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07/5000/02/2008 Fusidinsäure aktuell O. Janata Anschrift des Verfassers: OA Dr. Oskar Janata Hygieneteam im Donauspital/SMZ-Ost Langobardenstraße 122 A-1220 Wien Inhaltsverzeichnis Einleitung 2 Historische Entwicklung 2 Chemische Struktur, Darreichungsformen 2 Pharmakokinetik und Gewebegängigkeit 3 Dosierung 4 Wirkmechanismus 5 Wirkspektrum 6 Resistenzmechanismen 7 Klinische Bedeutung der Resistenzen gegen Fusidinsäure 8 Antibiotika-Kombinationen 9 Andere Effekte 11 Unerwünschte Arzneimittel Wirkungen und Kontraindikationen 11 Arzneimittelinteraktionen 12 Besondere Patientengruppen 12 Schwangerschaft 12 Indikationen 12 MSSA-Therapie 14 Therapie von Fremdkörperinfektionen 16 Fusidinsäure im Knochenzement 16 Therapie des Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA, CA-MRSA) 17 Die in dieser Broschüre gemachten Angaben entsprechen dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Nähere Details können beim Autor erfragt bzw. der weiterführenden Literatur sowie den veröffentlichten Fachinformationen entnommen werden. Impressum: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung von LEO Pharma reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden. © 2008 LEO Pharma GmbH, Mariahilferstr. 123, 1060 Wien Gestaltung: Seidl und Hödlmoser Werbeagentur, www.seidlhoedlmoser.com MRSA-Eradikation 18 Haut- und Weichteilinfekte 18 Mukoviszidose 18 Legionellen-Pneumonie 19 Infektionen des Zentralen Nervensystems 19 Acinetobacter mit Colistin Resistenz 19 Clostridium Difficile assoziierte Diarrhoe 20 Fusidinsäure als topische Therapie 20 Zusammenfassung 20 Anhang 21 Literatur 22 0. Janata Seite 2 0. Janata Seite 3 Einleitung Die Fusidinsäure ist seit 1962 als Staphylokokken-Antibiotikum im klinischen Gebrauch. Bereits in der ersten Ausgabe von Antibiotika-Therapie in der Praxis von Simon C. und Stille W. (1970) wird dieser Substanz eine „günstige Pharmakokinetik“ bescheinigt und eine Anwendung insbesondere bei Penicillin-Allergie oder Oxacillin-Resistenz der Erreger empfohlen. Osteomyelitis, Staphylokokken-Pneumonie und Sepsis werden beispielhaft als Indikationen genannt. Mehr als ein halbes Jahrhundert später hat dieses Antibiotikum nichts an Wirksamkeit eingebüßt und gehört nach wie vor zu den aktivsten Staphylokokkentherapeutika. Abb. 2 Chemische Struktur der Fusidinsäure $00) 0"D )0 $00) 0) ) 0"D Cephalosporin P1 )0 0$0$) Historische Entwicklung 1961 wurde das Steroid-Antibiotikum Fusidinsäure aus Kulturfiltraten von Fusidium coccineum isoliert (phytopathogener Erreger, heute als Cylindrocarpon benannt). Verwandte Vertreter dieser Gruppe (z.B. Helvolinsäure, Cephalosporin P1) zeigen keine relevante antibakterielle Aktivität und sind daher ohne klinische Bedeutung. Abb. 1 Fusidium coccineum (Cylindrocarpon spp.) $00) ) )0 ) 0"D 0 0 0"D Helvolinsäure Pharmakokinetik und Gewebegängigkeit Chemische Struktur, Darreichungsformen Abb. 2 zeigt das chemische Grundgerüst der Fusidinsäure, deren Salze gut wasserlöslich und chemisch stabil sind. Trotz ihrer Steroidstruktur hat die Substanz keine Hormonaktivität. Für den klinischen Einsatz steht die Fusidinsäure in Österreich als Infusion, Tablette und Hautsalbe oder Augengel zur Verfügung. Fusidinsäure aktuell Die Substanz wird bei oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert, die Einnahme zu den Mahlzeiten verzögert die Resorption etwas, die aufgenommene Gesamtmenge bleibt gleich. Der Spitzenspiegel 2–4 Stunden nach einmaliger Gabe von 500 mg oral, respektive nach 500 mg intravenös liegt bei ca. 30 mg/l bzw. 50 mg/l; bei wiederholter 3-mal-täglicher Gabe kommt es nach 3 Tagen zur Kumulation und die Spitzenspiegel liegen bei ca. 70 mg/l nach oraler Gabe, bzw. nach der Infusion bei ca. 120 mg/l. Werden nur 2-mal täglich 500 mg verabreicht, kommt es zu keiner Kumulation. Die Eiweißbindung ist hoch (95–97 %). Die Substanz wird in der Leber zu mehreren Metaboliten abgebaut und zu fast 100 % über die Galle und mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung ist nicht linear mit einer Serumhalbwertszeit von 4–6 Stunden bzw. von 14–16 Stunden, nach wiederholten Gaben. Theoretisch würde dies auch eine zweimal tägliche Verabreichung erlauben (z.B. 2 x 1 g statt 3 x 0,5 g). Fusidinsäure aktuell Seite 4 0. Janata Die Gewebegängigkeit der Fusidinsäure ist, abgesehen vom nicht-entzündlichen Liquor, exzellent (s. Tab. 1); insbesondere hervorzuheben wäre die gute Penetration in Eiteransammlungen, Abszessen (Crosbie, 1977), darunter auch Hirnabszessen (DeLouvois, 1983). Tab. 1 Gewebegängigkeit der Fusidinsäure Sehr gut Knochen, Synovialflüssigkeit Haut, subkutanes Fettgewebe Lunge, Bronchialsekrete, Pleura Muskel, Herzmuskel Leber Niere, Prostata Augenkammerwasser Abszesse (!) Infizierte Gelenke (!) Schlecht Nichtentzündlicher Liquor 0. Janata Seite 5 Wirkmechanismus Fusidinsäure wirkt durch Hemmung des Enzyms Translokase (elongations factor), wodurch die Proteinsynthese am bakteriellen Ribosom verhindert wird. Dabei wird die zweite Phase, die der Elongation (nach Initiation am Ribosom und vor der Termination) gehemmt (s. Abb. 3). Darüber hinaus hemmt die Fusidinsäure die Freisetzung der m-RNA vom Ribosom. Die Aktivität der Substanz ist bakteriostatisch, dosis- und erregerabhängig sind die Effekte auch bakterizid. Abb. 3 Angriffspunkt der Fusidinsäure Dosierung Da bei der Anwendung der Fusidinsäure keine Organtoxizität zu befürchten ist, kann die Substanz über einen relativ großen Bereich dosiert werden (s. Tab. 2). Tab. 2 Dosierung der Fusidinsäure bei systemischer Gabe Anwendung bei EinzeldosisDosierungsintervall Erwachsene 500 mg 8 Stunden max. 1000 mg 8–12 Stunden Kinder ‹ 12 Jahre oder i.v. 7 mg/kg KG 8 Stunden Kinder ‹ 50 kg p.o. 12 mg/kg KG* Kinder › 12 Jahre oder wie Erwachsene Kinder › 50 kg * maximale Tagesdosis bei oraler Gabe in der Literatur 50 mg/kg KG Fusidinsäure aktuell Fusidinsäure aktuell Seite 6 0. Janata Wirkspektrum 0. Janata Seite 7 Tab. 4 Typische Minimale Hemmkonzentrationen der Fusidinsäure Der Schwerpunkt der antimikrobiellen Aktivität der Fusidinsäure liegt bei den Staphylokokken (s. Tab. 3). Interessant für den Kliniker ist natürlich auch die Aktivität gegen C. difficile, da die Fusidinsäure eine Option bei C. difficile-Diarrhoe darstellt. Über die Bedeutung der Aktivität gegen Mykobakterien oder anderer „atypischer Erreger“ lässt sich mangels Daten nichts sagen. Gramnegative Erreger sind resistent gegen Fusidinsäure, da die Substanz nicht durch die Zellwand penetrieren kann. Erreger MHK50 Erreger MHK50 S. aureus 0,03–0,07 N. meningitidis 0,56 MRSA 0,04–0,19 N. gonorrhoeae 0,6 S. epidermidis 0,03–0,25 B. pertussis 0,08 C. diphtheria 0,004 B. fragilis 2,0 C. difficile 0,01 Legionella pn. 0,125 C. tetani 0,02 Peptostreptococcus 0,25 Propionibacterium 0,25 Tab. 3 Wirkspektrum der Fusidinsäure Grampositive Kokken Staphylococcus aureus, auch MRSA Koagulase negative Staphylokokken, auch MRSE nicht: Staphylococcus saprophyticus mäßig nur: Streptokokken, Pneumokokken Grampositive Stäbchen Corynebacterien Listerien B. anthracis Gramnegative Kokken Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis Anaerobier Peptokokken, Peptostreptokokken Clostridium difficile, andere Clostridien unterschiedliche Bacteroides spp. nicht: Fusobacterium necrophorum Andere Mycobacterium tuberculosis, M. leprae Legionella spp. B. pertussis Coxiella burnetti Fusidinsäure aktuell Bacillus anthracis 0,06–1,5 Tab. 5 Laborkriterien für die Austestung der Fusidinsäure bei Staphylokokken Interpretation Minimale Hemmkonzentration (mg/l ) Hemmhofdurchmesser (mm) Empfindlich ≤ 0,25 ≥ 22 Intermediär 0,5 – 1 › 17 – ‹ 22 Resistent ≥2 ≤ 17 Nach CLSI (Howden, 2006) Resistenzmechanismen Bei Staphylokokken, die in-vitro der Fusidinsäure exponiert werden, kommt es mit einer Frequenz von 10-7 bis 10-8 zum Auftreten resistenter chromosomaler Mutanten (O´Neill, 2001). Kombiniert man die Fusidinsäure mit z.B. Rifampicin, treten Mutationen nur mehr mit einer Frequenz von ‹ 10-11 auf. Ein wichtiger Resistenzmechanismus ist dabei eine fusA-Mutation, die den Angriffspunkt der Fusidinsäure am Elongationsfaktor-G ändert und damit die Affinität reduziert (Besier, 2003). Die häufigste Resistenz entsteht durch fusB-Mutationen, die Plasmid- oder Chromosomal-codiert sein können. Der genaue Resistenzmechanismus ist dabei noch ungeklärt. Die Annahme einer verminderten Zellwandpermeabilität hat sich aber nicht bewahrheitet (O´Brien, 2002). Fusidinsäure aktuell Neben dem geringen individuellen Resistenzrisiko unter einer Therapie bestätigen rezente Publikationen auch das aktuell niedrige Resistenzniveau bei Staphylokokken (Turnidge, 1999). In der internationalen Literatur liegen die Resistenzzahlen bei S. aureus bei ‹ 3 %, bei MRSA etwas höher bei ‹ 5 % (Rennie, 2006). Auch die eigenen Daten bestätigen die günstige Resistenzsituation (s. Abb. 4); so fand sich in den letzten Jahren unter den S. aureus-Isolaten aus Blutkulturen, inklusive MRSA, kein Einziger mit Resistenz gegen Fusidinsäure. Fusidinsäure aktuell 0OLPMPHJF /JDIU0OLPMPHJF 'VTJEJOTjVSF .JOPDZDMJO 3JGBNQJDJO Obwohl sich in der Literatur sehr früh Hinweise auf eine „rasche Resistenzentwicklung“ gegen Fusidinsäure als Monotherapeutikum finden, dürfte dieses Phänomen überschätzt sein. Bei diesen Berichten handelt es sich typischerweise um Risikosituationen, wie z.B. die lang dauernde Anwendung bei Verbrennungspatienten oder wiederholte Gaben bei Patienten mit chronischen Hauterkrankungen (Lowbury, 1962). Fasst man die wenigen Berichte über tatsächliche sekundäre Resistenzen zusammen, so kommt es bei den genannten Patientengruppen sowie unter lang dauernder Salbentherapie mit Fusidinsäure in max. 5 % der Fälle zur sekundären Resistenz (Howden, 2006). Wird die Fusidinsäure in Kombination gegeben, so liegt die Resistenzrate unter 1 %. Diese Überlegungen könnten für eine Langzeittherapie eine Rolle spielen. Abb. 4 In vitro Resistenzen – S. aureus in der Blutkultur (DSP 2004 - 2007) $PUSJNPYB[PM Klinische Bedeutung der Resistenzen gegen Fusidinsäure Seite 9 $IJOPMPO Es ist für Fusidinsäure allerdings nachgewiesen, dass ihre chromosomal bedingten resistenten Mutanten unter Normalbedingungen weniger pathogen und widerstandsfähig sind und die Mutationen bei Wegfall des Selektionsdrucks ohne Effekt bleiben und relativ schnell wieder eliminiert werden. Manche Mutanten kehren zu voller Sensibilität zurück (Shanson, 1990) Wesentlich seltener findet man als Basis einer Resistenz die Bindung der Fusidinsäure durch eine Chloramphenicol-Acetyltransferase (Turnidge, 1999) oder Entfernung durch eine AcrAB-Effluxpumpe (O´Neill, 2002). 0. Janata $MJOEBNZDJO Seite 8 .FUIJDJMMJO 0. Janata Wenn es lokal zu gehäuften Resistenzen kommt, liegt die Ursache dafür meist in der Ausbreitung eines einzigen resistenten Klons, eventuell begünstigt durch eine unkritische topische Anwendung (Sule, 2007, Osterlund, 2006). Antibiotika-Kombinationen Schwere Staphylokokkeninfektionen werden oft mit Antibiotika in Kombinationen behandelt. Wegen der pharmakologischen Vorteile und möglicher in-vitro Synergien ist die Fusidinsäure ein beliebter Kombinationspartner. Kombinationen mit Aminoglykosiden, Tetracyclinen, Cotrimoxazol, Makroliden, Rifampicin, Novobiocin und verwandten Substanzen ergeben in vitro mehrheitlich synergistische Effekte. Die Kombinationen mit Betalaktamen, Vancomycin oder Fosfomycin ergeben synergistische, indifferente und im Einzelfall eventuell auch antagonistische Resultate, die mit Chinolonen indifferente oder antagonistische (Bryskier, 2005). Die Trippelkombination Oxacillin, Rifampicin und Fusidinsäure war experimentell bei 50 % der S. epidermidis-Isolaten von Endokarditispatienten synergistisch (Yu, 1984). Fusidinsäure aktuell Seite 10 0. Janata 0. Janata Seite 11 Tab. 6 Kombinationsempfehlungen mit Fusidinsäure Andere Effekte Indikation Erreger Kombinationsempfehlungen mit Fusidinsäure Diabetisches-Fuß-Syndrom aerob-anaerob Fusidinsäure 3 x 500 mg i.v. + Mischflora Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2, 2 g i.v., S. aureus, MRSA Meropenem 3 x 1 g i.v., Piperacillin/Tazobactam 3 x 4 g/0,5 g, Imipenem 2–4 g i.v. Osteitis Fusidinsäure 3 x 500 mg i.v. + S. aureus Arthritis Flucloxacillin 4 x 1–2 g i.v., Implantat Cefazolin 3 x 2 g i.v., Katheter-assoziierte Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v., Bakteriämie Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 2,2 g i.v., Ampicillin/Sulbactam 3 x 3 g i.v. MRSA Fusidinsäure 3 x 500 mg i.v. + S. epidermidis Rifampicin 2 x 600 mg p.o./i.v., Vancomycin nach Spiegel, Minocyclin 2 x 100 mg p.o, Daptomycin 4 mg/kg/KG, Fosfomycin 2 x 8 g i.v., Cotrimoxazol Haut-, Weichteilinfektionen S. aureus Fusidinsäure 3 x 500 mg i.v. Monotherapie Mukoviszidose S. aureus Fusidinsäure 3 x 500 mg i.v. + Beatmungspneumonie MRSA Piperacillin/Tazobactam 3 x 4 g/0,5 g, Enterobakterien Imipenem 2–4 g i.v., Pseudomonas Meropenem 3 x 1 g i.v., Cefepim 2 x 2 g i.v., Cefpirom 2 x 2 g i.v. Fusidinsäure aktuell Die Fusidinsäure blockiert reversibel die IL-1 und TNF-Freisetzung von Makrophagen, wie auch die Produktion von IL-2 und Interferon. Desgleichen wird der stimulierende Effekt von IL-6 auf die Glukose-abhängige Insulinproduktion gebremst. Beschrieben sind in diesem Zusammenhang positive Effekte der Fusidinsäure bei Patienten mit frisch diagnostiziertem Diabetes. Diese immunsuppressiven Effekte wurden klinisch schon bei Patienten mit Behcet´scher Kolitis oder M. Crohn genutzt (Langholz, 1991 und 1992), aber auch bei endogener Uveitis, Autoimmunhepatitis und einigen neurologischen Immunerkrankungen therapeutisch versucht. S. aureus, insbesondere in der Form des community-acquired-MRSA können durch Freisetzung eines Toxins, des Panton-Valentin-Leucozidin (PVL) Haut- und Weichteilinfekte sowie schwer verlaufende Lungeninfekte verursachen. Die Sterblichkeit bei diesen nekrotisierenden Pneumonien kann 75 % betragen (Dufour, 2002). Staphylokokken-Antibiotika, die zusätzlich zur Keimabtötung auch die Freisetzung des PVL blocken können, wären in dieser Situation von Vorteil. Für Clindamycin, Linezolid und auch für die Fusidinsäure ist eine PVL-Hemmung experimentell nachgewiesen (Dumitrescu, 2007). Subinhibitorische Konzentrationen dieser Substanzen reduzieren die PVL-Produktion signifikant; inwieweit dadurch die Sterblichkeit dieses schweren Krankheitsbildes zu beeinflussen ist, bleibt nachzuweisen. Unerwünschte Arzneimittel Wirkungen und Kontraindikationen Die Häufigkeit und Art von Nebenwirkungen hängt von der Darreichungsform ab. Bei intravenöser Gabe kann es zu lokalen Reaktionen (Thrombophlebitis, Venenspamsus) – empfohlen wird daher die Gabe als Infusion in eine Vene mit starker Durchblutung oder durch einen Zentralvenenkatheter – und Ikterus kommen. Diese isolierte und reversible Hyperbilirubinämie ist die einzig relevante Nebenwirkung, die bei oraler Gabe prinzipiell auch möglich, aber wesentlich seltener ist. Da die Substanz in hohem Maße eiweißgebunden ist, kann es zur Verdrängung des Bilirubins kommen: Vorsicht ist daher bei Neugeborenen angezeigt, insbesondere wenn sie frühreif, ikterisch oder azidotisch sind. In der Literatur ist darüber hinaus eine reversible, immunmediierte Thrombozytopenie unter der Gabe von Fusidinsäure beschrieben. Da die Infusionslösung einen Phosphat-Citrat-Puffer enthält, kann es bei hohen Dosen zu einer Hypokalziämie kommen: Vorsicht ist daher bei Patienten mit Fusidinsäure aktuell 0. Janata Seite 12 präexistent niedrigem Kalzium angezeigt. Die wesentlichen Nebenerscheinungen bei oraler Gabe sind gastrointestinaler Art (Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Aufstoßen, u.ä.m.). Deshalb wird empfohlen, Fucidin®-Filmtabletten unzerkaut mit Flüssigkeit während den Mahlzeiten einzunehmen. Die Gabe der Fusidinsäure ist kontraindiziert bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf den Wirkstoff. 0. Janata Seite 13 Tab. 7 Klinischer Einsatz (Zusammenfassung ausgewählter Studien) Indikationen Autor Jahr Details Ergebnis S. aureus-Bakteriämie Bodley 1969 Flucloxacillin & Fusidinsäure oder Gentamicin Signifikant weniger Relaps nach Fusidinsäure S. aureus-Endokarditis Bodley 1969 Komb. mit Fusidinsäure versus ohne Geringere Sterblichkeit mit Fusidinsäure Akute Osteomyelitis bei Kindern Learmonth 1984 Fusidinsäure & Makrolid 100 % Heilung nach 12 Monaten Chronische Osteomyelitis Ernst 1969 Fusidinsäure mono 64 % Erfolg in oder in Komb. Kombination Infizierte Gelenksimplantate Aboltins 2007 Fusidinsäure und Rifampicin 90 % Erfolg nach 12 Monaten MRSA Infektionen Jensen 1968 Fusidinsäure und Rifampicin 87 % bakteriologische Heilung MRSA Infektionen Cox 1995 Fusidinsäure und Rifampicin 100 % Heilungsrate MRSA bei Pat. mit zystischer Fibrose Garske 2004 Fusidinsäure und Rifampicin MRSA bei Pat. mit zystischer Fibrose Macfarlane 2007 5 Tage FusidinDekolonisation bei säure u. Rifampicin 94 % der Kinder Die Fusidinsäure überschreitet die Plazenta und lässt sich auch in der Muttermilch nachweisen. Exakte Daten über die Sicherheit in der Schwangerschaft fehlen. In der Produktinformation wird von einer Gabe im letzten Trimenon abgeraten, da eine Verdrängung des Bilirubins aus der Eiweißbindung denkbar wäre, ist im Übrigen eine strenge Indikationsstellung gefordert. Das Stillen unter einer Gabe von Fusidinsäure kann erlaubt werden. S. aureus-Carrier Parras 1995 C. difficile-Diarrhoe Wullt 2004 Fusidinsäure im Kein Unterschied Vgl. zu Metronidazol (Ansprechen, Relaps) C. difficile-Diarrhoe Bricker 2007 Cochran Database Syst. Review Gleichwertig mit anderen Substanzen Indikationen Neurochirurgische OP-Prophylaxe Golledge 1999 Versus Placebo Niedrigere Infektrate (2,4 % versus 9,1 %) Neonaten mit Langzeitkatheter Filippi 2007 Prophylaxe mit FusidinsäureHeparin-Lock Niedrigere Infektrate (6,6 % versus 24,9 %) Arzneimittelinteraktionen Die Fusidinsäure hat eine zeitabhängige, aktivierende Wirkung auf das CytochromSystem CYP450: bis zu 14 Tagen Therapiedauer ist kein Effekt nachweisbar, ab 4 Wochen Gabe schon; eine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion ist bisher aber noch nicht beobachtet worden. Besondere Patientengruppen Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Änderung der Fusidinsäuredosis notwendig; Hämodialyse und Peritonealdialyse ändern die pharmakokinetischen Eigenschaften nicht. Eine isolierte Hyperbilirubinämie oder Cholestase ist kein Problem für eine geplante Therapie mit Fusidinsäure und erfordert auch keine Dosisreduktion. Wird die Substanz aber bei Patienten mit akuter oder weit fortgeschrittener Hepatopathie angewendet, ist eine besonders strenge Indikationsstellung zu fordern und werden regelmäßige Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen. Schwangerschaft Die Fusidinsäure ist ein klassisches Staphylokokken-Antibiotikum. Da die Substanz mit Betalaktamen nicht kreuzreagiert, kann sie sowohl bei Resistenz des Erregers, als auch bei Allergie des Patienten gegen Laktame zum Einsatz kommen. Neben einer Vielzahl von Therapieberichten gibt es auch eine Reihe von vergleichenden Studien in denen die Fusidinsäure bei Infektionen durch Staphylokokken, Clostridien, aber auch prophylaktisch eingesetzt wurde (nach Howden, 2006) (s. Tab. 7). Fusidinsäure aktuell Cotrimoxazol & Fucidin®-Salbe versus Mupirocin 100 % klinischer Erfolg Kein Unterschied Fusidinsäure aktuell Seite 14 0. Janata 0. Janata Seite 15 Abb. 6 Akute & Chronische Osteomyelitis Erfolgsraten MSSA-Therapie S. aureus Infekte wie Furunkulose, tiefe Abszesse, infizierte Wunden und Verbrennungen, Arthritis, Osteomyelitis, postvirale Pneumonie, Bakteriämie und Endokarditis sind typische Indikationen für die Fusidinsäure (Crosbie, 1963). Bei schweren Verlaufsformen werden meist Kombinationen mit Betalaktamen eingesetzt (Jensen, 1964 & 1969; Portier, 1990). Ansprechraten bis zu 70 % bei schwerstkranken Patienten sind publiziert (Portier, 1990) (s. Abb. 5 u. 6). O O O O ® Erfolg in %Fucidin i.v. bei akuter … O O O O Abb. 5 Klinische Erfolgsraten bei S. aureus-Bakteriämie Heilungsraten in % 'VDJEJO 1FOJDJMJOPEFS 'VDJEJO &SZUISPNZDJO 1FOJDJMJOPEFS &SZUISPNZDJO O O O O 'VDJEJO &SZUISPNZDJO 'VDJEJO &SZUISPNZDJO 'VDJEJO$MPYBDJMMJO "NQJDJMMJOCFJ $MPYBDJMMJO 'VDJEJO )JOGMVFO[BF "NQJDJMMJOCFJ #FUFJMJHVOH )JOGMVFO[BF #FUFJMJHVOH 'VDJEJO 'VDJEJO * Akute Osteomyelitis „Viele Berichte bestätigen, dass Fucidin® eine wertvolle Substanz zur Behandlung akuter Knocheninfektionen ist. Auch beim Neugeborenen sowie selten vorkommenden Infektionen von Schlüsselund Schambein.“ 1) Erfolg in % 'VDJEJO $MPYBDJMMJOPEFS 'MVDMPYBDJMMJO 'VDJEJO "NJLBDJO 'VDJEJO $MPYBDJMMJO 'VDJEJO "NJOPHMZLPTJEF PEFS7BODPNZDJO Einen hohen Stellenwert hat die Substanz in der Behandlung der akuten wie chronischen Osteomyelitis, wie auch bei Infekten nach orthopädischen Eingriffen (Coombs, 1990). Für die Implantatchirurgie wurde die Fusidinsäure auch schon dem Knochenzement beigefügt (Atkins, 1999), in einer anderen Studie Fusidinsäure-Zement mit systemischem Teicoplanin kombiniert (Ersoz, 2004). Besserung Heilung 1) Coombs R.R.H., Antimicrob Chemother 1990; 25, Suppl. B: 53-60 Fusidinsäure aktuell … und chronischer Osteomyelitis O O O O O O O O 'VDJEJOBOEFSFT 'VDJEJO "OUJCJPUJLVN #FO[ZMQFOFDJMMJO BOEFSFT 'VDJEJO 'VDJEJO 0QFSBUJPO 0QFSBUJPO "OUJCJPUJLVN #FO[ZMQFOFDJMMJO 0QFSBUJPO 0QFSBUJPO „Aufgrund der Fähigkeit, in normales und chronisch entzündetes Knochengewebe zu penetrieren, 'VDJEJOWPS EFS0QFSBUJPO 'VDJEJOWPS EFS0QFSBUJPO 'VDJEJO 0QFSBUJPO 'VDJEJO 0QFSBUJPO ist Fucidin® eine geeignete Antistaphylokokken-Substanz. Obwohl man niemals sicher sein kann, dass eine chronische Osteomyelitis geheilt ist, zeigt doch die veröffentlichte Literatur, daß eine Therapie mit Fusidinsäure begleitet von chirurgischen Maßnahmen bei ca. 90 % der Fälle erfolgreich ist.“ 1) #FTTFSVOH )FJMVOH #FTTFSVOH )FJMVOH Fusidinsäure aktuell Seite 16 0. Janata 0. Janata Seite 17 Therapie von Fremdkörperinfektionen Therapie des Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA, CA-MRSA) In der Pathogenese der fremdkörperassoziierten Infektionen spielt die Bildung von Biofilm eine zentrale Rolle. Im Biofilm sessile Erreger ändern ihr Wachstumsverhalten, was sie im Vergleich zu den freien, planktonischen Formen deutlich unempfindlicher gegen die Wirkung vieler Antibiotika macht (Trampuz, 2006). In dieser Situation erweisen sich Kombinationen aus mehreren Antiinfektiva als wirksam. Die Tabelle 8 gibt einen Auszug der möglichen Kombinationen von „Staphylokokkenantibiotika“ wieder, die sich in der in vitro-Testung bei zumindest 90 Prozent der Biofilmerreger als bakterizid erwiesen hatten (Saginur, 2006). Historisch gehören zu den primären Indikationen für die Fusidinsäure, neben den Patienten mit Penicillinallergie, Infekte durch Methicillin-resistente Staphylokokken. Gerade in den Jahren des erstmaligen Auftretens dieser Erreger, hat sich die Substanz wegen der stabil niedrigen Resistenzrate bewährt. Abb. 7 zeigt die S. aureus-Epidemiologie in Dänemark mit dem Auftreten multiresistenter S. aureus in Blutkulturen in den Jahren 1960–1995. Vergleicht man die damaligen MRSA mit denen von heute, so ist der am meisten auffallende Unterschied, dass die Isolate damals alle auch empfindlich gegen Ciprofloxacin waren. Heutige MRSA sind aber typischerweise resistent gegen Chinolone, während die Empfindlichkeit gegenüber der Fusidinsäure erhalten geblieben ist. MSSA (n=11)MRSA (n=12)S. epidermidis (n=17) OXA & AZM & FA RIF & VAN & FA RIF & CFZ RIF & CIP & FA CFZ & AZM & FA CFZ & CIP & FA VAN & FA VAN & AZM & FA AZM & CIP & FA RIF & VAN RIF & VAN &CIP RIF & CIP & FA LZD & RIF & VAN RIF & VAN RIF & OXA & CIP RIF & OXA & FA LZD & RIF & AZM RIF & VAN & FA AZM Azithromycin, FA Fusidinsäure, CFZ Cefazolin, CIP Ciprofloxacin, LZD Linezolid, OXA Oxacillin, RIF Rifampicin, VAN Vancomycin Abb. 7 Resistenzsituation von S aureus in Blutkulturen, Dänemark 1960–1995. (DANMAP Report) 1FOJDJMMJO 5FUSBDZDMJOF &SZUISPNZDJO .FUIJDJMMJO 'VTJEJOTjVSF(FOUBNJDJO$JQSPGMPYBDJO 3FTJTUFO[ Tab. 8 Antibiotikakombinationen, die gegen ≥ 90 % der Biofilmisolate wirksam sind Jahr Fusidinsäure im Knochenzement Ein weiterer Ansatz im Management von Infekten an orthopädischen Implantaten ist die nicht ganz unumstrittene Beigabe von Antiinfektiva zum Knochenzement. Prinzipiell ist die Fusidinsäure ausreichend hitzestabil, was eine Zumischung zum Knochenzement erlaubt. Der Vorteil der Substanz wäre ihre hohe Lipophilie und die damit verbundene rasche Ausbreitung in der Biofilmmatrix (Schierholz, 1997). Experimentell lässt sich zeigen, dass die Zugabe von Fusidinsäure zu Gentamicinzement die Kinetik des Gentamicin nicht ändert und die Wirkung gegen biofilmbildende Erreger deutlich erhöht (Neut, 2005). Fusidinsäure aktuell Sowohl in der Behandlung von Infektionen durch MRSA, als auch in der Eradikation von MRSA-Trägern ist die Fusidinsäure daher seit Jahrzehnten eine bewährte Substanz. Von Vorteil ist bei den Patienten mit Spital-MRSA – die ja typischerweise alt und multimorbid sind – auch die gute Verträglichkeit, die problemlose Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und das Fehlen von Arzneimittelinteraktionen. Der derzeitige epidemiologische Druck des CA-MRSA – diese Erreger können ja auch Infekte bei jungen und gesunden Menschen verursachen – hat zur Wiederentdeckung einer Reihe von „alten Antibiotika“ zur Therapie dieser neuen Krankheitsbilder geführt. Cotrimoxazol, Minocyclin und die Fusidinsäure gehören dazu (Falagas, 2007). Fusidinsäure aktuell 0. Janata Seite 18 0. Janata Seite 19 MRSA-Eradikation Neben der lokalen Applikation von Mupirocin und diversen antiseptischen Seifen (PVP-Jod, Chlorhexidin, Triclosan) erweisen sich oft auch systemisch applizierte Antibiotika als notwendig, um das Ziel einer MRSA-Eradikation zu erreichen. Rifampicin, Fusidinsäure und Cotrimoxazol, erstere in hartnäckigen Fällen auch in Kombination, sind die empfohlenen Substanzen (Pearman, 1985). Therapiedauer üblicherweise 5 Tage. Bei Mupirocin-Resistenz kann auch lokal die FusidinsäureSalbe angewandt werden. Besonders wichtig für den Versuch einer Dekontamination bei MRSA-Konjunktivitis ist die simultane Gabe von Mupirocin-Nasensalbe, Fucithalmic®-Augengel mit einem systemisch wirksamen Antibiotikum, um auf diese Weise die komplexen anatomischen Strukturen in diesem Bereich zu sanieren. Nachweis von S. aureus im Sputum die Gabe einer Prophylaxe (Szaff, 1982), respektive der Einsatz von Staphylokokken-Antibiotika bei Exazerbation der Lungenkrankheit empfohlen (Smyth, 2007). Die Fusidinsäure wird in diesen Empfehlungen regelmäßig als gut wirksames Therapeutikum genannt. Haut- und Weichteilinfekte Infektionen des zentralen Nervensystems S. aureus ist ein typischer Erreger von Haut- und Weichteilinfekten wie Furunkulose, Panaritium, Mastitis oder Infekten nach Verletzungen, Verbrennungen oder Operationen. Aufgrund der guten Staphylokokken-Aktivität sowie der exzellenten Pharmakokinetik ist die Fusidinsäure ein beliebtes Therapeutikum in diesen Indikationen. Dies gilt auch für das diabetische Fußsyndrom, bei dem Staphylokokken regelmäßig beteiligt sind. Fasst man die Studien zusammen, ist von Heilungsraten von 91–99 % für S. aureus und 75–85 % für S. pyogenes auszugehen (Spelman, 1999). Besonders interessant ist die Substanz heute durch die zunehmende Häufung von Haut- und Weichteilinfekten durch CA-MRSA. Während diese Problemkeime in den USA zum klinischen Alltag gehören, sind derartige Patienten in unseren Breiten noch selten. In unserem Patientengut sind es in den letzten Jahren typischerweise kleine Kinder mit Glutealabszessen, Augen-nahen Abszessen und tiefen HNO-Infekten gewesen, bei denen dann in den Abstrichen CA-MRSA nachgewiesen wurde. Mit der Fusidinsäure werden im nicht inflammierten Liquor niedrige Spiegel erreicht (‹ 1 % des Serumspiegels), im Hirngewebe aber doch etwa 7 % des Serumwertes und liegen damit deutlich über den minimalen Hemmkonzentrationen. (Mindermann, 1993). Diese Werte würden für die Gabe als perioperative Prophylaxe und dem Einsatz bei Hirnabszessen ausreichen. Bei Patienten mit Staphylokokkenmeningitis sollte die Kombination Fusidinsäure und Oxacillin gemieden werden, da sich tierexperimentell antagonistische Effekte gezeigt haben (Ostergaard, 2003). Mukoviszidose Bei bis zu 30 % der Patienten mit zystischer Fibrose findet man neben Pseudomonas aeruginosa auch S. aureus als Kolonisationskeim der Atemwege (Smyth, 2007). Obwohl bei diesen Patienten die Entscheidung zum Einsatz systemisch wirksamer Antiinfektiva generell nicht leicht ist, wird von einigen Autoren bei Fusidinsäure aktuell Legionellen-Pneumonie In der Literatur findet sich eine Kasuistik über einen Nierentransplantierten mit einem Legionellen-Lungenabszess, der nach einem Therapieversagen unter Erythromycin, erfolgreich mit Fusidinsäure behandelt wurde (Friis-Möller, 1985). Acinetobacter mit Colistin-Resistenz Colistin ist beim multiresistenten Acinetobacter heute oft die letzte noch aktive Wirksubstanz. Allerdings gibt es vereinzelt auch Resistenzen gegen Colistin und bei diesen Isolaten kann man interessanterweise eine antibakterielle Wirkung durch die Kombinationen Colistin mit Rifampicin und Colistin mit Fusidinsäure erreichen. Dies, obwohl eigentlich gramnegative Erreger gegen Fusidinsäure resistent sind, da die Substanz nicht durch die Zellwand penetrieren kann. Als Erklärung für dieses Phänomen nimmt man an, dass das Colistin an der Zellwand soweit noch aktiv ist, sodass es der Fusidinsäure den Zutritt in die Zelle ermöglicht. In Zellmembran-freien Kulturen lässt sich nämlich sehr wohl eine hemmende Wirkung auf die Proteinsynthese von z.B. E. coli nachweisen. Fusidinsäure aktuell 0. Janata Seite 20 Clostridium difficile assoziierte DiarrhOe Zu den möglichen Komplikationen einer Antibiotikagabe gehören Antibiotikaassoziierte-Diarrhoen. Verursacht werden diese entweder durch unspezifische propulsorische Arzneiwirkungen, einer Störung der Darmflora oder durch C. difficile Infektionen. Letztere können dann zu schweren Verläufen mit pseudomembranöser Kolitis und Komplikationen wie toxischem Megakolon und Dickdarmperforation führen. Schon lange ist bekannt, dass man in dieser Indikation auch die Fusidinsäure therapeutisch einsetzen kann (Cronberg, 1984). In diesen ersten Publikationen war das Ansprechen auf Fusidinsäure im Hinblick auf klinischen Erfolg, Clearance des C. difficile-Toxins sowie Relapsrate vergleichbar mit dem unter Vancomycin oder Metronidazol; rezentere Arbeiten und ein Cochran-Review bestätigten dies (Wenisch, 1996; Wullt, 2004; Nelson, 2007). Gerade in der Langzeittherapie von Skelett-, Gelenks- oder Implantatinfektionen kann die gleichzeitige Wirksamkeit gegen Staphylokokken als Verursacher dieser Infekte und C. difficile als Komplikation der Therapie (z.B. mit Clindamyin) von Nutzen sein: man wechselt das Staphylokokken-Antibiotikum und behandelt zugleich auch die Antibiotikadiarrhoe. Fusidinsäure als TOPISCHE THERAPIE Unabhängig der individuellen Diagnose, ist bei Anwendung topischer Antibiotika immer der Nutzen dieser mit dem eventuellen Risiko einer Resistenzentwicklung abzuwägen. Für die Gabe von Fusidinsäure in der Dermatologie, wie auch in der Augenheilkunde gibt es eine Reihe von Studien, die die klinische Wirksamkeit belegen. Bei wiederholter Gabe oder Langzeitanwendung muss aber auch das Risiko einer möglichen Resistenzentwicklung gesehen werden. 0. Janata den Vorteil der exzellenten Gewebekinetik und der Wirkungsverstärkung in der Kombination. Da die Fusidinsäure auch verlässlich gegen Laktam-resistente Staphylokokken wirkt, gibt dies eine zusätzliche Sicherheit in der Initialphase der Therapie bis zum Vorliegen des Antibiogramms. (Literatur beim Verfasser) ANHANG Tab. 9 Überblick über Staphylokokken-Antiinfektiva Gruppe Fusidinsäure aktuell z.B. Substanz Wirksam gegen IV & PO Darreichung Langzeittherapie MSSA MRSA Cefalosporine Cefazolin Cefuroxim + - + + Penicilline Flucloxacillin Amox./Clav. + - + + Chinolone Ciprofloxacin Moxifloxacin + - + + Lincosamide Clindamycin + - + + Makrolide Azithromycin Clarithromycin + - + + Ansamycine Rifampicin + + + In Kombination Oxazolidinone Linezolid + + + Nein wegen Toxizität Steroide Fusidinsäure + + + In Kombination Tetracycline Doxycyclin Minocyclin + + + FolsäureAntagonisten Cotrimoxazol + + + BB-Kontrollen Epoxide Fosfomycin + + - Elektrolyt-Kontrollen Glycylcycline Tigecyclin + + - + Glykopeptide Teicoplanin Vancomycin +* + - Niere, BB-Kontrollen Lipopeptide Daptomycin + + - + Streptogramine Quinupristin Dalfopristin + + - + Zusammenfassung Seit mehr als 60 Jahren gibt es die Möglichkeit, Infektionen gezielt mit keimabtötenden Substanzen zu therapieren. Unter den unterschiedlichen Infektionskrankheiten stellen die Infekte durch Staphylokokken insofern eine Ausnahme dar, als sie häufig sind – statistisch erkrankt jeder Mensch zumindest einmal in seinem Leben an einer Infektion durch Staphylokokken – und im Einzelfall das Leben bedrohen können. Verlässlich wirksame Staphylokokken-Antibiotika, mit denen auch schwierige Kompartimente erreicht werden können, die gut verträglich und oral verabreichbar sind, sind daher ein wichtiger Bestandteil des therapeutischen Armentariums. Die Fusidinsäure erfüllt diese Voraussetzungen. StaphylokokkenPenicilline und -Cefalosporine sind die Basis der Therapie invasiver Staphylokokkeninfekte. Bei schweren Verlaufsformen aber bietet die Kombination mit Fusidinsäure Seite 21 + MSSA = Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus / MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus * in dieser Indikation nicht empfohlen Fusidinsäure aktuell 0. Janata Seite 22 0. 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