anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAXOTERE (Docetaxel) 20 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
TAXOTERE Durchstechflaschen zur Einmalentnahme enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend
20 mg Docetaxel (wasserfrei) in 0.5 ml Polysorbat 80. Die viskose Lösung enthält 40 mg/ml
Docetaxel (wasserfrei).
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Eine TAXOTERE (Docetaxel) Monotherapie ist zur Behandlung von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorausgegangenen
Chemotherapie angezeigt. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin oder Alkylanzien
enthalten haben.
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von
zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten
Onkologen erfolgen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Empfohlene Dosierung:
Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m2 verabreicht als einstündige
i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6 Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor
allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher
Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden.
Dosisanpassung unter der Behandlung:
Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm3
beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine
Neutropenie mit Neutrophilenzahlen < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer
Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie
erleiden, sollte die Dosierung von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 Docetaxel reduziert werden. Zeigt der
Patient weiterhin die beschriebenen Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2
verringert oder die Behandlung abgebrochen werden.
2
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die
empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen
Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung und Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten, deren Serumbilirubin
größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der
oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt,
sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser
Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen.
Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten
ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.
4.3
Gegenanzeigen
Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen
den Wirkstoff oder Polysorbat 80.
Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.
Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden.
Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine
entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, die Docetaxel ohne Begleitmedikation erhielten, traten bei ca. 5,3 % schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die durch Blutdruckabfall, Bronchospasmen und generalisierte
Hautausschläge/Erytheme gekennzeichnet waren.
Blut
Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im
Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten
verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel
erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die
Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe auch 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung).
Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder
länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden
Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen.
3
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen
möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn
der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur
Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie
Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten
jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte
Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine
geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
Hautreaktionen
Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit
Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome
wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung
mit Docetaxel führten, wurde bei 5,9 % der Patienten berichtet (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung). Großblasige Epidermisablösungen wurden nicht beobachtet.
Flüssigkeitsretention
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites
sollten streng überwacht werden.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Unter der Behandlung mit 100 mg/m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT
und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf
mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere
Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit
möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und
Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von
75 mg/m2 Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests
durchgeführt werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren
Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen
Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt
werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine
Dosisempfehlung gegeben werden.
Nervensystem
Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1 % der Patienten beobachtet und
erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
4
Sonstiges
Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive
Maßnahmen getroffen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel
mit anderen Medikamenten durchgeführt worden.
In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe
von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden
(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol,
Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer
gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise
Wechselwirkungen auftreten können.
Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95 %). Obwohl mögliche in vivo
Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht
wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie
Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und
Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für
Dexamethason. Docetaxel beeinflußt nicht die Bindung von Digitoxin.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,
daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei
Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel
bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft
nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend
belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu
informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.
Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die
Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
beeinflußt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel
zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests
ermittelt, die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m2 als
einstündige i.v. Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und
Nordamerika teil (514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt).
Blut
Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht
kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median
am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie
(< 500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4 % der Behandlungszyklen auf
5
(76,4 % der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5 % der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als
7 Tage an.
Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3) trat bei 11,8 % der Patienten (3 % der
Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als
500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6 % der Patienten (1,2 % der Zyklen). Perioden mit
Infektionen traten bei 20 % der Patienten (6 % der Zyklen) auf und waren bei 5,7 % der Patienten (1,4
% der Zyklen) schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7 % der
Patienten tödlich.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) trat bei 7,8 % der Patienten auf. Blutungen wurden
bei 2,4 % der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie
(< 50.000/mm3) verknüpft.
Eine Anämie (Hb < 11g/100 ml) wurde bei 90,4 % der Patienten beobachtet und war in 8,9 %
der Fälle schwer (Hb < 8g/100 ml).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9 % der Patienten (9,4 % der Behandlungszyklen)
wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die
häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost.
Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten
Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3 % der Patienten beobachtet. Sie bildeten
sich nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück.
Haut
Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6 % der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis
mäßig betrachtet. Bei 73 % dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen
zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit
Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im
Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von
Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück und hinterließen keine
bleibenden Schädigungen. Weniger häufig (5,9 % der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie
Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem
Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten.
Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9 % der Patienten auf. Bei
2,6 % der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden.
Flüssigkeitsretention
Bei 64,1 % der Patienten (6,5 % davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten,
wurde über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6 % der Patienten
(22,4 % davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten
periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder
ohne Konjunktivitis und Gewichtszunahmen auf. Über Dehydration und Lungenödeme wurde selten
berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und
können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die
Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten
Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde
6
sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die mediane kumulative Dosis, die zum
Abbruch der Behandlung führte, betrug bei Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten
hatten, mehr als 1000 mg/m². Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei
Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 16,4 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen).
Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet.
Gastrointestinaltrakt
Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und abdominale Schmerzen
wurden bei 40,5 %, 24,5 %, 40,6 % und 7,3 % der behandelten Patienten beobachtet. 4 %, 3 %, 4 %
und 1 % dieser Nebenwirkungen waren stark ausgeprägt. Über Anorexie, selten schwer, wurde bei
16,8 % der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei 9,3 % (0,2 % davon schwer) berichtet.
Über Mundschleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8 % (5,3 % davon schwer) und
1 % (0,4 % davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei
10,1 % der Patienten (0,07 % davon schwer) berichtet.
Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4 % der Patienten (davon 0,3 % schwer) beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über Dehydration als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale
Perforationen und über Neutropenie induzierte Enterokolitis berichtet.
Nervensystem
Über milde bis moderate neurosensorische Anzeichen gekennzeichnet durch Parästhesien,
Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen wurde bei 45,9% der
Patienten berichtet.
Neuromotorische Störungen, hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet, wurden bei 13,8% der
Patienten berichtet.
Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen wurde bei 4% der Patienten
beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung” und
“Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan
zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind).
Herz-Kreislauf-System
Hypotonie trat bei 3,8 % der Patienten auf und erforderte bei 0,7 % eine Therapie.
Rhythmusstörungen traten bei 4,1 % der Patienten auf und waren in 0,7 % der Fälle schwer. Andere
bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4 %) oder Herzversagen (0,46 %)
ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig
belegt werden.
Venöse Thromboembolien traten in seltenen Fällen auf.
In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.
Reaktionen an der Einstichstelle
Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6 % der
Patienten auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder
Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.
7
Leber
Bei weniger als 5 % der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der
alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt.
Andere Nebenwirkungen
Haarausfall wurde bei 79 % der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67 % der Patienten als stark
eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13 % der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen,
reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück.
Schwächeerscheinungen traten bei 62,6 % auf und waren in 11,2 % der Fälle stark ausgeprägt.
Gelenk- und Muskelschmerzen traten bei 8,6 % bzw. 20 % der Patienten auf und waren meist mild bis
moderat. Über Dyspnoe wurde bei 16,1 % (2,7 % davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im
Zusammenhang mit akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei
karzinomatöser Beteiligung der Lunge. Über ein akutes Atemnotsyndrom und interstitielle Pneumonie
wurde selten berichtet.
Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5 % der Patienten, bei 0,8 % davon schwer,
beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung, bei 4,5 % der
Patienten (0,4 % davon schwer) beobachtet. Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. RadiationRecall-Phänomen) wurde selten berichtet.
4.9
Überdosierung
Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m2, der andere
200 mg/m2 Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere
Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und leichte Parästhesien aufgetreten
waren.
Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer
entsprechenden Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur
Verfügung. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind
Knochenmarksuppression, periphere Neuropathie und Mukositis.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01CD 02
5.1.1 Präklinische Daten
Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten
Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation
gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel
an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,
welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist.
Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen
Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.
Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer.
Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein
bilden, das auf dem ”Multidrug Resistance Gene” codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom
8
Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen
Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
5.1.2 Klinische Daten
Brustkrebs
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II
Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht
vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser
Patienten der Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In
diesen klinischen Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von
100 mg/m2 alle drei Wochen gegeben.
Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56 % mit 4,4 %
kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46 % wurde bei den Patienten mit
anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3 % CR. Die mediane Remissionsdauer betrug
27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten
mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit
anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate.
Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1 % bei den
49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren).
Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine signifikante
Remissionsrate von 40 % gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate
von 63,2 % beobachtet.
Es wurden zwei randomisierte Phase III Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen
Dosierung von 100 mg/m2, alle 3 Wochen, durchgeführt. Insgesamt umfaßten diese Studien 326
Brustkrebspatienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatienten,
bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin
(75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (52% gegenüber 37%,
p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen,
p= 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber
Doxorubicin 14 Monate, p= 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27
Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p= 0,54).
Drei Patienten (2%), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von
Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patienten (9%), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die
Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit
tödlichem Ausgang).
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer
Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12mg/m2 alle 6 Wochen und 6mg/m2 alle 3 Wochen)
verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (33% gegenüber 12%, p= <0,0001), verlängerte die
Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p=0,0004) und
verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p= 0,01).
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase III Studien dem
Sicherheitsprofil, das in Phase II Studien (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen) beobachtet wurde.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m2 in
Phase I Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der
Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min.,
9
t1/2β = 36 Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v. Infusion
beträgt der Cmax-Wert 3,7 ìg/ml und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus
der Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ
langsamen Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21
l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen
der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine
gebunden.
Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel
wurde nach Cytochrom P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe
innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin und als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der
verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces
gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier
inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den
aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder
Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit
Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST = 1,5faches der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase = 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die
Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei
Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel
unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und
in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder
beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen
Aktivität von Docetaxel überein.
Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen
negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jeder ml der TAXOTERE Lösung enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei) und 1040 mg Polysorbat 80
und jeder ml des Lösungsmittels enthält 13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Keine bekannt
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Durchstechflaschen des TAXOTERE Konzentrates und des Lösungsmittels zur Herstellung einer
Infusionslösung sollten zwischen +2°C und +25°C und unter Schutz vor hellem Licht aufbewahrt
werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE 20 mg 15 Monate.
10
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstechflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C unter Schutz vor hellem Licht aufbewahrt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Blisterpackung von TAXOTERE (Docetaxel) 20 mg enthält eine Durchstechflasche
TAXOTERE zur Einmalentnahme entsprechend 20 mg Docetaxel (wasserfrei) in 0,5 ml
Polysorbat 80 (Füllung: 23,6 mg/ 0,59 ml) und 1 Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit
1,83 ml Lösungsmittel für TAXOTERE (13 Gew. % Ethanol in Wasser für
Injektionszwecke)
TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche:
Die TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 7 ml mit einem
grünen flip-off Verschluß.
Die TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in
einer Konzentration von 40 mg/ml.
Jede TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche enthält 0, 59 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung,
entsprechend 23,6 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE
festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung,
Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung
gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der
TAXOTERE Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml
vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 20 mg je
Durchstechflasche entspricht.
Lösungsmittel für TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche
Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE 20 mg ist eine durchsichtige 7 ml Glasflasche
mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß.
Das Lösungsmittel für TAXOTERE besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für
Injektionszwecke.
Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE enthält 1,83 ml. Dieses Volumen wurde auf
Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE 20 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen
des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem Inhalt der TAXOTERE 20 mg
Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Empfehlungen zur Sicherheit bei der Anwendung
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika
erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird
empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen
Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach
Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen.
11
Zubereitung der Infusionslösung
a)
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie die
erforderliche Anzahl der TAXOTERE Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur
stehen.
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt
Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel.
des
Lösungsmittels
für
TAXOTERE
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE Durchstechflasche.
Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand.
Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und
prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten
normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen)
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muß sofort für die Zubereitung der Infusionslösung
eingesetzt werden.
b)
Zubereitung der fertigen Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen mit
Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg),
entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an
Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDurchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml
Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine
Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung
enthält.
Falls eine größere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an
Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht
überschritten wird.
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und
Herkippen.
Die TAXOTERE Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden, eine einstündige Infusion mit
einbezogen, intravenös bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht
werden.
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung und die
Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten,
sollten verworfen werden.
Entsorgung
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
12
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
France
8.
NUMMER(N)
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/1/95/002/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27. November 1995
10.
STAND DER INFORMATION
13
EUROPÄISCHEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TAXOTERE (Docetaxel) 80 mg
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
TAXOTERE Durchstechflaschen zur Einmalentnahme enthalten Docetaxel als Trihydrat entsprechend
80 mg Docetaxel (wasserfrei) in 2,0 ml Polysorbat 80. Die viskose Lösung enthält 40 mg/ml
Docetaxel (wasserfrei).
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Eine TAXOTERE (Docetaxel) Monotherapie ist zur Behandlung von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorausgegangenen
Chemotherapie angezeigt. Die vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin oder Alkylanzien
enthalten haben.
Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von
zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten
Onkologen erfolgen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Empfohlene Dosierung:
Die empfohlene Dosis für die Docetaxel Monotherapie beträgt 100 mg/m2 verabreicht als einstündige
i.v. Infusion alle drei Wochen (siehe auch 6.6 Hinweise zur Anwendung). Die Patienten sollten vor
allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen möglicher
Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden.
Dosisanpassung unter der Behandlung:
Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm3
beträgt. Bei Patienten die unter der Behandlung entweder eine Neutropenie mit Fieber, eine
Neutropenie mit Neutrophilenzahlen < 500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer
Woche, schwere oder kumulative Hautveränderungen oder eine schwere periphere Neuropathie
erleiden, sollte die Dosierung von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 Docetaxel reduziert werden. Zeigt der
Patient weiterhin die beschriebenen Symptome, so sollte die Dosis von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2
verringert oder die Behandlung abgebrochen werden.
14
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit verminderter Leberfunktion: Aufgrund von pharmakokinetischen Daten beträgt die
empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf mehr als das 2,5-fache der oberen
Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung und Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten, deren Serumbilirubin
größer als der obere Normalwert ist und/oder Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der
oberen Normalwerte und die alkalischen Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte beträgt,
sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung. In dieser
Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei Kindern ist nicht erwiesen.
Ältere Patienten: Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten
ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.
4.3
Gegenanzeigen
Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen
den Wirkstoff oder Polysorbat 80.
Docetaxel soll nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm3.
Docetaxel darf bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewandt werden.
Docetaxel sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine
entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, die Docetaxel ohne Begleitmedikation erhielten, traten bei ca. 5,3 % schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die durch Blutdruckabfall, Bronchospasmen und generalisierte
Hautausschläge/Erytheme gekennzeichnet waren.
Blut
Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im
Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten
verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel
erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die
Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm3 oder mehr erholt hat (siehe auch 4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung).
Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder
länger) während eines Docetaxelzyklus wird eine Dosisreduktion für die anschließenden
Therapiezyklen oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen.
15
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Doxetaxel wegen
möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn
der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so daß die Möglichkeit zur
Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muß. Schwache Symptome wie
Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten
jedoch schwere Reaktionen, wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte
Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine
geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen zeigten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
Hautreaktionen
Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen) verbunden mit
Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symtome
wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung
mit Docetaxel führten, wurde bei 5,9 % der Patienten berichtet (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung). Großblasige Epidermisablösungen wurden nicht beobachtet.
Flüssigkeitsretention
Durch eine Begleitmedikation mit einem oralen Kortikosteroid, soweit dies nicht kontraindiziert ist,
können sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad
von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage
beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg
zweimal täglich) verabreicht werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguß, Perikarderguß oder Ascites
sollten streng überwacht werden.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Unter der Behandlung mit 100 mg/m2 Docetaxel besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT
und/oder AST) auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatasen auf
mehr als das 2,5-fache der oberen Normalwerte erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere
Nebenwirkungen, wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinale Blutungen mit
möglichen letalem Ausgang, fiebrige Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und
Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von
75 mg/m2 Docetaxel empfohlen, zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests
durchgeführt werden (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren
Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5-fach der oberen Normalwerte und für die alkalischen
Phosphatasen das 6-fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt
werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine
Dosisempfehlung gegeben werden.
Nervensystem
Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien wurde bei 4,1 % der Patienten beobachtet und
erfordert eine Dosisreduktion (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
16
Sonstiges
Während der Therapie und mindestens bis drei Monate nach Beendigung müssen kontrazeptive
Maßnahmen getroffen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es sind keine formellen klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel
mit anderen Medikamenten durchgeführt worden.
In vitro Studien haben gezeigt, daß die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe
von Substanzen, die Zytochrom P450 3A induzieren, inhibitieren oder von ihm metabolisiert werden
(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketokonazol,
Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, daß bei einer
gleichzeitigen Therapie mit diesen Medikamenten besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise
Wechselwirkungen auftreten können.
Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (größer als 95 %). Obwohl mögliche in vivo
Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht
wurden, zeigen jedoch in vitro Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie
Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und
Natriumvalproat keinen Einfluß auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für
Dexamethason. Docetaxel beeinflußt nicht die Bindung von Digitoxin.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,
daß Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fötotoxisch wirkt und bei
Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Medikamente könnte auch Docetaxel
bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft
nicht angewandt werden. Frauen im gebährfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahingehend
belehrt werden, daß sie nicht schwanger werden dürfen und daß der behandelnde Arzt umgehend zu
informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.
Docetaxel ist eine lipophile Substanz, es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.
Aufgrund der potentiellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muß daher das Stillen für die
Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, daß Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
beeinflußt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel
zurückzuführen sind, wurden anhand der Daten von 1312 Patienten mit normalen Leberfuntionstests
ermittelt, die eine anfängliche Dosis unabhängig von der Begleitmedikation von 100 mg/m2 als
einstündige i.v. Infusion erhielten. Diese Patienten nahmen an 36 klinischen Studien in Europa und
Nordamerika teil (514 von ihnen hatten Brustkrebs und 798 waren an anderen Tumoren erkrankt).
Blut
Die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel (bei Patienten, die kein G-CSF erhielten) ist eine nicht
kumulative und reversible Neutropenie. Die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen werden im Median
am Tag 7 nach der Gabe von Docetaxel erreicht und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie
(< 500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage. Schwere Neutropenie trat bei 56,4 % der Behandlungszyklen auf
17
(76,4 % der Patienten) und dauerte bei ca. 3,5 % der auswertbaren Behandlungszyklen mehr als
7 Tage an.
Fieber mit einer Neutrozytopenie (weniger als 500 Zellen/mm3) trat bei 11,8 % der Patienten (3 % der
Zyklen) auf. Die Inzidenz von schweren Infektionen, die mit Neutrozytenzahlen von weniger als
500 Zellen/mm3 einhergingen, betrug 4,6 % der Patienten (1,2 % der Zyklen). Perioden mit
Infektionen traten bei 20 % der Patienten (6 % der Zyklen) auf und waren bei 5,7 % der Patienten (1,4
% der Zyklen) schwerwiegend (einschließlich Sepsis und Pneumonie), sie verliefen bei 1,7 % der
Patienten tödlich.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) trat bei 7,8 % der Patienten auf. Blutungen wurden
bei 2,4 % der Patienten beobachtet und waren selten mit einer schweren Thrombozytopenie
(< 50.000/mm3) verknüpft.
Eine Anämie (Hb < 11g/100 ml) wurde bei 90,4 % der Patienten beobachtet und war in 8,9 %
der Fälle schwer (Hb < 8g/100 ml).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitreaktionen traten bei 25,9 % der Patienten (9,4 % der Behandlungszyklen)
wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig. Die
häufigsten Symptome waren Hautrötungen, Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz, Brustbeklemmungen, Rückenschmerzen, Atembeschwerden, allergisches Fieber oder Schüttelfrost.
Schwere Reaktionen, die durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten
Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet sind, wurden bei 5,3 % der Patienten beobachtet. Sie bildeten
sich nach Absetzen der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück.
Haut
Reversible Hautreaktionen wurden bei 56,6 % der Patienten beobachtet und allgemein als mild bis
mäßig betrachtet. Bei 73 % dieser Fälle bildeten sich diese Nebenwirkungen innerhalb von 21 Tagen
zurück. Diese waren gekennzeichnet durch Hautausschläge mit Pusteln, häufig verbunden mit
Juckreiz. Sie traten hauptsächlich an Füßen und Händen, aber auch an den Armen, im Gesicht und im
Brustbereich auf. Die Pusteln entstanden in der Regel innerhalb einer Woche nach der Gabe von
Docetaxel und bildeten sich bis zur nächsten Infusion wieder zurück und hinterließen keine
bleibenden Schädigungen. Weniger häufig (5,9 % der Patienten) traten schwere Symptome auf, wie
Hautreaktionen gefolgt von Abschälungen, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder dem
Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten.
Nagelveränderungen mit Unter- bzw. Überpigmentierung traten bei 27,9 % der Patienten auf. Bei
2,6 % der Patienten waren sie mit Schmerzen und Nagelablösungen verbunden.
Flüssigkeitsretention
Bei 64,1 % der Patienten (6,5 % davon schwer), die die empfohlene Begleitmedikation erhielten,
wurde über Flüssigkeitsretentionen berichtet. Im Vergleich dazu wurden bei 81,6 % der Patienten
(22,4 % davon schwer) ohne Begleitmedikation über Flüssigkeitsretention berichtet. Es traten
periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites, Tränenfluß mit oder
ohne Konjunktivitis und Gewichtszunahmen auf. Über Dehydration und Lungenödeme wurde selten
berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und
können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die
Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten
Docetaxeldosis abhängig. Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne
Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m2) verzögert. Bei einigen Patienten wurde
18
sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die mediane kumulative Dosis, die zum
Abbruch der Behandlung führte, betrug bei Patienten, die die empfohlene Begleitmedikation erhalten
hatten, mehr als 1000 mg/m². Die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug bei
Patienten mit der empfohlenden Prämedikation 16,4 Wochen (Spanne von 0 - 42 Wochen).
Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder Hypotension begleitet.
Gastrointestinaltrakt
Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und abdominale Schmerzen
wurden bei 40,5 %, 24,5 %, 40,6 % und 7,3 % der behandelten Patienten beobachtet. 4 %, 3 %, 4 %
und 1 % dieser Nebenwirkungen waren stark ausgeprägt. Über Anorexie, selten schwer, wurde bei
16,8 % der Patienten berichtet. Über Obstipation wurde bei 9,3 % (0,2 % davon schwer) berichtet.
Über Mundschleimhautentzündungen und Ösophagitis wurde bei 41,8 % (5,3 % davon schwer) und
1 % (0,4 % davon schwer) der Patienten berichtet. Verändertes Geschmacksempfinden wurde bei
10,1 % der Patienten (0,07 % davon schwer) berichtet.
Gastrointestinale Blutungen wurden bei 1,4 % der Patienten (davon 0,3 % schwer) beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über Dehydration als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinale
Perforationen und über Neutropenie induzierte Enterokolitis berichtet.
Nervensystem
Über milde bis moderate neurosensorische Anzeichen gekennzeichnet durch Parästhesien,
Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen wurde bei 45,9% der
Patienten berichtet.
Neuromotorische Störungen, hauptsächlich durch Schwäche gekennzeichnet, wurden bei 13,8% der
Patienten berichtet.
Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen wurde bei 4% der Patienten
beobachtet und erfordert eine Dosisreduktion (siehe “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung” und
“Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).
Diese Nebenwirkungen bildeten sich bei 35,3 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten spontan
zurück (dieses Ergebnis gilt für die Patientengruppe, von der entsprechende Daten verfügbar sind).
Herz-Kreislauf-System
Hypotonie trat bei 3,8 % der Patienten auf und erforderte bei 0,7 % eine Therapie.
Rhythmusstörungen traten bei 4,1 % der Patienten auf und waren in 0,7 % der Fälle schwer. Andere
bedeutende kardiologische Veränderungen schließen Hypertonie (2,4 %) oder Herzversagen (0,46 %)
ein. Ein Zusammenhang dieser Erscheinungen mit der Gabe von Docetaxel konnte nicht eindeutig
belegt werden.
Venöse Thromboembolien traten in seltenen Fällen auf.
In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.
Reaktionen an der Einstichstelle
Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt, traten bei 5,6 % der
Patienten auf und bestanden aus Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder
Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.
19
Leber
Bei weniger als 5 % der Patienten wurde ein Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der
alkalischen Phosphatasen im Serum auf mehr als das 2,5 fache der oberen Normalwerte festgestellt.
Andere Nebenwirkungen
Haarausfall wurde bei 79 % der Patienten beobachtet und wurde von ca. 67 % der Patienten als stark
eingeschätzt. Die Alopezie war bei 13 % der Patienten, von denen hierzu Daten zur Verfügung stehen,
reversibel. Der Haarverlust bildete sich im Median innerhalb von 22 Wochen zurück.
Schwächeerscheinungen traten bei 62,6 % auf und waren in 11,2 % der Fälle stark ausgeprägt.
Gelenk- und Muskelschmerzen traten bei 8,6 % bzw. 20 % der Patienten auf und waren meist mild bis
moderat. Über Dyspnoe wurde bei 16,1 % (2,7 % davon schwer) der Patienten berichtet, häufig im
Zusammenhang mit akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, respiratorischen Infektionen und bei
karzinomatöser Beteiligung der Lunge. Über ein akutes Atemnotsyndrom und interstitielle Pneumonie
wurde selten berichtet.
Allgemeiner oder lokalisierter Schmerz wurde bei 16,5 % der Patienten, bei 0,8 % davon schwer,
beobachtet. Brustschmerzen wurden, ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung, bei 4,5 % der
Patienten (0,4 % davon schwer) beobachtet. Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. RadiationRecall-Phänomen) wurde selten berichtet.
4.9
Überdosierung
Es wurde über zwei Fälle von Überdosierung berichtet. Ein Patient erhielt 150 mg/m2, der andere
200 mg/m2 Docetaxel als jeweils einstündige Infusion. Beide erholten sich wieder, nachdem schwere
Neutropenien, leichte Schwächeerscheinungen, Hautreaktionen und leichte Parästhesien aufgetreten
waren.
Im Falle einer Überdosierung ist eine strenge Überwachung des Patienten in einer
entsprechenden Einrichtung angezeigt. Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel zur
Verfügung. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind
Knochenmarksuppression, periphere Neuropathie und Mukositis.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01CD 02
5.1.1 Präklinische Daten
Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten
Polymerisation von Tubulin zu stabilen Microtubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation
gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel
an die Microtubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In vitro Untersuchungen zeigen, daß Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,
welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essentiell ist.
Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen
Tumorzellinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.
Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer.
Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zellinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein
bilden, das auf dem ”Multidrug Resistance Gene” codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom
20
Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen
Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.
5.1.2 Klinische Daten
Brustkrebs
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurden sechs Phase II
Studien durchgeführt. Insgesamt 117 Patienten hatten keine vorherige Chemotherapie (nicht
vorbehandelt) und 111 Patienten waren chemotherapeutisch vorbehandelt, wobei bei 83 dieser
Patienten der Tumor unter einer Anthrazyklintherapie progredient war (anthrazyklinresistent). In
diesen klinischen Studien wurde Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in einer Dosierung von
100 mg/m2 alle drei Wochen gegeben.
Bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren betrug die Remissionsrate 56 % mit 4,4 %
kompletten Remissionen (CR). Eine Remissionsrate von 46 % wurde bei den Patienten mit
anthrazyklinrefraktären Tumoren beobachtet, mit 7,3 % CR. Die mediane Remissionsdauer betrug
27 Wochen bei den Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und 28 Wochen bei den Patienten
mit anthrazyklinrefraktären Tumoren. Das mediane Gesamtüberleben betrug für die Patienten mit
anthrazyklinresistenten Tumoren 11 Monate.
Hohe Responsraten wurden bei Patienten mit viszeraler Metastasierung erreicht (53,1 % bei den
49 Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren).
Bei Patienten mit anthrazyklinresistenten Tumoren und Lebermetastasen wurde eine signifikante
Remissionsrate von 40 % gesehen. Bei Patienten mit Weichteilmetastasen wurde eine Remissionsrate
von 63,2 % beobachtet.
Es wurden zwei randomisierte Phase III Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen
Dosierung von 100 mg/m2, alle 3 Wochen, durchgeführt. Insgesamt umfaßten diese Studien 326
Brustkrebspatienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatienten,
bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin
(75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (52% gegenüber 37%,
p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen,
p= 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber
Doxorubicin 14 Monate, p= 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27
Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p= 0,54).
Drei Patienten (2%), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von
Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patienten (9%), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die
Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit
tödlichem Ausgang).
Bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer
Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12mg/m2 alle 6 Wochen und 6mg/m2 alle 3 Wochen)
verglichen. Docetaxel erhöhte die Responsrate (33% gegenüber 12%, p= <0,0001), verlängerte die
Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p=0,0004) und
verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p= 0,01).
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase III Studien dem
Sicherheitsprofil, das in Phase II Studien (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen) beobachtet wurde.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20 bis 115 mg/m2 in
Phase I Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der
Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertzeiten: t1/2α = 4 Min.,
21
t1/2β = 36 Min. und t1/2γ = 11,1 Stunden. Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i.v. Infusion
beträgt der Cmax-Wert 3,7 ìg/ml und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus
der Verteilung in periphere Bereiche und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ
langsamen Rückfluß aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21
l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im steady-state 113 Liter. Die interindividuellen Schwankungen
der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine
gebunden.
Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel
wurde nach Cytochrom P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe
innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin und als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der
verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces
gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier
inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den
aus Phase I Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder
Geschlecht der Patienten nicht beeinflußt. Bei einer geringen Anzahl Patienten (n=23) mit
Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST = 1,5faches der oberen Normalwerte alkalische Phosphatase = 2,5-faches der oberen Normalwerte), ist die
Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Bei
Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel
unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Das karzinogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1 Zellen und
in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames Test oder
beim CHO/HGPRT Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen
Aktivität von Docetaxel überein.
Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden ungünstige Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen
negativen Einfuß von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Jeder ml der TAXOTERE Lösung enthält 40 mg Docetaxel (wasserfrei) und 1040 mg Polysorbat 80
und jeder ml des Lösungsmittels enthält 13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Keine bekannt
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Durchstechflaschen des TAXOTERE Konzentrates und des Lösungsmittels zur Herstellung
einer Infusionslösung sollten zwischen +2°C und +25°C und unter Schutz vor hellem Licht
aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Haltbarkeit für TAXOTERE 80
mg 18 Monate.
22
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstechflaschen sollten zwischen +2°C und +25°C unter Schutz vor hellem Licht aufbewahrt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Jede Blisterpackung von TAXOTERE (Docetaxel) 80 mg enthält eine Durchstechflasche
TAXOTERE zur Einmalentnahme entsprechend 80 mg Docetaxel (wasserfrei) in 2 ml Polysorbat 80
(Füllung: 94,4 mg/ 2,36 ml) und 1 Durchstechflasche zur Einmalentnahme mit 7,33 ml Lösungsmittel
für TAXOTERE (13 Gew. % Ethanol in Wasser für Injektionszwecke)
TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche:
Die TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche ist eine durchsichtige Glasflasche zu 15 ml mit einem
roten flip-off Verschluß.
Die TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche enthält eine Lösung von Docetaxel in Polysorbat 80 in
einer Konzentration von 40 mg/ml.
Jede TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche enthält 2, 36 ml der 40 mg/ml Docetaxellösung,
entsprechend 94,4 mg Docetaxel. Dieses Volumen wurde während der Entwicklung von TAXOTERE
festgelegt, um einen Flüssigkeitsverlust bei der Herstellung der Basislösung durch Schaumbildung,
Haften an der Glasbehälterwand oder sog. totes Volumen, ausgleichen zu können. Diese Mehrfüllung
gewährleistet, daß nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt des beigefügten Lösungsmittels der
TAXOTERE Durchstechflaschen ein Minimum an entnehmbarem Volumen der Basislösung von 2 ml
vorhanden ist, das 10 mg/ml Docetaxel enthält und somit dem ausgewiesenen Gehalt von 80 mg je
Durchstechflasche entspricht.
Lösungsmittel für TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche
Die Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE 80 mg ist eine durchsichtige 15 ml Glasflasche
mit einem transparenten, farblosen flip-off Verschluß.
Das Lösungsmittel für TAXOTERE besteht aus einer Lösung von 13 Gew.-% Ethanol in Wasser für
Injektionszwecke.
Jede Lösungsmitteldurchstechflasche für TAXOTERE enthält 7,33 ml. Dieses Volumen wurde auf
Basis des Füllungsvolumens der TAXOTERE 80 mg Durchstechflasche festgelegt. Das Hinzufügen
des gesamten Inhalts der Lösungsmitteldurchstechflasche zu dem Inhalt der TAXOTERE 80 mg
Durchstechflasche gewährleistet eine Konzentration von 10 mg/ml Docetaxel in der Basislösung.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Empfehlungen zur Sicherheit bei der Anwendung
Bei der Zubereitung der TAXOTERE Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika
erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird
empfohlen.
Bei Kontaminationen der Haut mit dem Infusionslösungskonzentrat, der Basislösung oder der fertigen
Infusionslösung muß umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Nach
Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser spülen.
23
Zubereitung der Infusionslösung
a)
Zubereitung der TAXOTERE Basislösung (10 mg Docetaxel/ml)
Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, so lassen Sie die erforderliche
Anzahl der TAXOTERE Packungen für 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
Entnehmen Sie aseptisch den gesamten Inhalt des Lösungsmittels für TAXOTERE
Durchstechflaschen mit einer Spritze und Nadel.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die zugehörige TAXOTERE Durchstechflasche.
Entfernen Sie Spritze und Nadel und schütteln Sie die Mischung 15 Sekunden lang mit der Hand.
Lassen Sie die Durchstechflasche mit der Basislösung 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und
prüfen Sie dann, ob die Lösung homogen und klar ist. (Schaumbildung ist auch nach 5 Minuten
normal und auf das Polysorbat 80 in der Zusammensetzung zurückzuführen)
Die Basislösung enthält 10 mg/ml Docetaxel und muß sofort für die Zubereitung der Infusionslösung
eingesetzt werden.
b)
Zubereitung der fertigen Infusionslösung
Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen mit
Basislösung nötig sein. Basierend auf der erforderlichen Dosis für den Patienten (ausgedrückt in mg),
entnehmen Sie aseptisch mit einer graduierten Spritze mit Nadel das benötigte Volumen an
Basislösung (diese enthält 10 mg/ml Docetaxel) aus der entsprechenden Anzahl von BasislösungDurchstechflaschen. Bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 14 ml
Docetaxel-Basislösung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen an Basislösung in einen 250 ml Infusionsbeutel oder eine
Infusionsflasche, welche(r) eine 5 prozentige Glukose- oder eine 0,9 prozentige Natriumchloridlösung
enthält.
Falls eine größere Dosis als 200 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an
Infusionsmedium zu verwenden, so daß eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht
überschritten wird.
Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels, bzw. der Infusionsflasche, per Hand durch Hin- und
Herkippen.
Die TAXOTERE Infusionslösung sollte innerhalb von 4 Stunden, eine einstündige Infusion mit
einbezogen, intravenös bei Raumtemperatur unter normalen Lichtverhältnissen aseptisch verabreicht
werden.
Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten, sollte die TAXOTERE Basislösung und die
Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten,
sollten verworfen werden.
Entsorgung
Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen
Standards entsprechend entsorgt werden.
24
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
France
8.
NUMMER(N)
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EU/1/95/002/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27 November 1995
10.
STAND DER INFORMATION
25
EUROPÄISCHEN