mg/kg
zweimal
täglich
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
List Colours
black 15 kg(1)
150 mg zweimal täglich
450 mg zweimal täglich
PMS 376 20 kg(1)
200 mg zweimal täglich
600 mg zweimal täglich
25 kg
250 mg zweimal täglich
750 mg zweimal täglich
500 mg zweimal täglich
1.500 mg zweimal täglich
Über
50 kg(2)
(1)
(2)
ei Kindern bis 20 kg sollte die Behand-­
B
lung vorzugsweise mit KEPPRA® 100 mg/
ml Lösung zum Einnehmen begonnen
werden.
Operators Name
Kapteina (Endlein)
Creation Date
03.09.2008
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Edition No. Artwork 03
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
ie Dosierung bei Kindern und JugendD
lichen ab 50 kg entspricht derjenigen bei
Erwachsenen.
Date
Release after
correction
Kleinkinder und Kinder unter 4 Jahren
KEPPRA® wird nicht empfohlen für die
Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren
aufgrund nicht ausreichender Daten zur
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe
Abschnitt 5.2).
Name/Function
Resubmission after
correction
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt
werden. Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemäß der
folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur
Dosisanpassung muss der Wert der
Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten
in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in
ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin
(mg/dl) nach folgender Formel bestimmt
werden:
CLcr (ml/min)
=
[140-Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)
72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)
Signature
Release
LÖSUNG:
Die skalierte Dosierpipette fasst bis zu
1.000 mg Levetiracetam (entsprechend
10 ml), die Skalierungsschritte betragen
25 mg (entsprechend 0,25 ml).
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
EAN-Code
1
2
Colors
1
Control-Code
1
2
VPT
Date 21.10.08 technical release
Dispatched to
Reg D
Shipment Date
21.10.08
2
Signature
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf
(ml/min)
Remarks (x 0,85 bei Frauen)
Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an
die Körperoberfläche (KO) angepasst:
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 50 kg Körpergewicht
Die therapeutische Initialdosis beträgt
zweimal täglich 10 mg/kg.
Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis bis auf zweimal
täglich 30 mg/kg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen sollten
zweimal täglich 10 mg/kg alle zwei Wochen
nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste
wirksame Dosis verwendet werden.
Lösung
Dosisempfehlungen
Jugendliche:
ATTENTION!
NEW SETTING!
Please read text carefully
and completely!
CLcr (ml/min) x 1,73
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Attention! The colours of this artwork can differ
from those that printed in the original offset
printing!
KO des Patienten (m2)
Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Gruppe
Dosis und
Einnahme(ml/min/1,73 m2) häufigkeit
Normal
> 80
500 bis 1.500 mg
zweimal täglich
Leicht
50-79
500 bis 1.000 mg
zweimal täglich
Mäßig
30-49
250 bis 750 mg
zweimal täglich
< 30
250 bis 500 mg
zweimal täglich
Schwer
Dialysepflichtige
Patienten(1)
Attention! KreatininClearance
–
VPT checks and approves
technical accuracy and pre-press
suitability of this artwork only.
Ensure the artwork has been
thoroughly checked for textual
accuracy and
has been approved as such!
500 bis 1.000 mg
einmal täglich(2)
ATTENTION!
NEW SETTING!
Please read text carefully
and completely!
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
(1)
(2)
m ersten Tag der Behandlung mit
A
Levetiracetam wird zusätzlich zur Tagesdosis eine Initialdosis von 750 mg
empfohlen.
Nach der Dialyse wird eine zusätzliche
Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.
Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Levetiracetam Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst
werden, da die Levetiracetam-Clearance
mit der Nierenfunktion korreliert. Diese
Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten
mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu
einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung
der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen,
wenn die Kreatinin-Clearance weniger als
70 ml/min beträgt.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. anderen Pyrrolidon-Derivaten
oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Falls KEPPRA® abgesetzt werden muss,
sollte dies in Übereinstimmung mit der
gängigen klinischen Praxis ausschleichend
erfolgen (z.B. bei Erwachsenen: Verminderung der Dosis um zweimal täglich
500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei
Kindern: die Dosisverminderung sollte
nicht mehr als 10 mg/kg zweimal täglich
alle 2 Wochen betragen).
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen
keinen Einfluss auf das Wachstum und die
Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion,
Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern
unbekannt.
Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr
als 25 % wurde von 14 % der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26 % bzw.
21 % der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten
berichtet wurde.
Bei Anwendung von KEPPRA® zur Behandlung primär generalisierter tonischklonischer Anfälle bei Erwachsenen und
Jugendlichen mit Idiopathischer Generalisierter Epilepsie wurde kein Einfluss auf
die Häufigkeit von Absencen festgestellt.
Juli 2008 10002436 0808-0
Die Anwendung von KEPPRA® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt
wird (siehe Abschnitt 4.2).
Es liegen Berichte von Suizid, Suizidversuch und suizidalen Gedanken bei mit
Levetiracetam behandelten Patienten vor.
Die Patienten sollten angewiesen werden,
sämtliche Symptome von Depression und/
oder suizidale Gedanken sofort dem Arzt
mitzuteilen, der Ihnen das Arzneimittel verschrieben hat.
KEPPRA® 750 mg Filmtabletten enthalten
den Farbstoff E110 (siehe Abschnitt 4.8).
®
KEPPRA 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat
(E216), das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise verzögert). Es
enthält ebenfalls Maltitol; Patienten mit der
seltenen hereditären Fructose-Intoleranz
sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass KEPPRA® die Serumkonzentrationen anderer vorhandener Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste
und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von KEPPRA® nicht beeinflussten.
Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz
für klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen bei pädiatrischen Patienten, die bis
zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern
und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis
17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem
Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf
hin, dass bei Kindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die
Clearance von Levetiracetam um 22 %
erhöht war. Eine Anpassung der Dosis ist
nicht erforderlich.
Probenecid (viermal täglich 500 mg), ein
Hemmstoff der renalen tubulären Sekretion,
hemmt die renale Clearance des primären
Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die Konzentration
dieses Metaboliten niedrig. Es wird erwartet, dass andere Arzneimittel, die auch
durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance
dieses Metaboliten ebenfalls verringern
können. Die Wirkung von Levetiracetam
auf Probenecid wurde nicht untersucht,
und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B.
NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist
unbekannt.
Eine tägliche Dosis von 1.000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik
von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol
und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen
Parameter (luteinisierendes Hormon und
Progesteron) wurden nicht verändert. Eine
tägliche Einnahme von 2.000 mg Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin; die
Prothrombinzeit wurde nicht verändert.
Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung
von Digoxin, oralen Kontrazeptiva oder
Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.
Zum Einfluss von Antacida auf die Resorption von Levetiracetam liegen keine Daten
vor.
Das Ausmaß der Resorption von Levetiracetam wurde durch Nahrungsmittel nicht
verändert, aber die Resorptionsgeschwindigkeit leicht verringert.
Member of UCB-Group
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
Daten über eine mögliche Wechselwirkung
von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht
vor.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die
Verwendung von KEPPRA® bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben
eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für
den Menschen ist nicht bekannt.
®
X
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
List Colours
black PMS 376 KEPPRA darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn,
dies ist eindeutig erforderlich.
Operators Name
Kapteina (Endlein)
Wie auch bei der Anwendung von anderen Antiepileptika, können physiologische
Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Konzentration
beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet.
Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter
im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sicher
gestellt sein. Der Abbruch einer antiepileptischen Behandlung kann zu einer Verschlimmerung der Erkrankung führen, was
gesundheitsgefährdende Auswirkungen auf
die Mutter und das ungeborene Kind
haben kann.
Creation Date
03.09.2008
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Levetiracetam geht in die Muttermilch über.
Daher wird das Stillen nicht empfohlen.
Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer
Behandlung, unter Berücksichtigung der
Bedeutung des Stillens für den Säugling,
gegeneinander abgewogen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt.
Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen
Empfindlichkeit
können bei einigen Patienten insbesondere
zu Behandlungsbeginn oder nach einer
Dosissteigerung Somnolenz oder andere
zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes
Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie
z.B. beim Führen eines Kraftfahrzeuges
oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten
werden, kein Kraftfahrzeug zu fahren oder
Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist.
4.8 Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien gesammelten
Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit,
die mit oralen Darreichungsformen von
KEPPRA® bei erwachsenen Patienten mit
partiellen Anfällen durchgeführt wurden, ergaben, dass bei 46,4 % der Patienten der
KEPPRA®- und 42,2 % der Patienten der
Placebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. 2,4 % der Patienten der KEPPRA®- und
2,0 % der Patienten der Placebo-Gruppe
hatten schwerwiegende Nebenwirkungen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Somnolenz, Asthenie
und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine ein-
Edition No. Artwork 03
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
Date
Signature
Release
Release after
correction
Resubmission after
correction
Name/Function
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
EAN-Code
1
2
Colors
1
Control-Code
1
2
VPT
Date 21.10.08 technical release
Dispatched to
Reg D
Shipment Date
21.10.08
2
Signature
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf
Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
Attention! The colours of this artwork can differ
from those that printed in the original offset
printing!
Attention! VPT checks and approves
technical accuracy and pre-press
suitability of this artwork only.
Ensure the artwork has been
thoroughly checked for textual
accuracy and
has been approved as such!
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
deutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung
festgestellt werden. Die Inzidenz und der
Schweregrad der zentralnervösen Nebenwirkungen nahmen jedoch im Laufe der
Zeit ab.
Unter Monotherapie trat bei 49,8 % der
Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten
Nebenwirkungen waren Müdigkeit und
Somnolenz.
Eine Studie, die bei pädiatrischen
Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen
Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass
bei 55,4 % der Patienten der KEPPRA®und 40,2 % der Patienten der PlaceboGruppe Nebenwirkungen auftraten. Bei
0,0 % der Patienten der KEPPRA®- und
1,0 % der Patienten der Placebo-Gruppe
traten schwerwiegende Nebenwirkungen
auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population
waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Agitation, Anorexie, Asthenie und Kopfschmerzen. Die
Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen
Patienten stimmten bis auf verhaltensbezogene und psychische unerwünschte
Ereignisse, die bei Kindern häufiger auftraten als bei Erwachsenen (38,6 % versus
18,6 %), mit dem Verträglichkeitsprofil bei
Erwachsenen überein. Das relative Risiko
bei Kindern war jedoch ähnlich dem bei
Erwachsenen.
Eine Studie, die bei Erwachsenen und
Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen
(12 bis 65 Jahre) durchgeführt wurde, ergab, dass bei 33,3 % der Patienten der
KEPPRA®- und 30,0 % der Patienten der
Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen
auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am
häufigsten berichteten Nebenwirkungen
waren Kopfschmerzen und Somnolenz.
Die Inzidenz der Nebenwirkungen bei
Patienten mit myoklonischen Anfällen war
niedriger als die bei Patienten mit partiellen
Anfällen (33,3 % versus 46,4 %).
Eine Studie, die bei Erwachsenen und
Kindern mit Idiopathischer Generalisierter
Epilepsie mit primär generalisierten tonischklonischen Anfällen (4 bis 65 Jahre) durchgeführt wurde, ergab, dass bei 39,2 %
der Patienten der KEPPRA®- und 29,8 %
der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit
der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichtete
Nebenwirkung war Müdigkeit.
Juli 2008 10002436 0808-0
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die
aus klinischen Studien (Erwachsene und
Kinder) sowie aus der Zeit seit der Zulassung berichtet wurden, nach Organklassen
und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Bezüglich der klinischen Studien werden die
Häufigkeitsangaben wie folgt definiert:
kinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Parästhesie
- Psychische Störungen
Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit/Ag­gression, Insomnie, Nervosität/Reizbarkeit, Persönlichkeitsstörungen, abnormes Denken
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Abnormes Verhalten, Wut, Angst,
Konfusion, Halluzination, psychotische
Störungen, Suizid, Suizidversuch und
suizidale Gedanken
- Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe,
Dyspepsie, Nausea, Erbrechen
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Pankreatitis
- Leber- und Gallenerkrankungen
Nach einer akuten Überdosierung kann der
Magen durch Magenspülung oder durch
Auslösen von Erbrechen entleert werden.
Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung
einer Überdosierung erfolgt symptomatisch
und kann eine Hämodialyse einschließen.
Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für
Levetiracetam 60 % und für den primären
Metaboliten 74 %.
5. PHARMAKOLOGISCHE
TEN
Das Risiko einer Anorexie ist höher,
wenn Levetiracetam zusammen mit
Topiramat verabreicht wird.
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Gewichtsverlust
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam
muss noch vollständig aufgeklärt werden,
scheint sich aber von den Wirkmechanismen
der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro- und invivo-Experimente deuten darauf hin, dass
Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission
nicht verändert.
- Funktionsstörungen des Ohrs und des
Innenohrs
Häufig: Schwindel
- Augenleiden
Häufig:
Sehen
Diplopie,
verschwommenes
- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie
- Verletzungen, Vergiftungen und Folgekomplikationen
Häufig: Zufällige Verletzungen
- Infektionen
kungen
und
parasitäre
Erkran-
Häufig: Infektion, Nasopharyngitis
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Vermehrter Husten
- Funktionsstörungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Haarausfall: In mehreren Fällen
wurde nach dem Absetzen von
KEPPRA® eine Besserung beobachtet.
Die Daten aus der Zeit seit der Zulassung
reichen nicht aus, um die Inzidenz der
Nebenwirkungen in der zu behandelnden
Patientengruppe abzuschätzen.
- Störungen
systems
des
Blut-
und
Lymph-
Häufig: Thrombozytopenie
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie (bei einigen dieser Fälle wurde
Knochenmarkdepression festgestellt)
®
Sehr häufig: Somnolenz
Zusätzlich für KEPPRA
tabletten:
750 mg Film-
Häufig: Amnesie, Ataxie, Konvulsion,
Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyper-
Der Farbstoff E110 kann allergische Reaktionen auslösen.
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
List Colours
black PMS 376 Operators Name
Kapteina (Endlein)
Creation Date
03.09.2008
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Date
Signature
Release
Release after
correction
Resubmission after
correction
Name/Function
In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam
die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie
die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin
kehrt es partiell die Reduktion der GABAund Glycin-gesteuerten Ströme um, die
durch Zink und ß-Carbo­line induziert wird.
Darüber hinaus wurde in in-vitro-Studien
gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern
bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt
es sich um das synaptische Vesikelprotein
2 A, von dem angenommen wird, dass es
an der Vesikelfusion und der Exozytose
von Neurotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen
bei der Bindungsaffinität zum synaptischen
Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die
im audiogenen Epilepsie-Modell an der
Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven
Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist
darauf hin, dass die Interaktion zwischen
Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen
Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
EAN-Code
1
2
Colors
1
Control-Code
1
2
VPT
Date 21.10.08 technical release
Dispatched to
Reg D
Shipment Date
21.10.08
2
Signature
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf
Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
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from those that printed in the original offset
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technical accuracy and pre-press
suitability of this artwork only.
Ensure the artwork has been
thoroughly checked for textual
accuracy and
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Pharmakodynamische Wirkungen
Levetiracetam gewährt in einer Vielzahl von
Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen Anfallsschutz, ohne
einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der
primäre Metabolit ist inaktiv.
Das breite pharmakologische Profil von
Levetiracetam wurde durch die Aktivität
sowohl bei partiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung/photoparoxysma­le Response) beim
Menschen bestätigt.
X
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.
Wirkmechanismus
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
Edition No. Artwork 03
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme
Member of UCB-Group
EIGENSCHAF-
Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100);
selten: (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten:
(< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle.
Sehr häufig: Asthenie/Müdigkeit
Behandlung einer Überdosierung
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Erfahrungen aus der Zeit seit der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormer Leberfunktionstest
Häufig: Exanthem, Ekzem, Juckreiz
- Störungen des Nervensystems
Bei Überdosierung von KEPPRA® wurde
Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetztes Bewusstsein, Atemdepression
und Koma beobachtet.
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch
nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
- Allgemeine Störungen und Reaktionen
an der Applikationsstelle
4.9 Überdosierung
Symptome
ATTENTION!
NEW SETTING!
Please read text carefully
and completely!
cut
ATTENTION!
NEW SETTING!
Please read text carefully
and completely!
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Klinische Erfahrungen
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit
oder ohne sekundärer Generalisierung bei
Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit
Epilepsie.
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden,
placebokontrollierten Studien mit 1.000 mg,
2.000 mg oder 3.000 mg/Tag, aufgeteilt
auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse
betrug der prozentuale Anteil der Patienten,
bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen)
eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfälle pro Woche von 50 % oder mehr im
Vergleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 %
bei Patienten mit 1.000 mg, 31,6 % bei
Patienten mit 2.000 mg bzw. 41,3 % bei
Patienten mit 3.000 mg Levetiracetam und
12,6 % bei Patienten, die Placebo erhielten.
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit
198 Patienten und einer Behandlungsdauer
von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser
Studie erhielten die Patienten Levetiracetam
in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag
(aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 %
der mit Placebo behandelten Patienten
war die Häufigkeit der partiellen Anfälle
pro Woche im Vergleich zur Baseline um
50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter
Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2 %
für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Monotherapie partieller Anfälle mit oder
ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter
Epilepsie.
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als
Monotherapie wurde in einer NichtUnterlegenheits-Studie im Vergleich zu
kontrolliert freigesetztem Carbamazepin
(controlled release, CR) in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich
diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen.
Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte
tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die
Patienten wurden auf 400 – 1.200 mg
Carbamazepin CR/Tag oder auf 1.000 –
3.000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je
nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.
Juli 2008 10002436 0808-0
Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 %
der mit Carbamazepin CR behandelten
Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute
Unterschied zwischen den Behandlungen
betrug 0,2 % (95 % KI: –7,8; 8,2). Mehr als
die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate
anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam
bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR
behandelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der
klinischen Praxis widerspiegelte, konnte
bei einer begrenzten Anzahl von Patienten,
die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische
Komedikation abgesetzt werden (36 von
69 erwachsenen Patienten).
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle
bei Erwachsenen und Jugendlichen ab
12 Jahren mit Juveniler Myoklonischer
Epilepsie.
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde
in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen
bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit myoklonischen
Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte Juvenile Myoklonische Epilepsie.
In dieser Studie betrug die LevetiracetamDosis 3.000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen
aufgeteilt wurde. Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter
Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0 %
der Patienten für mindestens 1 Jahr frei
von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit
Idiopathischer Generalisierter Epilepsie.
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde
in einer 24-wöchigen, doppelblinden,
placebokontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und
eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen
Idiopathischer Generalisierter Epilepsie mit
primär generalisierten tonisch-klonischen
(PGTC) Anfällen (Juvenile Myoklonische
Epilepsie, Juvenile Absencen-Epilepsie,
Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder
Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal) litten.
In dieser Studie betrug die LevetiracetamDosis für Erwachsene und Jugendliche
3.000 mg/Tag und für Kinder 60 mg/kg/Tag,
jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 %
der mit Placebo behandelten Patienten
wurde die Häufigkeit der PGTC-Anfälle
pro Woche um 50 % oder mehr reduziert.
Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten für mindestens
6 Monate und 31,5 % der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen
Anfällen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Levetiracetam ist eine sehr gut lösliche und
membrangängige Substanz. Das pharmakokinetische Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interindividueller Variabilität.
Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen
Hinweis auf relevante geschlechts- oder
rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und
bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Aufgrund der vollständigen und linearen
Resorption von Levetiracetam ist es
möglich, die Plasmaspiegel anhand der
verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht
notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
Bei Erwachsenen und Kindern wurde eine
signifikante Korrelation zwischen den
Speichel- und Plasmakonzentrationen gezeigt (das Verhältnis der Speichel-/Plasmakonzentration betrug 1 bis 1,7 für die orale
Tablettenformulierung und 4 Stunden nach
Einnahme der Dosis für die Lösung).
Erwachsene und Jugendliche
Resorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch
resorbiert. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100 %.
Member of UCB-Group
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax)
werden 1,3 Stunden nach der Einnahme
erzielt. Bei einer zweimal täglichen Gabe
wird die Steady-State-Konzentration nach
2 Tagen erreicht.
X
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
Die maximalen Plasmakonzentrationen
(Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 μg/ml
nach einer Einmalgabe von 1.000 mg bzw.
nach der wiederholten Gabe von 1.000 mg
zweimal täglich.
List Colours
black PMS 376 Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch Nahrungsmittel
nicht beeinflusst.
Operators Name
Kapteina (Endlein)
Verteilung
Creation Date
03.09.2008
Zur Verteilung von Levetiracetam im
menschlichen Gewebe liegen keine
Daten vor.
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Weder Levetiracetam noch sein primärer
Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (< 10 %).
Edition No. Artwork 03
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein
Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkörperwassers liegt.
Date
Signature
Release
Release after
correction
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht
extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse
der Acetamidgruppe von Levetiracetam
(24 % der Dosis). Bei der Bildung des primären Metaboliten, ucb L057, sind keine
Isoformen des Cytochrom-P450-Systems
der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der
Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschließlich der zellulären Blutbestandteile. Der Metabolit ucb
L057 ist pharmakologisch inaktiv.
Resubmission after
correction
Name/Function
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch
Hydroxylierung des Pyrrolidonrings (1,6 %
der Dosis), der andere durch Öffnung des
Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere,
nicht identifizierte Abbauprodukte haben
einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
EAN-Code
1
2
Colors
1
Control-Code
1
2
VPT
Date 21.10.08 technical release
Weder für Levetiracetam noch für seinen
primären Metaboliten wurde in vivo eine
Umwandlung der Enantiomere ineinander
festgestellt.
Dispatched to
Reg D
Shipment Date
21.10.08
2
Signature
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf
Remarks In vitro hemmte Levetiracetam sowie sein
primärer Metabolit weder die wichtigsten
menschlichen Cytochrom-P450-Isoformen
der Leber (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die
Aktivität der Epoxidhydroxylase. Weiterhin
beeinflusst Levetiracetam nicht die in-vitroGlucuronidierung von Valproinsäure.
Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
Attention! The colours of this artwork can differ
from those that printed in the original offset
printing!
Attention! In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte
Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf CYP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1.
Levetiracetam verursachte eine leichte
Induktion von CYP2B6 und CYP3A4. Die
in-vitro-Daten und die in-vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin zeigen, dass
in vivo keine signifikante Enzyminduktion
zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen KEPPRA® und anderen
Arzneimitteln oder umgekehrt unwahrscheinlich.
VPT checks and approves
technical accuracy and pre-press
suitability of this artwork only.
Ensure the artwork has been
thoroughly checked for textual
accuracy and
has been approved as such!
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7 ± 1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung
beeinflusst. Die mittlere Gesamtkörperclearance beträgt 0,96 ml/min/kg.
cut
cut
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der
Dosis hauptsächlich über den Urin (annähernd 93 % der Dosis werden innerhalb
von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich
0,3 % der Dosis werden mit den Faeces
ausgeschieden.
Die kumulierte renale Ausscheidung von
Levetiracetam und seinem primären Metaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden
liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.
Die renale Clearance von Levetiracetam
und ucb L057 beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg.
Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration mit
anschließender tubulärer Rückresorption ausgeschieden wird, während der primäre Metabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird.
Die Elimination von Levetiracetam korreliert
mit der Kreatinin-Clearance.
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa
40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hängt
mit der verminderten Nierenfunktion in
dieser Personengruppe zusammen (siehe
Abschnitt 4.2).
Kinder (4 bis 12 Jahre)
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie
(6 bis 12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die
Gesamtkörperclearance ist um etwa
30 % höher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.
Nach wiederholter oraler Anwendung
(20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit
Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde
nach der Dosisgabe beobachtet. Bezüglich
der maximalen Plasmakonzentrationen und
der AUC-Werte (Fläche unter der Kurve)
wurden lineare und dosis-proportionale
Anstiege beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden.
Die scheinbare Körperclearance betrug
1,1 ml/min/kg.
Kleinkinder und Kinder (1 Monat bis 4 Jahre)
Nach
Anwendung
einer
Einzeldosis
(20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum
Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell
resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der
Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin,
dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei
Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare
Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei
Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.
Juli 2008 10002436 0808-0
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
cut
Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten
korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es
wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von KEPPRA® entsprechend
der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit
mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten
mit Nierenerkrankungen im Endstadium
beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden
zwischen zwei Dialysevorgängen bzw.
3,1 Stunden während einer Dialyse.
Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis
aus dem Plasma entfernt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die
Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den
meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig
vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam
um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien
zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen
die präklinischen Daten kein besonderes
Risiko für den Menschen erkennen.
Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmaß auch bei Mäusen nach
Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen
Studien beobachtet wurden, jedoch als
möglicherweise relevant für die klinische
Anwendung zu bewerten sind, waren
Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen wie z. B. erhöhtes
Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie,
Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme
im Plasma.
In reproduktionstoxikologischen Studien
an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich
oder höher denen beim Menschen, wirkte
Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes
Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod
des Embryos, vermehrte Skelettanomalien
und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer
Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde,
betrug etwa das 4- bis 5fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
Neonatale und juvenile tierexperimentelle Studien bei Ratten und Hunden zeigten,
dass bei Dosen bis zu 1.800 mg/kg/Tag,
entsprechend der 30fachen maximalen
Dosis beim Menschen, bei keinem der
Standard-Endpunkte bezüglich Entwicklung und Reife unerwünschte Effekte beobachtet wurden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
FILMTABLETTEN:
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Macrogol 6000
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Filmüberzug:
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten:
Filmüberzug Opadry 85F20694:
Polyvinylalkohol, part. hydrolysiert
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
KEPPRA® 500 mg Filmtabletten:
Filmüberzug Opadry 85F32004:
Polyvinylalkohol, part. hydrolysiert
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Eisenoxidhydrat (E172)
ATTENTION!
NEW SETTING!
Please read text carefully
and completely!
Member of UCB-Group
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
®
KEPPRA 750 mg Filmtabletten:
Filmüberzug Opadry 85F23452:
Polyvinylalkohol, part. hydrolysiert
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
Gelborange S-Aluminiumsalz (E110)
Eisen(III)oxid (E172)
KEPPRA® 1000 mg Filmtabletten:
Filmüberzug Opadry 85F18422:
Polyvinylalkohol, part. hydrolysiert
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350
Talkum
X
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
List Colours
black PMS 376 LÖSUNG:
KEPPRA® 100 mg/ml Lösung zum
Einnehmen:
Natriumcitrat
Citronensäure-Monohydrat
Methyl-4-hydroxybenzoat (E218)
Propyl-4-hydroxybenzoat (E216)
Ammoniumglycyrrhizat
Glycerol (E422)
Maltitol (E965)
Acesulfam-Kalium (E950)
Traubenaroma
gereinigtes Wasser
Operators Name
Kapteina (Endlein)
Creation Date
03.09.2008
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Edition No. Artwork 03
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
Date
Signature
Release
Release after
correction
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
Resubmission after
correction
6.3 Dauer der Haltbarkeit
FILMTABLETTEN:
3 Jahre
Name/Function
LÖSUNG:
Fertigarzneimittel: 2 Jahre
Nach dem Öffnen: 2 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
FILMTABLETTEN:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
EAN-Code
1
2
Colors
1
Control-Code
1
2
VPT
Date 21.10.08 technical release
2
Signature
LÖSUNG:
Im Originalbehältnis lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
FILMTABLETTEN:
Reg D
Shipment Date
21.10.08
Contract Manuf.
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten sind in
Aluminium/PVC-Blisterpackungen zu 20,
30, 50, 60, 100 und 200 Filmtabletten in
Faltschachteln verpackt.
ID.-No. Contr. Manuf
Remarks KEPPRA® 500 mg Filmtabletten sind in
Aluminium/PVC-Blisterpackungen zu 10,
20, 30, 50, 60, 100, 120 und 200 Filmtabletten in Faltschachteln verpackt.
Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
KEPPRA® 750 mg Filmtabletten sind in
Aluminium/PVC-Blisterpackungen zu 20,
30, 50, 60, 80, 100 und 200 Filmtabletten
in Faltschachteln verpackt.
Attention! The colours of this artwork can differ
from those that printed in the original offset
printing!
Attention! KEPPRA® 1000 mg Filmtabletten sind in
Aluminium/PVC-Blisterpackungen zu 10,
20, 30, 50, 60, 100 und 200 Filmtabletten
in Faltschachteln verpackt.
VPT checks and approves
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Es werden möglicherweise nicht alle
Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
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LÖSUNG:
Braune Glasflasche (Glasart III) zu 300 ml
mit weißem kindergesicherten Verschluss
(Polypropylen) in einer Faltschachtel, die
eine skalierte Dosierpipette und eine
Packungsbeilage enthält.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
Dispatched to
ATTENTION!
NEW SETTING!
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)
Keppra® 250 mg / 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten
Keppra® 100 mg / ml Lösung zum Einnehmen
7. INHABER DER ZULASSUNG
UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Belgien
Member of UCB-Group
Packaging Technology
Alfred-Nobel-Straße 10,
40789 Monheim, Germany
Fon: +49-(0)2173-481887
X
Product Name
Keppra Ftbl/Lsg. zum Einnehmen
Id.-No./Market
10002436 0808-0 / DEU
Dimensions
210 x 297 mm
List Colours
black PMS 376 EU/1/00/146/028 – 029
LÖSUNG:
EU/1/00/146/027
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
FILMTABLETTEN:
EU/1/00/146/001 – 026
9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
29. September 2000
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:
08. Juli 2005
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2008
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
12. PACKUNGSGRÖSSEN IN DEUTSCHLAND
KEPPRA® 250 mg Filmtabletten:
OP mit 50 (N1), 100 (N2), 200 (N3) Filmtabletten
Operators Name
Kapteina (Endlein)
Creation Date
03.09.2008
Amended by
Endlein
Modification Date
21.10.2008
Edition No. Artwork 03
FINAL APPROVAL
Customer/INFB
Date
Signature
Release
Release after
correction
Resubmission after
correction
Name/Function
TECHNICAL CHECKLIST:
Format Ident.No. 1
2
1
2
Article-Code 1
2
®
EAN-Code
1
2
Colors
1
®
VPT
Date 21.10.08 technical release
KEPPRA® 500 mg Filmtabletten:
OP mit 50 (N1), 100 (N2), 200 (N3) Filmtabletten
KEPPRA 750 mg Filmtabletten:
OP mit 50 (N1), 100 (N2), 200 (N3) Filmtabletten
KEPPRA 1000 mg Filmtabletten:
OP mit 50 (N1), 100 (N2), 200 (N3) Filmtabletten
KEPPRA® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen:
OP mit 300 ml Lösung (N2)
13. REPRÄSENTANT IN DEUTSCHLAND
UCB GmbH
Alfred-Nobel-Straße 10
40789 Monheim
Telefon: 02173/48–4847
Telefax: 02173/48–4841
Control-Code
1
2
Dispatched to
Reg D
Shipment Date
21.10.08
2
Signature
Contract Manuf.
ID.-No. Contr. Manuf
Remarks Digital transmitted PDF reference files are valid
without signature. Originals are deposited in
packaging technology department.
Attention! The colours of this artwork can differ
from those that printed in the original offset
printing!
Attention! VPT checks and approves
technical accuracy and pre-press
suitability of this artwork only.
Juli 2008 10002436 0808-0
Ensure the artwork has been
thoroughly checked for textual
accuracy and
has been approved as such!