anhang i verzeichnis der bezeichnungen, darreichungsformen
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DARREICHUNGSFORMEN, STÄRKEN ARTEN DER ANWENDUNG DER ARZNEIMITTEL, DER ANTRAGSTELLER, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Bulgarien Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H- 1103 Budapest, Hungary M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út 19-21 H-1103 Budapest Hungary Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Germany Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Germany HEXAL AGIndustriestr. 25D83607 Holzkirchen Germany Mydocalm 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDOFLEX TABLET 150MG 150MG Tablette Zum Einnehmen MYDOCALM 150 MG 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmtabletten 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperison-HCL dura 150 mg Filmtabletten 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Zypern Tschechische Republikc Deutschland Deutschland Deutschland Deutschland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D-64295 Darmstadt Germany 2 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Deutschland Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D-64295 Darmstadt Germany Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 ESPOO Finland PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst 34-36 D-22459 Hamburg Germany SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Stadapharm GmbH Stadastr. 2.18 D-61118 Bad-Vilbel Germany Stadapharm GmbH Stadastr. 2.18 D-61118 Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL dura 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Viveo 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Mydocalm 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolpomusc 150 mg Filmtabletten 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolposan 150 mg Filmtabletten 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmtabletten 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmtabletten 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Deutschland Deutschland Deutschland Deutschland Deutschland Deutschland 3 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Ungarn Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary MIDERIZONE 50 mg filmtabletta 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen MIDERIZONE 150 mg filmtabletta 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Flexirizon 50 mg filmtabletta Flexirizon 150 mg filmtabletta Meditolp 50 mg filmtabletta Meditolp 150 mg filmtabletta Merisone 50 mg filmtabletta 4 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Ungarn Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Ungarn Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Myoperizone 50 mg filmtabletta 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Myoperizone 150 mg filmtabletta 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Myoson 50 mg filmtabletta 50mg Filmtablette Zum Einnehmen Myoson 150 mg filmtabletta 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Merisone 150 mg filmtabletta Myopax 50 mg filmtabletta Myopax 150 mg filmtabletta 5 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Ungarn Meditop Gyógyszeripari Kft. Ady E. u. 1. 2097, Pilisborosjenő Hungary Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103, Budapest Hungary Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103, Budapest Hungary Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103, Budapest Hungary Tolperisone Meditop 150 mg filmtabletta 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDETON 50 mg filmtabletta 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDETON 150 mg filmtabletta 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDETON injekció 100 mg + 2,5 mg / ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Ungarn Ungarn Ungarn Lettland Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 – 21, 1103 Budapest, Hungary Mydocalm 50 mg apvalkotās tabletes 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Lettland Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 – 21, 1103 Budapest, Hungary Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 – 21, 1103 Budapest, Hungary Mydocalm 150 mg apvalkotās tabletes 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām 100 mg/ml + 2,5 mg/ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Lettland 6 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Litauen Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H- 1103 Hungary Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H- 1103 Hungary Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H- 1103 Hungary MYDOCALM 150mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDOCALM 50mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDOCALM 100mg/2,5 mg/ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi 19-21 1103 Hungary Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi 19-21 1103 Hungary Mydocalm 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi 19-21 1103 Hungary ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa 2 35-959 Poland Mydocalm forte 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen Tolperis VP 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Litauen Litauen Polen Polen Polen Polen 7 Mitgliedstaat EU/EWR Inhaber der Zulassung Phantasiebezeichnung Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Rumänien GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105,Târgu Mureş, România MYDOCALM 100mg/ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Rumänien GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105,Târgu Mureş, România MYDOCALM 50 mg 50 mg Filmtablette Zum Einnehmen Rumänien GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr. 99-105,Târgu Mureş, România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. H-1103 Budapest Hungary Slowakische Republik MYDOCALM 150 mg 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen TOLPERISON 50 mg 50 mg überzogene Tablette Zum Einnehmen MYDOCALM 150 mg 150 mg Filmtablette Zum Einnehmen MYDOCALM 100mg/1ml Injektionslösung Intramuskuläre Anwendung, Intravenöse Anwendung Rumänien Slowakische Republik Slowakische Republik 8 Anhang II Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen (orale Formulierungen) und den Widerruf der Genehmigungen für das Inverkehrbringen (parenterale Formulierungen) 9 Wissenschaftliche Schlussfolgerungen Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von Tolperison enthaltenden Arzneimitteln (siehe Anhang I) Tolperison ist ein zentral wirkendes Muskelrelaxans, das zum ersten Mal im Jahr 1956 synthetisiert wurde und in der klinischen Praxis seit den 1960er Jahren angewendet wird. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht ganz bekannt. Es zeigt eine hohe Affinität zum Nervengewebe, mit höchsten Konzentrationen im Hirnstamm, Rückenmark und peripheren Nervengewebe. Die chemische Struktur von Tolperison zeigt Ähnlichkeiten zu Lidocain; diesem ähnlich weist auch Tolperison membranstabilisierende Effekte auf. Tolperison reduziert dosisabhängig den Einstrom von Natrium durch isolierte Nervenmembranen, wobei sowohl die Amplitude als auch die Frequenz von Aktionspotenzialen reduziert wird. Darüber hinaus wurde eine inhibitorische Wirkung auf spannungsabhängige Ca2+-Kanäle nachgewiesen, was darauf schließen lässt, dass Tolperison, zusätzlich zu seinem membranstabilisierenden Effekt, auch die Freisetzung von Neurotransmittern reduzieren kann. Tolperison übt seine Wirkung auf 3 Ebenen aus: Auf peripherer Ebene stabilisiert es die Membranen der Neurone und unterdrückt somit die Amplitude und die Frequenz der Aktionspotenziale. Es ist zur Hemmung der pathologischen peripheren schmerzinduzierten Nervenimpulse fähig, die verschiedene motorische oder vegetative Reflexe auslösen können, welche zu einem erhöhten Muskeltonus führen würden. Auf zentral-spinaler Ebene reduziert Tolperison dosisabhängig die gesteigerte mono- und polysynaptische Reflexaktivität auf ein physiologisches Niveau. Dieser Effekt wurde in verschiedenen Tiermodellen gut nachgewiesen. Auf zentral-retikulärer Ebene kann ein Ungleichgewicht zwischen der supraspinalen Steuerung der Bahnung und der Hemmung auch zu einer gesteigerten Reflexaktivität und einem erhöhten Muskeltonus führen. Tolperison reduziert die retikulospinale Bahnung im Hirnstamm und wirkt nachweislich abschwächend bei der experimentellen Gamma-Starre retikulären Ursprungs. Tolperison enthaltende Arzneimittel sind gegenwärtig in folgenden EU-Ländern zugelassen: Bulgarien, Deutschland, Litauen, Lettland, Polen, Rumänien, Slowakei, Tschechische Republik, Ungarn und Zypern. Folgende Indikationen sind in mindestens einem Mitgliedstaat zugelassen (der genaue Wortlaut der Indikation kann je nach Arzneimittel variieren): Akut- oder Dauerbehandlung von pathologisch erhöhtem Tonus der Skelettmuskulatur bei organischen neurologischen Erkrankungen Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten (z. B. Spondylose, Spondylarthrose, Zervikal- und Lumbalsyndrome, Arthrose der großen Gelenke) Rehabilitation nach einem orthopädischen und traumatologischen chirurgischen Eingriff Behandlung von obliterierenden Gefäßerkrankungen und Syndromen aufgrund einer beeinträchtigten Gefäßinnervation (z. B. Akrozyanose, Dysbasia angioneurotica intermittens) Little-Krankheit (Diplegia spastica infantilis) und andere Enzephalopathien in Begleitung von Dystonie Am 15. Juli 2011 leitete Deutschland ein Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG ein. Deutschland vertrat die Auffassung, dass die zahlreichen Berichte, die in der Phase nach der Zulassung über Überempfindlichkeitsreaktionen eingegangen waren, auf ein Sicherheitsproblem 10 hindeuten, welches durch die eingeschränkten Wirksamkeitsnachweise nicht ausgeglichen wird. Der CHMP wurde daher um ein Gutachten zu der Frage ersucht, ob die Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Tolperison enthaltenden Arzneimitteln und zugehörigen Bezeichnungen aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder zurückgenommen werden sollte. Klinische Wirksamkeit Behandlung von pathologisch erhöhtem Tonus der Skelettmuskulatur bei organischen neurologischen Erkrankungen Diese Indikation wird hauptsächlich durch die Stamenova-Studie (2005) gestützt, die von annehmbarer Qualität ist. In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie wurde die Wirksamkeit von Tolperison bei der symptomatischen Behandlung von Patienten mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls nachgewiesen. Die in der Studie angewendete Ashworth-Skala ist ein validiertes Instrument, das für die klinische Beurteilung des Spastizitätsgrads allgemein anerkannt ist. Im Durchschnitt zeigte der Ashworth-Score in der Stamenova-Studie in der gesamten ITT (intention-to treat)-Population eine Verbesserung um 32 % und in der Patientensubgruppe, die 300-450 mg/Tag erhielt, um 42 %. Van Denburg et al. (2008) stellten fest, dass bei Patienten mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls eine Veränderung um 33 % auf der Ashworth-Skala mit einer um 1 Punkt veränderten Punktezahl in der medizinischen Gesamtbewertung (Physician’s global assessment) korrelierte, was auf eine klinische Relevanz hindeutete. Die Verbesserung auf der Ashworth-Skala ging mit einem statistisch signifikanten Unterschied in der Gesamtbewertung der Wirksamkeit durch die Forscher zugunsten von Tolperison einher. Darüber hinaus begünstigten sekundäre funktionelle Parameter (d. h. der modifizierte BarthelIndex (Bewertung von Alltagsaktivitäten), die Fähigkeit zur Ausführung von normalen Tätigkeiten und die Ausdauer beim Gehen) durchweg Tolperison gegenüber Placebo. Die mittlere maximale 2Minuten-Gehstrecke betrug beim letzten Besuch ungefähr 70 Meter in der Tolperison-Gruppe und 40 Meter in der Placebo-Gruppe. In der Stamenova-Studie konnte die Dosis für die Patienten bis auf 900 mg pro Tag titriert werden und deshalb wurde nur eine Subgruppe (35 %) der Patienten unter Tolperison innerhalb des gegenwärtig in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zugelassenen Dosisbereichs (150-450 mg) behandelt. Allerdings stimmten die Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Subgruppe, die mit einer täglichen Tolperison-Dosis von bis zu 450 mg/Tag behandelt wurde, mit den Ergebnissen der gesamten ITT-Population überein. Abschließend kann die Stamenova-Studie als eine positive Studie betrachtet werden, deren Ergebnisse auf eine klinisch relevante Wirkung von Tolperison bei der Behandlung von Patienten mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls hindeuten. Im Gegensatz dazu konnte in der vorzeitig abgebrochenen Avigen-Studie AV650-018 (2007) bei der Population mit multipler Sklerose keine Wirkung nachgewiesen werden. Die Zwischenergebnisse der Untersuchung deuteten darauf hin, dass bei keinem evaluierten Endpunkt zur Wirksamkeit statistische Signifikanz erlangt werden konnte. In der Feher-Studie (1985) wurde die Rivermead-Skala angewendet, die bei der Bewertung der Motorik von Schlaganfall-Patienten eine hohe Validität und Reliabilität zeigte. Während sich die Ergebnisse aufgrund der fehlenden Placebo-Kontrollgruppe zur Bestätigung der Integrität des Assays schwer interpretieren lassen, liefert diese randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie stützendes Beweismaterial zur Wirksamkeit von Tolperison im Hinblick auf die Verbesserung der Mobilität bei Patienten mit einer Spastik infolge von neurologischen Erkrankungen. In der Melka-Studie (1997) ging die Reduzierung des Muskeltonus (gemessen mit der AshworthSkala) mit einer beständigen Verbesserung der funktionellen Parameter einher, die auf eine klinische 11 Relevanz schließen lässt. Allerdings umfasste diese Studie nur Patienten mit einer durch Neurolathyrismus ausgelösten Spastik. Neurolathyrismus befällt vornehmlich junge Männer in Hungersnot und tritt generell nicht in europäischen Ländern auf. Daher ist eine Verallgemeinerung der Studienergebnisse auf die vorliegende Indikation fragwürdig. Die Melka-Studie kann nur für die Lieferung von stützendem Beweismaterial für die Wirksamkeit bei der Behandlung von Spastiken infolge von neurologischen Erkrankungen in Betracht gezogen werden. Zusammengefasst lässt der vorliegende Datensatz auf eine bescheidene Wirkung von Tolperison bei der Behandlung von Spastiken infolge von neurologischen Erkrankungen schließen. Es ist wichtig, hervorzuheben, dass das Beweismaterial für die Wirksamkeit hauptsächlich auf den Ergebnissen der Stamenova-Studie gestützt ist, die ausschließlich Patienten mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls umfasst. Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten In der einzigen zu dieser Indikation durchgeführten Studie, in der die Ergebnisse für den primären Endpunkt eine Überlegenheit von Tolperison gegenüber Placebo zeigten (Pratzel 1995), wurden die entsprechenden Ergebnisse unter Anwendung eines neuen Parameters in der Berechnungsformel erzielt, der nicht vordefiniert war, sondern in der Post-hoc-Analyse eingeführt wurde. Wenn der Nachweis der Wirksamkeit aus einer Studie hergeleitet werden soll, müssen neue Parameter im Vorfeld validiert werden. Darüber hinaus ging die Verbesserung der Druckschmerzschwelle nicht mit einer entsprechenden Verbesserung der Mobilität der Patienten einher. Daher ist nicht plausibel, wie die Reduzierung zur Auslösung von Druckschmerz als eine klinisch relevante Wirkung bei Patienten mit schmerzhaften Reflexmuskelspasmen hätte ausgelegt werden können. In der Struck-Studie von 2002 konnte beim primären Endpunkt keine signifikante Verbesserung gezeigt werden, und die beiden sekundären Parameter, bei denen eine statistisch signifikante Verbesserung beobachtet werden konnte, sind subjektiv und werden angesichts dessen, dass sie nicht von entsprechenden Verbesserungen in klinisch relevanten Parametern wie Schmerzintensität, Bewegungsschmerz und Motilität begleitet werden, nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Auch die Struck-Studie von 2004 konnte beim primären Endpunkt keine signifikante Verbesserung zeigen. Darüber hinaus begannen alle Patienten mit der Einnahme von Dosen, die jeweils höher als die zugelassene Dosis waren. Schließlich konnte auch in der Hodinka-Studie von 2001 kein relevanter Unterschied beim primären Endpunkt gezeigt werden, und der einzige vorübergehende, signifikante Unterschied, der beobachtet wurde, trat am 7. Tag auf der Roland-Morris-Disability-Skala auf und war am 14. Tag verschwunden. Daraus lässt sich schließen, dass von den vier Hauptstudien zu dieser Indikation, die nach der anfänglichen Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Verfügung gestellt wurden, eine Studie erhebliche Mängel aufwies und die übrigen drei keinen Effekt im Hinblick auf das Ergebnis zur Wirksamkeit aufzeigen konnten. Rehabilitation nach einem orthopädischen und traumatologischen chirurgischen Eingriff Die zu dieser Indikation verfügbaren Daten stammen aus zwei Beobachtungsstudien (1986 und 1989) an insgesamt 166 Patienten, denen über einige Wochen täglich 450 mg Tolperison verabreicht wurden. In beiden Studien wurde Tolperison im Rahmen eines Rehabilitationsprogramms an eine äußerst heterogene Population verabreicht, und daher ist es nicht möglich, die Wirkung von Tolperison von der Wirkung anderer Interventionen abzugrenzen. Aus diesem Grund wird der Wirksamkeitsnachweis in dieser speziellen Indikation nicht von diesen Daten gestützt. 12 Behandlung von obliterierenden Gefäßerkrankungen und Syndromen aufgrund einer beeinträchtigten Gefäßinnervation Die über die Wirksamkeit von Tolperison in dieser Indikation vorliegenden Informationen sind äußerst begrenzt. Es liegen keine mit der guten klinischen Praxis konforme Studien vor, sondern nur eine aktiv kontrollierte Studie und einige wenige Beobachtungsstudien. Bei der aktiv kontrollierten Studie handelte es sich um eine offene Studie, bei der Pentoxyphyllin als Kontrolle verwendet wurde, und die insgesamt 70 Patienten umfasste. Little-Krankheit und andere Enzephalopathien in Begleitung von Dystonie Die über die Wirksamkeit von Tolperison in dieser Indikation vorliegenden Informationen sind äußerst begrenzt. Die einzigen Studien, die hierzu vorliegen, sind beobachtend, wurden an einer heterogenen Population durchgeführt und enthalten äußerst begrenzte Informationen. Parenterale Formulierung Es liegen einige wenige Studien vor, in denen die parenterale Formulierung verwendet wurde. Es handelt sich dabei überwiegend um beobachtende Studien, zu denen eine äußerst begrenzte Dokumentation verfügbar ist. Die einzigen ermittelten doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in denen parenteral Tolperison angewendet wurde und die annehmbare methodologische Standards aufweisen, wurden in Indikationen durchgeführt, in denen keine Wirksamkeit nachgewiesen wurde, die für das Arzneimittel nie genehmigt worden waren oder umfassten nur eine sehr geringe Anzahl von Patienten in der betreffenden Indikation. Es wurden keine Daten zur Stützung der Dosisempfehlungen vorgelegt. Klinische Sicherheit Obwohl kein Fall von Überempfindlichkeit mit tödlichem Ausgang gemeldet wurde, wurden etwa 10 % aller im Zusammenhang mit Tolperison berichteten Fälle als lebensbedrohlich erachtet. Mehr als die Hälfte der Spontanberichte in der Datenbank des Antragstellers betreffen Überempfindlichkeitsreaktionen, gefolgt von unerwünschten Ereignissen (UE) aus den Systemorganklassen (System Organ Class, SOC) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sowie Erkrankungen des Nervensystems. Eine Untersuchung der Spontanberichte legt nahe, dass Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger bei Frauen, Patienten mit einer vorausgehenden oder bestehenden allergischen Krankheit oder Patienten, die gleichzeitig steroidale Antiphlogistika (NSAID) oder andere Analgetika einnehmen, auftreten. Ein Kausalzusammenhang zu Tolperison wurde bei 90 % aller Überempfindlichkeitsreaktionen zumindest für möglich gehalten. Es besteht ein Widerspruch zwischen den Mustern der Spontanberichte und denen der Studienberichte. Obwohl in den vorgelegten Studien nur eine geringe Anzahl von Berichten über Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt wurde, machen sie mehr als die Hälfte aller Spontanberichte aus. Überempfindlichkeit kann ein bedeutendes Ereignis darstellen, und es wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischen Schocks berichtet. Die gegenwärtig zugelassenen Produktinformationen scheinen das Risiko nicht angemessen zu widerspiegeln bzw. übermitteln es nicht dem Patienten zur rechtzeitigen Erkennung von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit. Es wird zudem zur Kenntnis genommen, dass die Berichtzahlen in Deutschland signifikant höher zu sein scheinen als jene, die über die Datenbank des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen errechnet wurden. Der Mechanismus der Tolperison-assoziierten Überempfindlichkeit ist unbekannt. Hypothesen beziehen Metabolite von Tolperison als Hapten-Formierungen, die das Immunsystem des Patienten über eine kovalente Modifizierung von Proteinen aktivieren, oder die strukturelle Ähnlichkeit zum Lokalanästhetikum Lidocain mit ein. 13 Aufgrund des Mangels an angemessenen Daten lässt sich kein sicherer Schluss über die Beeinflussung von Nieren- oder Leberfunktion ziehen, obwohl die vorliegenden Daten keinen Anlass zu Bedenken geben. Es wurde festgestellt, dass in den Informationen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels im Hinblick auf die Wechselwirkungen, die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sowie die Auswirkung von Lebensmitteln auf die pharmakokinetischen Parameter nicht die neuesten verfügbaren Daten berücksichtigt wurden. Es wurde zudem angemerkt, dass die unerwünschten Ereignisse Verwirrung und Hyperhidrose nicht in den Produktinformationen aller Arzneimittel angeführt sind und dies harmonisiert werden sollte. Es ist bekannt, dass das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels je nach Formulierung variieren kann. Da Überempfindlichkeit jedoch eher ein Merkmal des Wirkstoffs als der Formulierung ist, sind die Bedenken, die im Zusammenhang mit den oralen Formulierungen nachgewiesen wurden, auch für die parenterale Formulierung relevant. Das Unternehmen, das diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen innehat, wurde gebeten, sämtliche verfügbaren Daten zur Stützung der Sicherheit und der Dosisempfehlungen vorzulegen. Es wurden jedoch keine relevanten Daten zur Bewertung vorgelegt, da der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen selbst zu der Auffassung gelangte, dass die Daten nicht ausreichten, um den Schluss zu ziehen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und den Widerruf der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der parenteralen Formulierungen vorschlug. Schlussfolgerung Der CHMP berücksichtigte die gesamten verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison. Obwohl kein Fall von Überempfindlichkeit mit tödlichem Ausgang gemeldet wurde, wurden etwa 10 % aller im Zusammenhang mit Tolperison berichteten Fälle als lebensbedrohlich erachtet. Mehr als die Hälfte der Spontanberichte in der Datenbank des Antragstellers betreffen Überempfindlichkeitsreaktionen, gefolgt von unerwünschten Ereignissen (UE) aus den Systemorganklassen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sowie Erkrankungen des Nervensystems. Eine Untersuchung der Spontanberichte legt nahe, dass Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger bei Frauen, Patienten mit einer vorausgehenden oder bestehenden allergischen Krankheit oder solchen, die gleichzeitig steroidale Antiphlogistika (NSAID) oder andere Analgetika einnehmen, auftreten. Ein Kausalzusammenhang zu Tolperison wurde bei 90 % aller Überempfindlichkeitsreaktionen zumindest für möglich gehalten. Es besteht ein Widerspruch zwischen den Mustern der Spontanberichte und denen der Studienberichte. Obwohl in den vorgelegten Studien nur eine geringe Anzahl von Berichten über Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt wurde, machen sie mehr als die Hälfte aller Spontanberichte aus. Überempfindlichkeit kann ein bedeutendes Ereignis darstellen, und es wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischen Schocks berichtet. Die gegenwärtig zugelassenen Produktinformationen scheinen das Risiko nicht angemessen widerzuspiegeln bzw. übermitteln es nicht dem Patienten zur rechtzeitigen Erkennung von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit. Es wird zudem zur Kenntnis genommen, dass die Berichtzahlen in Deutschland signifikant höher zu sein scheinen als über die Datenbank des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen errechnet. Aufgrund des Mangels an angemessenen Daten lässt sich kein sicherer Schluss über die Beeinflussung von Nieren- oder Leberfunktion ziehen, obwohl die vorliegenden Daten keinen Anlass zu Bedenken geben. 14 Der Mechanismus der Tolperison-assoziierten Überempfindlichkeit ist unbekannt. Hypothesen beziehen die strukturelle Ähnlichkeit zum Lokalanästhetikum Lidocain mit ein und deshalb muss das Risiko für Kreuzreaktionen in den Produktinformationen konsequenterweise dargelegt werden. Die Produktinformationen sollten zudem so überarbeitet werden, dass alle Arzneimittel über einheitliche und aktualisierte Informationen zu Wechselwirkungen, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Auswirkung von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit, Beeinflussung von Nieren- oder Leberfunktion und Nebenwirkungen verfügen. Was die Wirksamkeit betrifft, lässt der vorliegende Datensatz auf eine bescheidende Wirkung von Tolperison bei der Behandlung von Spastiken infolge von neurologischen Erkrankungen schließen, wobei es jedoch wichtig ist, hervorzuheben, dass das Beweismaterial hauptsächlich auf die Ergebnisse der Stamenova-Studie gestützt ist, welche nur Patienten mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls umfasst. Es existieren auch relevante Studien für die mit lokomotorischen Krankheiten assoziierte Indikation, von denen jedoch die meisten die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht nachweisen konnten. Die einzige Studie in dieser Indikation, die ein positives Ergebnis erbrachte, weist signifikante methodologische Mängel auf, welche jedwede Schlussfolgerung über die Wirksamkeit des Arzneimittels ausschließen. Für die übrigen Indikationen (Rehabilitation nach einem orthopädischen und traumatologischen chirurgischen Eingriff, Behandlung von obliterierenden Gefäßerkrankungen und Syndromen aufgrund einer beeinträchtigten Gefäßinnervation sowie Little-Krankheit und andere Enzephalopathien in Begleitung von Dystonie) liegt äußerst begrenztes Beweismaterial zur Wirksamkeit vor, das überwiegend auf kleine Studien gestützt ist, welche ein unangemessenes Design aufweisen und eine heterogene Population umfassen. Daher wird die Auffassung vertreten, dass die Wirksamkeit in diesen Indikationen nicht nachgewiesen ist. Der CHMP nahm diesbezüglich zur Kenntnis, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der Arzneimittel, für welche diese Indikationen zugelassen sind, zu der Auffassung gelangte, dass das Beweismaterial für einen Ausgleich der mit dem Arzneimittel assoziierten Risiken nicht ausreicht, und die Streichung dieser Indikationen vorschlug. Auf der Grundlage der gesamten Daten, die zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison zur Verfügung gestellt wurden, war der CHMP der Auffassung, dass das Risiko für eine Überempfindlichkeit bedeutender ist als bis dahin nachgewiesen worden war, und der aufgezeigte klinische Nutzen folglich nur in der eingeschränkten Indikation symptomatische Behandlung von Spastiken infolge eines Schlaganfalls bei Erwachsenen gegenüber den Risiken überwiegt. Es ist bekannt, dass das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels je nach Formulierung variieren kann. Da Überempfindlichkeit jedoch eher ein Merkmal des Wirkstoffs als der Formulierung ist, sind die Bedenken, die im Zusammenhang mit den oralen Formulierungen nachgewiesen wurden, auch für die parenterale Formulierung relevant. Das Unternehmen, das diese Genehmigungen für das Inverkehrbringen innehat, wurde gebeten, sämtliche verfügbaren Daten zur Stützung der Sicherheit und der Dosisempfehlungen vorzulegen. Es wurden jedoch keine relevanten Daten zur Bewertung vorgelegt, da der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen selbst zu der Auffassung gelangte, dass die Daten nicht ausreichten, um den Schluss zu ziehen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und den Widerruf der Genehmigungen für das Inverkehrbringen der parenteralen Formulierungen vorschlug. Der CHMP befürwortete eine Mitteilung, sprich eine Mitteilung an die Angehörigen der Gesundheitsberufe (Dear Healthcare Professional Communication, DHPC), um das Ergebnis der vorliegenden Prüfung bekannt zu geben. Nutzen-Risiko-Verhältnis 15 Der Ausschuss gelangte zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden oralen Formulierungen unter normalen Anwendungsbedingungen nur bei der symptomatischen Behandlung von Spastiken infolge eines Schlaganfalls bei Erwachsenen positiv ist, vorbehaltlich der vereinbarten Änderungen in den Produktinformationen. Darüber hinaus schloss der CHMP, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden parenteralen Formulierungen nicht günstig ist und empfiehlt den Widerruf der entsprechenden Genehmigungen für das Inverkehrbringen. Überprüfungsverfahren Nach Annahme des Gutachtens und der Empfehlungen während der Sitzung des CHMP im Juni 2012 wurde von Gedeon Richter PLC und PP Nature Balance Lizenz GmbH ein Überprüfungsverfahren angefordert, da sie der Ansicht waren, dass angemessene Daten zur Unterstützung der Wirksamkeit bei der „Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten“ vorgelegen haben. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen waren auch mit der Beurteilung des Sicherheitsprofils von Tolperison durch den CHMP nicht einverstanden. Gedeon Richter PLC machte den Vorschlag, das Anwendungsgebiet auf die „Kurzzeitbehandlung von Muskelspasmen bei erwachsenen Patienten mit akuten nicht-spezifischen Schmerzen im unteren Rücken“ mit einer maximalen Behandlungsdauer von 7 Tagen zu beschränken. Der CHMP nahm daher eine erneute Beurteilung der verfügbaren Wirksamkeitsdaten für das betroffene Anwendungsgebiet vor. Insbesondere beurteilte der CHMP erneut 4 gepoolte Analysen (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a und Varga-2011b) von randomisierten klinischen Prüfungen (Pratzel 1995, Struck 2002 und Struck 2004) und bat die Arbeitsgruppe Biostatistik (Biostatistics Working Party,BSWP), Stellung zu den gepoolten Analysedaten zu nehmen. Unter Berücksichtigung der Beurteilung durch die BSWP gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass ernste Bedenken bezüglich der Angemessenheit der für die gepoolten Analysen angewandten statistischen Methodik bestünden, hauptsächlich, weil die Analysen auf Modellen mit fixen Effekten bei Bestehen offensichtlicher Heterogenität beruhten, aber insbesondere weil sich die Hauptbegründung für das Ablehnen der Evidenz auf die fehlende Einhaltung der Schlüsselkriterien bezieht, die im Dokument CHMP Points to consider (CPMP/EWP/2330/99) aufgeführt sind. Infolgedessen gelangte der CHMP zu der Ansicht, dass die vorgelegten gepoolten Analysen weder bei der „Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten“ noch beim vorgeschlagenen eingeschränkten Anwendungsgebiet als unterstützend für den Nachweis der Wirksamkeit von Tolperison gelten können. Der CHMP konsultierte außerdem die wissenschaftliche Beratungsgruppe für Neurowissenschaft (SAG). Die SAG erklärte, dass sie die Ergebnisse der 4 gepoolten Analysen für die Wirksamkeit von Tolperison nicht als unterstützend ansehen könne. Insgesamt vertrat die SAG die Ansicht, dass die Analysen nicht angemessen durchgeführt worden seien und die vorgelegten Daten eine Beurteilung darüber, wie die verschiedenen Populations- und Behandlungsmerkmale für die Analysen berücksichtigt wurden, nicht zuließen. Die SAG war auch der Meinung, dass es weder möglich sei, eine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit von Tolperison zu ziehen noch spezifische Patienten-Untergruppen zu identifizieren, die von der Behandlung mit Tolperison im Vergleich zu anderen Behandlungen profitieren könnten. Der CHMP berücksichtigte außerdem eine jüngst durchgeführte Meta-Analyse, die im Rahmen der Anhörung im Oktober 2012 vorgestellt wurde, äußerte jedoch Bedenken in Bezug auf die Methodik der Analyse und die Qualität der aufgenommen einzelnen Studien und gelangte daher zu dem Schluss, dass diese Meta-Analyse keine zusätzliche Unterstützung für die Wirksamkeit von Tolperison darstelle. Der CHMP nahm auch den Vorschlag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen, als Verpflichtung nach der Befassung eine klinische Studie zur Erfassung zusätzlicher Evidenz für die Wirksamkeit von Tolperison im vorgeschlagenen beschränkten 16 Anwendungsgebiet in Bezug auf Schmerzen im unteren Rücken durchzuführen, sowie den entsprechenden Entwurf der Studiensynopsis zur Kenntnis. Allerdings vertrat der Ausschuss die Ansicht, dass die vorgeschlagene Studie nicht angemessen sei, um schlüssige Evidenz in Bezug auf die potenzielle Wirksamkeit von Tolperison im vorgeschlagenen Anwendungsgebiet zu liefern, insbesondere aufgrund der vorgeschlagenen kurzen Behandlungsdauer. Bezüglich der Sicherheit von Tolperison überprüfte der CHMP die verfügbaren Sicherheitsdaten und blieb bei seiner vorherigen Schlussfolgerung, dass ein Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tolperison besteht; Daten zeigen, dass 10 % aller berichteten Fälle von Überempfindlichkeit als lebensbedrohlich gelten. Ein Kausalzusammenhang mit Tolperison wurde bei 90 % aller Überempfindlichkeitsreaktionen als mindestens möglich beurteilt. Basierend auf der Gesamtheit der verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison und nach Kenntnisnahme der Meinungen der BSWP und der SAG bestätigte der CHMP seine anfängliche Schlussfolgerung, dass das Risiko einer Überempfindlichkeit bedeutender sei, als zuvor zum Zeitpunkt der anfänglichen Genehmigung für das Inverkehrbringen bekannt war, und infolgedessen die Risiken bei der „Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten“ sowie beim vorgeschlagenen beschränkten Anwendungsgebiet der „Kurzzeitbehandlung von Muskelspasmen bei erwachsenen Patienten mit akuten nicht-spezifischen Schmerzen im unteren Rücken“ den Nutzen von Tolperison überwiegen würden. Der Ausschuss gelangte daher zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden oralen Formulierungen unter normalen Anwendungsbedingungen nur bei der symptomatischen Behandlung von Erwachsenen mit einer Spastik infolge eines Schlaganfalls unter Berücksichtigung der vereinbarten Änderungen an den Produktinformationen positiv sei. Gründe für die Änderung/den Widerruf der Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen In Erwägung nachstehender Gründe: Der Ausschuss war der Ansicht, dass das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen bedeutender ist als zuvor nachgewiesen wurde. Der Ausschuss ist der Meinung, dass das Beweismaterial für eine klinische relevante Wirksamkeit von Tolperison in den gegenwärtig zugelassenen Indikationen äußerst begrenzt ist, und daher der mögliche Nutzen für Patienten in diesen Indikationen von dem nachgewiesenen Risiko überwogen wird. Der Ausschuss vertritt zudem die Ansicht, dass Beweise für eine klinisch signifikante Wirksamkeit von Tolperison bei der symptomatischen Behandlung von Spastiken infolge eines Schlaganfalls bei Erwachsenen vorliegen. Daher war der Ausschuss der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden oralen Formulierungen unter normalen Anwendungsbedingungen: o Positiv für die symptomatische Behandlung von Spastiken infolge eines Schlaganfalls bei Erwachsenen ist. o Nicht positiv für die Behandlung von muskulärer Hypertonie und Muskelspasmen im Zusammenhang mit lokomotorischen Krankheiten ist. o Nicht positiv für die Rehabilitation nach einem orthopädischen und traumatologischen chirurgischen Eingriff ist. 17 o Nicht positiv für die Behandlung von obliterierenden Gefäßerkrankungen und Syndromen aufgrund einer beeinträchtigten Gefäßinnervation ist. o Nicht positiv bei der Little-Krankheit und anderen Enzephalopathien in Begleitung von Dystonie ist. Des Weiteren gelangte der Ausschuss zu dem Schluss, dass in Anbetracht der fehlenden relevanten Daten zur Stützung der Wirksamkeit im Rahmen der zugelassenen Dosisempfehlungen der mögliche Nutzen von Tolperison enthaltenden parenteralen Formulierungen von dem nachgewiesenen Risiko für Überempfindlichkeit überwogen wird. Deshalb gelangte der Ausschuss zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden oralen Formulierungen unter normalen Anwendungsbedingungen nur bei der symptomatischen Behandlung von Spastiken infolge eines Schlaganfalls bei Erwachsenen positiv ist, unter Einbeziehung der vereinbarten Änderungen in den Produktinformationen. Darüber hinaus schloss der CHMP, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tolperison enthaltenden parenteralen Formulierungen nicht günstig ist und empfiehlt den Widerruf der entsprechenden Genehmigungen für das Inverkehrbringen. Daher empfahl der CHMP gemäß Artikel 32 Absatz 4 Buchstabe d der Richtlinie 2001/83/EG Folgendes: Die Änderung der Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen der oralen Formulierungen der Arzneimittel, auf die in Anhang I Bezug genommen wird und die die entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage in Anhang III des Gutachtens dargelegt sind. Den Widerruf der Genehmigung für das Inverkehrbringen der parenteralen Formulierungen der Arzneimittel, auf die in Anhang I Bezug genommen wird. Die Bedingungen, die die Genehmigungen für das Inverkehrbringen betreffen, sind in Anhang IV dargelegt. Die divergierenden Positionen sind diesem Gutachten beigefügt. 18 ANHANG III RELEVANTE ABSCHNITTE DER FACH- UND GEBRAUCHSINFORMATION 19 FACHINFORMATION (Tolperison-haltige orale Darrreichungsformen) 4.1 Anwendungsgebiete [die derzeit zugelassenen Indikationen sind zu löschen und durch Folgendes zu ersetzen] Symptomatische Behandlung der Spastizität nach einem Schlaganfall bei Erwachsenen. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung [folgender Wortlaut ist einzufügen] … Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison bei Kindern wurde nicht nachgewiesen. Patienten mit Niereninsuffizienz Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Bei der Anwendung in dieser Patientengruppe wurde eine höhere Zahl unerwünschter Ereignisse beobachtet. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird deshalb eine individuelle Dosistitration unter engmaschiger Überwachung des Zustands des Patienten und der Nierenfunktion empfohlen. Die Anwendung von Tolperison bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wird nicht empfohlen. Patienten mit Leberinsuffizienz Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei der Anwendung in dieser Patientengruppe wurde eine höhere Zahl unerwünschter Ereignisse beobachtet. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb eine individuelle Dosistitration unter engmaschiger Überwachung des Zustands des Patienten und der Leberfunktion empfohlen. Die Anwendung von Tolperison bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen. Art der Anwendung Es wird empfohlen, das Arzneimittel direkt nach den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser einzunehmen. Eine unzureichende Nahrungsaufnahme kann die Bioverfügbarkeit von Tolperison mindern. 4.3 Gegenanzeigen [folgender Wortlaut ist einzufügen] Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Tolperison oder das chemisch verwandte Eperison oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung [folgender Wortlaut ist einzufügen] 20 Überempfindlichkeitsreaktionen Die nach Markteinführung am häufigsten unter Behandlung mit Tolperison berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese reichten von leichten Hautreaktionen bis hin zu schweren systemischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock. Die Symptome einer solchen Reaktion können Erythem, Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Tachykardie, Hypotonie oder Dyspnoe umfassen. Bei Frauen und bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel oder mit bekannten Allergien kann das Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht sein. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Lidocain ist bei Anwendung von Tolperison aufgrund möglicher Kreuzreaktionen erhöhte Vorsicht geboten. Patienten sind anzuweisen, auf mögliche Symptome einer Überempfindlichkeit zu achten und bei Auftreten solcher Symptome die Einnahme von Tolperison zu beenden und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Tolperison darf nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf diesen Wirkstoff nicht erneut angewendet werden. … 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen [folgender Wortlaut ist einzufügen] Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Tolperison die Blutspiegel von Arzneimitteln erhöhen kann, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden. Hierzu zählen Thioridazin, Tolterodin, Venlafaxin, Atomoxetin, Desipramin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Perphenazin. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen und Hepatozyten weisen nicht auf eine signifikante Inhibition oder Induktion anderer CYP-Isoenzyme (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) hin. Nach der gleichzeitigen Anwendung von CYP2D6-Substraten und/oder anderen Arzneimitteln ist aufgrund der vielfältigen Abbauwege von Tolperison nicht mit einer erhöhten Verfügbarkeit von Tolperison zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von Tolperison ist verringert, wenn die Einnahme nicht in Verbindung mit einer Mahlzeit erfolgt. Es wird daher die regelmäßige Einnahme in Verbindung mit einer Mahlzeit empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2). Obwohl Tolpersion zentral wirksam ist, besitzt es ein nur geringes Sedierungspotenzial. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Muskelrelaxanzien ist eine Dosisreduktion von Tolperison in Erwägung zu ziehen. Tolperison verstärkt die Wirkung von Nifluminsäure. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisreduktion von Nifluminsäure oder anderen NSAR in Erwägung gezogen werden. 21 [folgender Wortlaut ist zu löschen, wenn zutreffend] Tolperison beeinflusst die Wirkung von Alkohol auf das Zentralnervensystem nicht. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen [folgender Wortlaut ist einzufügen] Patienten, bei denen es unter Behandlung mit Tolpersion zu Schwindel, Schläfrigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Krampfanfällen, Verschwommensehen oder Muskelschwäche kommt, sollten ihren Arzt aufsuchen. 4.8 Nebenwirkungen [folgender Wortlaut ist einzufügen] Das Sicherheitsprofil tolperisonhaltiger Tabletten stützt sich auf Daten von mehr als 12.000 Patienten. Diesen Daten entsprechend sind die am häufigsten von Nebenwirkungen betroffenen Systemorganklassen Haut und Unterhautzellgewebe, allgemeine Erkrankungen sowie neurologische und gastrointestinale Erkrankungen. Bei den Nebenwirkungen nach Markteinführung machen Überempfindlichkeitsreaktionen etwa 50-60% der gemeldeten Fälle aus. Bei der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um nichtschwerwiegende und selbstlimitierende Beschwerden. Lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nur sehr selten gemeldet. … Verwirrtheit (sehr selten), vermehrtes Schwitzen (selten) … [folgender Wortlaut ist zu löschen, wenn zutreffend] Nach Behandlung mit Tolperison war kein Fall von Überempfindlichkeitsreaktion mit tödlichem Ausgang zu verzeichnen. Obwohl Tolpersion zentral wirksam ist, verursacht es keine Sedierung. Das Präparat kann daher in Kombination mit Sedativa, Hypnotika und Tranquilizern verabreicht werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften [folgender Wortlaut ist einzufügen] Fettreiche Mahlzeiten steigern die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Tolperison um etwa 100% und die Spitzenkonzentration im Plasma um etwa 45% im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration verschiebt sich um etwa 30 Minuten. 22 GEBRAUCHSINFORMATION (Tolperison-haltige orale Darrreichungsformen) [folgender Wortlaut ist in den betreffenden Abschnitten einzufügen] 1. Was ist <Handelsname> und wofür wird es angewendet? Tolperison ist ein Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Es wird angewendet zur Behandlung einer krankhaft erhöhten Spannung der Skelettmuskulatur nach einem Schlaganfall bei Erwachsenen. 2. Was sollten Sie vor der Einnahme von <Handelsname> beachten? <Handelsname> darf nicht eingenommen werden wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff (Tolperisonhydrochlorid) oder Arzneimittel, die Eperison enthalten, oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind … Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen … Überempfindlichkeitsreaktionen: Die Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Arzneimitteln, die Tolperison (den Wirkstoff in <Handelsname>) enthalten, am häufigsten gemeldet wurden, waren Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese reichten von leichten Hautreaktionen bis hin zu schweren, den gesamten Organismus betreffenden Reaktionen (z.B. allergischer Schock). Frauen, ältere Patienten oder Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel (vor allem nichtsteroidale Antirheumatika) anwenden, scheinen ein höheres Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen zu haben. Es scheint auch ein höheres Risiko für eine allergische Reaktion auf dieses Arzneimittel zu bestehen bei Patienten mit Arzneimittelallergien oder allergischen Erkrankungen oder Beschwerden (wie eine Veranlagung zu allergischen Erkrankungen [Atopie]: Heuschnupfen, Asthma, atopische Dermatitis mit hohem Serum-IgE-Spiegel, Nesselsucht) in der Krankengeschichte oder bei gleichzeitig vorliegender Virusinfektion. Frühe Zeichen einer Überempfindlichkeit sind: Gesichtsröte, Hautausschlag, starkes Hautjucken (mit Hauterhebungen), pfeifender Atem, Atembeschwerden mit oder ohne Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, Schluckbeschwerden, beschleunigter Herzschlag, niedriger Blutdruck, rascher Blutdruckabfall. Wenn Sie eines dieser Zeichen bemerken, beenden Sie sofort die Einnahme dieses Arzneimittels und suchen Sie Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses auf. Wenn Sie bereits einmal eine allergische Reaktion auf Tolperison gehabt haben, dürfen Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Wenn Sie eine bekannte Allergie gegen Lidocain haben, ist bei Ihnen das Risiko, gegen Tolperison allergisch zu sein, höher. Sprechen Sie in diesem Fall vor Beginn der Behandlung 23 mit Ihrem Arzt. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison bei Kindern wurde nicht nachgewiesen. … Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen … Wenn es bei Ihnen während der Einnahme von <Handelsname> zu Schwindel, Schläfrigkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Krampfanfällen, Verschwommensehen oder Muskelschwäche kommt, suchen Sie Ihren Arzt auf. 3. Wie ist <Handelsname> einzunehmen? … Das Arzneimittel sollte direkt nach den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. … Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolperison bei Kindern wurde nicht nachgewiesen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Bei den regelmäßig während der Behandlung mit <Handelsname> durchgeführten ärztlichen Untersuchungen werden auch Ihre Nierenfunktion und Ihr Allgemeinzustand häufig kontrolliert, da bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine höhere Zahl von Nebenwirkungen beobachtet wurde. Wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist, sollten Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei den regelmäßig während der Behandlung mit <Handelsname> durchgeführten ärztlichen Untersuchungen werden auch Ihre Leberfunktion und Ihr Allgemeinzustand häufig kontrolliert, da bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine höhere Zahl von Nebenwirkungen beobachtet wurde. Wenn Ihre Leberfunktion stark eingeschränkt ist, sollten Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen. … 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? … Seltenen Nebenwirkungen: … vermehrtes Schwitzen … Sehr seltene Nebenwirkungen … Verwirrtheit schwere allergische Reaktion (allergischer Schock) 24 Anhang IV Auflagen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen 25 Die zuständigen nationalen Behörden stellen sicher, dass die Inhaber der Genehmigungen für das Inverkehrbringen folgende Auflagen erfüllen: Verbreitung der angenommenen Mitteilung an die Angehörigen der Gesundheitsberufe binnen 25 Tagen nach der Entscheidung der Kommission, wie im Kommunikationsplan festgelegt. 26
