Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment

Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment
Mahyar Etminan, Farzin Forooghian, James M. Brophy, Steven T. Bird, David Maberley
JAMA 2012;307(13): 1414.
Hintergrund
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Fluorchinolone sind eine der am häufigsten verwendeten Antibiotika-Klassen
normalerweise zeigen sie eine gute Verträglichkeit, es wurden jedoch verschiedenste
Nebenwirkungen beschrieben (Dysglycämie, Herzrhythmusstörungen, neuropsychiatrische
Symptome)
zudem wurden toxische Effekte auf die Augen (Hornhautperforation, optische Neuropathie
und Netzhautblutungen) beschrieben
in Tierstudien konnten Retina-Degenerationen beim Gebrauch von Fluorchinolonen
nachgewiesen werden
in der Literatur sind vier Fälle von Retina-Ablösung unter Therapie mit Fluorchinolonen (3x
Flumequin, 1xCiproxin) beschrieben
der dahinter vermutete Mechanismus ist eine schädigende Wirkung der Fluorchinolone auf
Kollagen und Bindegewebe
Retina-Ablösung führt in 40% der Fälle zu schweren Einschränkungen des Sehvermögens
Inzidenz der Retinaablösung: 12/100‘000 Personen/Jahr
Studienziel
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Analyse des Zusammenhanges zwischen dem Gebrauch von Fluorchinolonen und dem Risiko
einer Retina-Ablösung
Methoden
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nested matched Case-Control-Studie
Patientendaten und Fall-Definition:
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Kohorte: Personen, die zwischen Januar 2000 und Dezember 2007 in British Columbia einen
Augenarzt aufsuchten
Datenquelle: British Columbia Linked Health Database (demographische Patientendaten,
Spitaleintritten, Arztbesuchen und verschreibungspflichtigen Medikamenten)
Definitionen:
o Fall: Personen, die nach dem Eintritt in die Kohorte mit dem ICD-9 Code für RetinaAblösung erfasst wurden
o Kontrolle: Personen aus der Kohorte, welche keine Retina-Ablösung entwickelten;
matching erfolgte für Alter und Zeitpunkt des Eintritts in die Kohorte (Cases-Controls
1:10)
Einnahme von Fluorchinolonen wurde eingeteilt in
o Current: Verschreibungsperiode überlappend mit dem Auftreten der Retina-Ablösung
o Recent: Verschreibungsperiode endete 1-7 Tage vor dem Auftreten der RetinaAblösung
o Past: Verschreibungsperiode endete zwischen 8 und 365 Tage vor dem Auftreten der
Retina-Ablösung
o Any: Kombination aus den anderen Dreien
Statistische Analysen
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konditionale logistische Regression, adjusted für
o Geschlecht
o Status nach Katarakt-Operation (als Hinweis für einer Katarakt-Diagnose)
o Myopie (≥ eine Arzt-Abrechnung für Myopie im Vorjahr)
o Diabetes (≥ 1 Medikament gegen Diabetes im Vorjahr)
o Zahl der Augenarztbesuche im Vorjahr
o
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Zahl der Medikamentenverschreibungen im Vorjahr (als Annäherung an die vorhandenen
Komorbiditäten)
als Qualitätskontrolle der erhobenen Daten wurde der Einfluss von Beta-Lactam-Antibiotika und
von kurzwirksamen Beta-Agonisten auf das Risiko der Retina-Ablösung analysiert (von beiden
Medikamenten ist bekannt, dass sie das Risiko für Retina-Ablösungen nicht erhöhen)
Resultate
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Kohorte mit 989‘591 Personen
innerhalb dieser Kohorte entwickelten 4‘384 Personen eine Retina-Ablösung
Fälle waren häufiger männlich, hatten eine Myopie, Diabetes oder Status nach Katarakt-Operation
als Kontrolle (Tabelle 1)
das am häufigsten eingenommene Fluorchinolon bei den Fällen war Ciproxin, gefolgt von
Levofloxacin und Norfloxacin (Tabelle 2)
die aktuelle Einnahme eines Fluorchinolons war mit einem signifikant erhöhten Risiko für eine
Retina-Ablösung assoziiert (adjusted risk ratio 4.5 (95% CI 3.56-5.70) -> absolutes RisikoErhöhung 4/10‘000 Personen-Jahre (number needed to harm: 2‘500) (Tabelle 4)
die durchschnittliche Dauer zwischen Beginn der Fluorchinolon-Einnahme und dem Afutreten der
Retina-Ablösung waren 4.8 Tage
für Personen mit „recent“ oder „past“ Einnahme wurde kein signifikant erhöhtes Risiko gefunden
(adjusted risk ratio 0.92, 95% CI 0.45-1.87 und 1.03, 95% CI 0.89-1.19)
Diskussion
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erste Studie, die eine Assoziation zwischen der Einnahme von Fluorchinolonen und dem Auftreten
einer Retina-Ablösung zeigt
es scheint sich um eine akute Nebenwirkung im Sinne einer akuten Toxizität zu handeln, da das
Risiko nur bei aktueller Einnahme erhöht ist; dafür spricht dass in einer Tierstudie eine 3tägige
Ciprofloxacin-Exposition die Kollagen-Synthese von Sehnengewebe um 48% reduzierte und FallKontroll-Studien ein erhöhtes Risiko für Achillessehnen-Ruptur bei Einnahme von oralen
Fluorchinolonen zeigen (Mediane Zeitdauer bis zum Ereignis 7 Tage)
es ist bekannt, das Fluorchinolone die Kollagen-Synthese beeinflussen und die extrazelluläre
Matrix ausserhalb der Retina schädigen
orale Fluorchinolone haben eine hohe Bioverfügbarkeit (2 Dosen von oralem Ciproxin führen zu
ausreichenden Antibiotika-Spiegeln im Glaskörper)
Stärken:
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grosse Kohorte von fast 1 Million Leuten
wenig Bias, da Retina-Ablösung eine klare Diagnose mit einer vorgegebenen Intervention ist
Confounding by indication (d.h., dass Leute mit einem erhöhten Risiko für Retina-Ablösung aus
irgend einem Grund eher Fluorchinolone verschrieben bekommen) erscheint unwahrscheinlich
Schwächen:
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nur Informationen zur Medikamentenverschreibung, nicht zur tatsächlichen
Medikamenteneinnahme
sämtliche Angaben beruhen auf einer Datenbank, eine direkte Beurteilung der Patienten fand nicht
statt
es wurde nur ein Klasseneffekt und nicht der Effekt der einzelnen Fluorchinolone gemessen
Konklusion
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obwohl eine signifikante Risikoerhöhung gezeigt werden konnte, ist das absolute Risiko bei einer
Inzidenz von 12/100‘000/Jahr nach wie vor eher klein
die Frage die sich stellt: was ist mit Patienten, deren Risiko einer Retina-Ablösung schon per se
erhöht ist?