Einfluss der Strahlendosis und anderer Größen auf den Erfolg der
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Aus der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. H. Schicha Einfluss der Strahlendosis und anderer Größen auf den Erfolg der Radiojodtherapie der multifokalen Schilddrüsenautonomien Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Christian Dirk Keller aus Düsseldorf Promoviert am 24. Juni 2009 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. H. Schicha 2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. W. Krone Erklärung: Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/ eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, im März 2009 Christian Dirk Keller 2 Die für diese Arbeit verwendeten Daten stammen aus der patientenbezogenen Dokumentation, die ohne meine Mitarbeit vom ärztlichen Personal der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln erstellt worden ist. Die Erhebung und Auswertung ist durch mich persönlich erfolgt. 3 Danksagung Ich danke recht herzlich Herrn Professor Dr. H. Schicha für die Überlassung dieses Themas, seine wissenschaftliche Betreuung sowie seine geduldige Unterstützung. Auch möchte ich Herrn Dr. med. C. Kobe für seine stets freundliche und engagierte Betreuungsarbeit sowie für die Tatsache danken, dass ich ihn jederzeit um Rat ersuchen durfte. 4 Meinem Bruder Julian 5 Inhaltsverzeichnis VERZEICHNIS DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN 1. EINLEITUNG IV 1 1.1 SCHILDDRÜSENAUTONOMIEN 1 1.2 THERAPIEOPTIONEN 4 1.2.1 ALLGEMEINES 4 1.2.2 THYREOSTATIKA 5 1.2.3 OPERATION 6 1.2.4 RADIOJODTHERAPIE 7 1.3 INHALT UND ZIEL DER STUDIE 9 2. PATIENTEN UND METHODEN 10 2.1 AUSWAHL DER PATIENTEN 10 2.2 CHARAKTERISIERUNG DES PATIENTENKOLLEKTIVS 11 2.2.1 GRÖßE DES KOLLEKTIVS, GESCHLECHT UND ALTER DER PATIENTEN 11 2.2.2 PRÄTHERAPEUTISCHE STOFFWECHSELLAGE 13 2.2.3 PRÄTHERAPEUTISCHES SCHILDDRÜSENVOLUMEN 15 2.3 METHODEN 17 2.3.1 ANAMNESE- UND BEFUNDERHEBUNG 17 2.3.2 LABORPARAMETER 18 2.3.3 APPARATIVE UNTERSUCHUNGSVERFAHREN 19 2.3.4 RADIOJODTEST 21 2.3.5 DURCHFÜHRUNG DER RIT 23 2.4 NACHUNTERSUCHUNGEN 25 2.5 DATENERFASSUNG, -DARSTELLUNG UND -AUSWERTUNG 26 2.6 STATISTISCHE BERATUNG 27 3. 28 ERGEBNISSE 3.1 ALLGEMEINES 28 I 3.2 DAS THERAPIEERGEBNIS NACH 3 MONATEN 29 3.3 DAS THERAPIEERGEBNIS NACH ZWÖLF MONATEN 33 3.4 DAS THERAPIEERGEBNIS IN ABHÄNGIGKEIT VON VERSCHIEDENEN PARAMETERN 37 3.4.1 ALLGEMEINES 37 3.4.2 DER THERAPIEERFOLG IN ABHÄNGIGKEIT VON DER ERZIELTEN DOSIS 38 3.4.2.1 nach 3 Monaten 39 3.4.2.2 nach 12 Monaten 40 3.4.3 DIE HYPOTHYREOSERATE IN ABHÄNGIGKEIT VON DER ERZIELTEN DOSIS 41 3.4.3.1 nach 3 Monaten 42 3.4.3.2 nach 12 Monaten 43 3.4.4 DER THERAPIEERFOLG IN ABHÄNGIGKEIT VOM GESCHLECHT 44 3.4.4.1 nach 3 Monaten 45 3.4.4.2 nach 12 Monaten 46 3.4.5 DER THERAPIEERFOLG IN ABHÄNGIGKEIT VOM ALTER 47 3.4.5.1 nach drei Monaten 47 3.4.5.2 nach zwölf Monaten 48 3.4.6 DER THERAPIEERFOLG IN ABHÄNGIGKEIT VOM TSH 49 3.4.6.1 nach 3 Monaten 49 3.4.6.2 nach 12 Monaten 50 3.4.7 KOMBINATION OBEN GENANNTER PARAMETER 51 3.4.7.1 nach 3 Monaten 51 3.4.7.2 nach 12 Monaten 52 3.4.8 VOLUMENREDUKTION 53 4. 58 DISKUSSION 4.1 ALLGEMEINES 58 4.2 THERAPIEERFOLG 60 4.3 ERZIELTE ENERGIEDOSIS 61 4.4 VOLUMENREDUKTION 63 4.5 ALTER 64 4.6 SCHLUSSFOLGERUNG 65 II 5. ZUSAMMENFASSUNG 66 6. LITERATURVERZEICHNIS 67 7. ANHANG 72 7.1 VERZEICHNIS DER VERWENDETEN ABBILDUNGEN 72 7.2 VERZEICHNIS DER VERWENDETEN FORMELN 74 7.3 TABELLENANHANG 75 7.4 LEBENSLAUF 82 III Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Abb. bzw. ca. cm d.h. fT3, fT4 Gy HWZ 131 I lat. LATS L-Thyroxin M. Basedow MBq MFA MHz ml µU N. Q1, Q3 RIA ROI RIT SPSS Sv Tab. 99mTc TcTU TRAK TSH TSI u.a. Vol.-Red. z.B. Abbildung beziehungsweise circa Zentimeter das heißt freies Trijodthyronin/Thyroxin Gray Halbwertzeit Jod 131 lateinisch long-acting thyroid stimulator Levothyroxin Morbus Basedow Mega-Becquerel Multifokale Autonomie Mega-Hertz Milliliter Mikro-Unit Nervus 25%-, 75%-Quartil Radioimmunoassay region of interest Radiojodtherapie Superior Performing Software System Sievert Tabelle metastabiles Technetium 99 99mTc-Thyroidea-Uptake TSH-Rezeptor-Antikörper Thyroideastimulierendes Hormon Thyroidea-stimulierendes Immunglobulin unter anderem Volumenreduktion zum Beispiel IV Einleitung 1. Einleitung 1.1 Schilddrüsenautonomien Unter dem Begriff Hyperthyreose kann die Gesamtheit der Auswirkungen einer gesteigerten intrazellulären Wirksamkeit von Schilddrüsenhormonen verstanden werden, wobei ein Überangebot dieser Hormone infolge einer Schilddrüsenüberfunktion die häufigste Ursache darstellt (primäre Hyperthyreose). Es dominiert in Gebieten ausreichender Jodversorgung mit 6080% die Immunthyreopathie Morbus Basedow (31), die mit einer diffusen Struma einhergehen kann und bei der sich laborchemisch in >95% TSHRezeptor-Antikörper (TRAK) nachweisen lassen. In Jodmangelgebieten, denen Deutschland nach wie vor zuzurechnen ist (17), herrschen so genannte funktionelle Schilddrüsenautonomien vor (31). Dies sind Areale, die sich der normalerweise negativ rückkoppelnden Regulation von Hypophyse und Hypothalamus entziehen und somit keine bedarfsgerechte und kontrollierte Hormoninkretion zeigen. Die genauen pathogenetischen Mechanismen der Entstehung dieser Bezirke sind nicht im Detail verstanden, jedoch ist folgendes festzustellen: das Schilddrüsengewebe, dessen Hormoninkretion unter dem regulativen Einfluss der Hypophysen-Schilddrüsen-Achse steht, zeigt daneben auch eine eigengesetzliche Grundaktivität, eine physiologische Autonomie, die 10-20% der Normalaktivität ausmacht. Insbesondere nach langem Bestehen einer Jodmangelstruma Maladaptation zu kann nodöser es im Sinne Umwandlung einer kompensatorischen thyroidalen Gewebes mit pathologischer Steigerung dieser Autonomie kommen. Zunächst kann eine latente Hyperthyreose vorliegen, bei der zwar kritisch große autonome Areale vorhanden sind, die Schilddrüsenhormonkonzentration im Blut jedoch noch normal ist. Kommt es dann zu einer exogenen Jodbelastung, beispielsweise durch die Einnahme des Klasse-III-Antiarrhythmikums Amiodaron, Röntgenkontrastmittel oder andere jodhaltige Medikamente, kann eine Hyperthyreose akut ausgelöst oder verschlimmert werden. Szintigrafisch imponieren solche Areale als „warme“ oder „heiße“ Knoten. Interindividuell besteht offenbar eine genetisch determinierte unterschiedliche 1 Einleitung Suszeptibilität zur Progression einer Struma zur funktionellen Autonomie, es entsteht nicht zwingend in jeder einem Jodmangel exponierten Schilddrüse überhaupt eine Struma. Diskutiert werden wachstumsaktivierende Punktmutationen im TSH-Rezeptor-Gen (24), wobei möglicherweise auch andere Umstände, wie bestimmte Umweltkonstellationen oder Immunphänomene zur Ausprägung der Autonomie beitragen. Je nach Morphologie unterscheidet man die unifokale von der multifokalen und disseminierten Autonomie. Erstere wird auch als autonomes Adenom bezeichnet und zeigt szintigrafisch eine fokale Mehranreicherung bei verminderter Anreicherung im restlichen Gewebe, da die Aktivität der gesunden Bereiche supprimiert ist. Eine multifokale Autonomie präsentiert sich als vielerorts auftretende Adenome und der Begriff disseminiert betont das Bild einer diffusen Verteilung autonomer Follikel. Die beiden letzt genannten Formen (manchmal auch alle drei) sind oft nicht scharf voneinander zu trennen, da die sehr variablen Morphologien und funktionellen Aktivitäten der Autonomien sowie das Nebeneinanderstehen verschiedener Anteile einer stets eindeutigen Einteilung im Wege stehen können. Differentialdiagnostisch muss immer die Möglichkeit eines Schilddrüsenkarzinoms bedacht sein, dies vor allem beim Vorliegen von kalten Knoten. Diagnostische Maßnahmen wie die Feinnadelbiopsie müssen dann folgen (32). In zweifelhaften Fällen ist eine operative Exploration nicht zu umgehen (23). Schilddrüsenhormone wirken stimulierend auf Stoffwechsel, Wachstum und Zelldifferenzierung und leisten permissive Effekte auf die Katecholaminwirkung am Kardiovaskularsystem (34), es resultieren somit vielfältige klinische Zeichen aus einer hyperthyreoten Stoffwechsellage: die Haut ist warm und feucht, das Haar erscheint dünn und weich. Der Patient ist wärmeintolerant, verliert trotz Heißhunger an Gewicht und ist psychomotorisch erregt mit Tremor, Nervosität und Schlaflosigkeit. Eine Sinustachykardie, Extrasystolen sowie eine Arrhythmia absoluta infolge Vorhofflimmerns bis hin zur akuten und chronischen Herzinsuffizienz mit high output failure sind möglich. Bisweilen wird diese Schädigung am Herzen als „Thyreotoxische Kardiomyopathie“ bezeichnet und als eigene Entität den anderen Kardiomyopathien gegenübergestellt (53). Weitere Symptome können Durchfälle, eine Myopathie 2 Einleitung und Osteoporose, Steatosis hepatis und Zyklusstörungen bei der Frau sein. Zusätzlich findet man beim M. Basedow die endokrine Ophtalmopathie (Orbitopathie), die so genannte Merseburger Trias (Struma, Exophthalmus, Tachykardie), in seltenen Fällen ein prätibiales Myxödem oder eine Akropachie. Subklinische Verläufe sind, wie bei vielen anderen Erkrankungen, ebenso möglich (26). 3 Einleitung 1.2 Therapieoptionen 1.2.1 Allgemeines Ein kausaler Therapieansatz der Schilddrüsenautonomie ist zurzeit nicht bekannt. Da, anders als beim M. Basedow, mit Spontanremissionen nicht zu rechnen ist (15), muss als Therapieziel die definitive Beseitigung der hyperthyreoten Stoffwechsellage und die Reduktion des Schilddrüsenvolumens formuliert werden. Neben der medikamentösen thyreostatischen Therapie, die nur symptomatisch wirksam ist, existieren als definitive Verfahren die Operation und die Radiojodtherapie, wobei erhebliche Unterschiede bezüglich Effektivität, Invasivität und Nebenwirkungsspektrum bestehen. Die Entscheidung, welches Verfahren zum Einsatz kommt, sollte immer individuell und auch unter Berücksichtigung der Patientenwünsche getroffen werden. 4 Einleitung 1.2.2 Thyreostatika Thyreostatika hemmen die Schilddrüsenfunktion. Zum Einsatz kommen vor allem das Thiamazol und Carbimazol, daneben Propylthiouracil. Chemisch sind sie Abkömmlinge des Thioharnstoffs (Thioamide) und hemmen die Thyreoperoxidase, die dafür sorgt, die zuvor per Natrium-Jodid-Symport in die Follikelepithelzelle aufgenommenen Jodid-Ionen mittels Wasserstoffperoxid zu molekularem Jod zu oxidieren sowie dieses kovalent an Tyrosinreste von Thyreoglobulin zu binden. Somit findet die Bildung von Monojodtyrosin (MJT) und 3,5-Dijodtyrosin (DJT) nicht statt. Auch deren intramolekulare Kopplung untereinander, die letztendlich L-Trijodthyronin (T3) und L-Tetrajodthyronin (LTyroxin=T4) entstehen lässt, scheint als Angriffspunkt der Thyreostatika eine Rolle zu spielen. Bereits synthetisierte Schilddrüsenhormone werden in ihrer Wirkung nicht behindert, da die Inkretion unbeeinflusst bleibt. Die Wirkung setzt dementsprechend erst mit Latenz, nach ca. 1 bis 4 Wochen, ein. Thyreostatika dienen der Behandlung der akuten hyperthyreoten Stoffwechsellage und außerdem der Vorbereitung auf eine der definitiven Therapiekonzepte. Als langfristige Therapie haben sie nur geringen Stellenwert, da bei Autonomie mit keiner Spontanremission zu rechnen ist. Nach Diagnosestellung kann mittels dieser Präparate zunächst eine Kompensation der Stoffwechsellage herbeigeführt und der Patient im Intervall einer der folgenden definitiven Therapiemodalitäten zugeführt werden. 5 Einleitung 1.2.3 Operation Ein sehr großes Schilddrüsenvolumen, Malignitätsverdacht, eine mediastinale Struma sowie schwere Trachealkompression („Säbelscheidentrachea“), Patienten im Kindesalter und nicht zuletzt die ausdrückliche Ablehnung der RIT durch den Patienten können Indikationen für ein operatives Vorgehen darstellen (11). Je nach Verteilung und Größe der autonomen Bezirke stehen verschiedene Operationsverfahren zur Verfügung, wobei in Anbetracht der Gefahr eines Rezidivs die komplette Entfernung des gesamten knotigen Gewebes realisiert werden sollte (18). Im Falle der MFA wird das autonome Gewebe beidseitig reseziert und je nach lokalem Befund normales Parenchym belassen (partielle oder subtotale Schilddrüsenresektion). Im Falle eines ausgedehnten Befundes sowie Malignitätsverdachtes ist die totale Thyroidektomie zu diskutieren (18). Vorteile sind zweifelsohne der sofortige Wirkungseintritt sowie die Möglichkeit der histologischen Untersuchung. Zu bedenken sind jedoch die allgemeinen Operations- und Narkoserisiken, die - wenn auch geringe - Gefahr einer persistierenden N. laryngeus recurrens-Parese (bis 2%) und Hypoparathyreoidismus (bis 3%) und eine Letalität von bis zu 0,7% (48). 6 eines Einleitung 1.2.4 Radiojodtherapie Die RIT nutzt die Tatsache, dass die Schilddrüse als einziges Organ zuvor inkorporiertes Jod in oben dargestellter Art und Weise aufnimmt, um Schilddrüsenhormone zu synthetisieren. Ebenso wird der zur Therapie verwendete Betastrahler 131 I in den Follikelepithelzellen aufgenommen, findet also über Stoffwechselvorgänge automatisch sein zu therapierendes Ziel und führt über die zelltötende Wirkung der ionisierenden Strahlung zu Reduktion des Schilddrüsenvolumens einerseits sowie der autonomen hyperfunktionalen Areale andererseits, ohne Haut oder benachbarte Organe mit Strahlung zu belasten wie es bei der perkutanen Strahlentherapie der Fall ist. Dieses Verfahren ist als sehr effektiv zu bezeichnen und nimmt in Hinblick auf Nebenwirkungen, Risiken und Spätmorbidität eine Sonderstellung ein (29). Das Letalitätsrisiko durch ein denkbares Spätmalignom lässt sich nur durch Extrapolation kalkulieren, ist also ein theoretisch ermitteltes, und liegt bei 0,010,02% (48). Auch das Risiko genetischer Schäden durch chromosomale Aberration ist nur hypothetisch zu bestimmen und beträgt 0,01-0,05% (48) zusätzlich zum natürlichen Risiko (welches immerhin zwischen 5 und 10% liegt). Somit ist es ausdrücklich zu begrüßen, dass die früher geltende Altersgrenze von 35 bis 40 Jahren fallen gelassen wurde (47). Die oben erwähnten Operationsrisiken entfallen in Gänze, eine Strahlenthyreoiditis lässt sich unkompliziert durch Kühlung, Antiphlogistika und Kortikoide behandeln. Zu erwähnen ist die Möglichkeit der Auslösung einer (oft passageren) immunogenen Hyperthyreose in etwa einem von hundert Fällen (13, 50). Auch muss der Patient ausdrücklich über die Tatsache aufgeklärt werden, dass der Therapieeffekt nicht wie bei der operativen Option unmittelbar fassbar sein wird, sondern sich allmählich nach zwei bis drei Monaten einstellen wird. Bis dahin ist eine fortlaufende Einnahme der Thyreostatika nicht zu umgehen. Ist schließlich die volle therapeutische Wirksamkeit gegeben, kann nicht dafür garantiert werden, dass man eine posttherapeutische Hypothyreose vermeiden kann, auch wenn es sich um eine funktionsoptimierte Strategie handeln sollte. Abhängig von der erreichten therapeutischen Aktivität liegt das in der Literatur angegebene Risiko für eine Unterfunktion nach RIT bei etwa 10-20% (43). 7 Einleitung Erwähnenswert ist, dass der stationäre Aufenthalt drei bis zwölf Tage dauern kann. 8 Einleitung 1.3 Inhalt und Ziel der Studie Diese Arbeit beleuchtet Patienten mit MFA, die in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln mittels RIT behandelt wurden. Als optimales Therapieergebnis wurde die Wiederherstellung der Euthyreose in Verbindung mit der Reduktion der Struma bezeichnet. Dieses Konzept bezeichnet man funktionsoptimiert. Die Höhe der erreichten Dosis steht im Zusammenhang sowohl mit der sicheren Beseitigung der Hyperthyreose als auch mit der Auslösung einer posttherapeutischen Hypothyreose, deren Häufigkeit bei der angestrebten Herddosis von 150 bis 200 Gy mit ungefähr 10 bis 20 % angegeben wird (43). Es stellt sich die Frage nach einem Dosisbereich, der größtmöglichen Behandlungserfolg bei relativ niedriger Hypothyreoserate verspricht. Zu diesem Zweck wurde anhand des Patientenkollektivs der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln definierte Dosisbereiche bezüglich Therapieeffektivität (entspricht der Erzielung der Euthyreose und/oder Volumenreduktion der Schilddrüse) und Hypothyreoserate verglichen, um Aufschluss über das jeweilige Erfolgs-Profil zu gewinnen. 9 Patienten und Methoden 2. Patienten und Methoden 2.1 Auswahl der Patienten Diese Studie wurde durch retrospektive Auswertung von Daten aus archivierten Krankenakten der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln durchgeführt. Eingeschlossen wurden diejenigen Patienten mit MFA, die sich von März 2003 bis einschließlich August 2004 einer RIT mittels 131 I unterzogen hatten. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 12 Monate ab Durchführung der RIT. 10 Patienten und Methoden 2.2 Charakterisierung des Patientenkollektivs 2.2.1 Größe des Kollektivs, Geschlecht und Alter der Patienten Das Patientenkollektiv umfasste 268 Patienten, von denen 201 (75%) weiblichen und 67 (25%) männlichen Geschlechts waren. Dieses Verhältnis deckt sich ungefähr mit der in gängiger Literatur dargestellten Häufigkeitsverteilung von 3:1 (22, 36). 250 200 150 Anzahl 100 201 50 67 0 weiblich männlich Geschlecht Abb. 1: Die absoluten Anteile männlichen und weiblichen Geschlechts im Patientenkollektiv (n=268) 11 Patienten und Methoden Die Altersverteilung des Kollektivs stellte sich wie folgt dar: Bei einem Altersmaximum von 86 Jahren und einem Minimum von 25 Jahren betrug die Spannweite 61 Jahre, der Median 65 und der Mittelwert 64. Das untere Quartil (Q3) lag bei 56, das obere bei 74. 100 80 60 Häufigkeit 87 40 65 60 40 20 1 15 0 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-86 Altersgruppen [Jahre] Abb. 2: Die Altersverteilung im Patientenkollektiv unterteilt in definierte Gruppen. 12 Patienten und Methoden 2.2.2 Prätherapeutische Stoffwechsellage Zum Zeitpunkt der Aufnahme eines jeden Patienten wurde die Stoffwechsellage mittels TSH-, fT3- und fT4-Bestimmung diagnostisch erfasst. Das basale TSH stellt den entscheidenden Laborparameter zur empfindlichen Erfassung einer Schilddrüsenüber- sowie -unterfunktion dar, weshalb sich in dieser Erhebung darauf beschränkt wurde, nur diesen Parameter statistisch zu erfassen und auf die Darstellung der fT3- und fT4-Werte zu verzichten. Die Unterschreitung des unteren Referenzwertes von 0,27 µU/ml definierte die Hyperthyreose, das Intervall 0,27 µU/ml – 4,2 µU/ml war der gültige Referenzbereich, der die Euthyreose festlegte. In der klinischen Routine wurde selbstredend mittels Bestimmung von fT3 und fT4 ausgeschlossen, dass der seltene Fall einer hypophysären Hypothyreose, die ebenfalls mit erniedrigtem TSH, jedoch in Verbindung mit gleichzeitig erniedrigten Werten des fT3 und fT4, vorlag. Daten über die Stoffwechsellage vor Therapie lagen von allen 268 Patienten lückenlos vor. Alle Patienten waren kompensiert zum Zeitpunkt der Therapie, 257 Patienten (96%) waren latent hyperthyreot, bei 11 Patienten (4%) bestand eine Euthyreose mit niedrigem TSH-basal. Das TSH-Minimum lag bei 0.00 µU/ml diese völlig supprimierte Hypophysenaktivität fand sich bei 89 Patienten, also rund einem Drittel (33%) des Patientengutes -, das Maximum bei 0,38 µU/ml. Zum Zeitpunkt der Therapie erhielten 58 Patienten Thyreostatika, 55 Patienten L-Thyroxin und 155 waren ohne Medikation. Während die L-Thyroxin-Medikation während Radiojodtest und –therapie weiter eingenommen wurde, wurde die Thyreostase zwei Tage vor Test und Therapie zur Verbesserung der Jodaufnahme abgesetzt. 13 Patienten und Methoden 300 200 Anzahl Patienten 257 100 11 0 TSH<0,27 0,27≤TSH≤0,38 TSH [µU/ml] Abb.3: Absolute Anteile der Patienten mit hyperthyreoter (TSH < 0,27 µU/ml) und euthyreoter (0,27 µU/ml ≤ TSH ≤ 0,38 µU/ml) Stoffwechsellage 14 Patienten und Methoden 2.2.3 Prätherapeutisches Schilddrüsenvolumen Die Schilddrüsenvolumina reichten von minimal 13 ml bis maximal 225 ml. Im Mittel fand sich ein Volumen von 58 ml, das Q1 betrug 33 ml, der Median 50 ml und das Q3 70 ml. Legt man die geschlechtsspezifisch definierten Normbereiche für Schilddrüsenvolumina zugrunde (bis 25 ml für Männer; bis 18 ml für Frauen) hatten insgesamt 8 Patienten (3%) ein im Normbereich liegendes Volumen. 100 80 60 Häufigkeit 92 90 bis 39 ml 40 - 60 ml 40 86 20 0 Schilddrüsenvolumen Abb. 4 : Das prätherapeutische Schilddrüsenvolumen, gruppiert 15 61 - 225 ml Patienten und Methoden 200 Geschlecht weiblich männlich 150 100 181 50 51 7 0 1 keine Struma 13 Struma ≤ 100 ml 15 Struma > 100 ml Abb. 5: Prätherapeutisches Schilddrüsenvolumen unterschieden nach Geschlecht. 16 Patienten und Methoden 2.3 Methoden 2.3.1 Anamnese- und Befunderhebung Anamnese und körperlicher Befund fand im Rahmen der Erstuntersuchung und der Dreimonats-/Einjahresnachkontrolle Schilddrüsenambulanz der Poliklinik nach für Radiojodtherapie Nuklearmedizin in der statt. Die Dokumentation erfolgte mit Hilfe von standardisierten Untersuchungsbögen der Klinik. Die Erstuntersuchung diente der Diagnosestellung, sodass zunächst in Form sorgfältiger schilddrüsenspezifischer Anamnese- und Befunderhebung die aktuelle Symptomatik und die frühere Krankheitsgeschichte erfasst wurden. Im Rahmen der differentialdiagnostischen Überlegungen wurden typische Symptome der Hyperthyreose, exogene Jodbelastungen (Kontrastmittel, jodhaltige und sonstige Medikamente) und eine familiäre Belastung durch den Morbus Basedow gezielt erfragt und bei der körperlichen Untersuchung nach endokriner Orbitopathie, einem prätibialen Myxödem sowie einer Akropachie gesucht und der sonstige allgemeininternistische Befund (Tremor, feuchtwarme Haut) erhoben. Die Palpation und Auskultation der Halsweichteile zur Dokumentation einer Struma, tastbaren Knoten und einer hypervaskularisierten Schilddrüse vervollständigten die klinische Befunderhebung. Die Kontrollen zu definierten Zeitpunkten (drei Monate, zwölf Monate) sollten den Therapieerfolg verifizieren und fokussierten sich somit primär auf das allgemeine subjektive Befinden, positiven und negativen Veränderungen seit Therapie und letztmaliger Vorstellung und Zeichen der therapieinduzierten Hypothyreose. 17 Patienten und Methoden 2.3.2 Laborparameter Als ergänzende Therapieerfolges zentrale und Maßnahme für Verlaufsbeobachtung Diagnose, ist die Beurteilung des Blutentnahme mit Bestimmung der schilddrüsenrelevanten Parameter basales TSH, freies (meint das nicht an Transportproteine gebundene und somit physiologisch wirksame) T3 und T4 zu sehen. Mit Hilfe dieser drei Kenngrößen ist der Beweis für das Vorliegen einer primären Hyperthyreose, also einer Störung in der Schilddrüse selbst, wie es bei der Autonomie der Fall ist, zu erbringen. Gleichzeitig lassen sich sekundäre Hyperthyreoseformen wie ein TSH-produzierendes Hypophysenadenom, die im Vergleich eine Rarität darstellen (25), abgrenzen. Des Weiteren wurden zum Ausschluss einer immunogenen Hyperthyreose Basedow TRAK bestimmt, die selten auch mit einer Schilddrüsenautonomie koinzidiert (56). Die Konzentrationen von fT3 und fT4 wurden mittels des RIA der Firma Ciba Corning und die des TSH mittels des Immunoradiometric Assay (IRMA) der Firma Sorin bestimmt. Der Bestimmung der TRAK diente der „TRAK-Assay“ der Firma Brahms Diagnostika GmbH. 18 Patienten und Methoden 2.3.3 Apparative Untersuchungsverfahren Die Sonografie ist ein Verfahren, das sich die unterschiedliche Penetrationsund Reflexionsfähigkeit von Ultraschall in Geweben zu Nutze macht, um Schnittbilder zu erstellen. Der besondere Stellenwert der sonografischen Untersuchung ergibt sich aus der einfachen und raschen Verfügbarkeit und Durchführbarkeit, der hohen Aussagekraft, der non-Invasivität, den mit höchster Wahrscheinlichkeit nicht vorhandenen schädigenden Einflüssen und nicht zuletzt der Kosteneffektivität. Außerdem ermöglicht sie dem Untersucher, die aussagekräftigsten Schnittebenen unter direkter Sichtkontrolle und Echtzeit aufzusuchen. Die Ultraschalluntersuchung wurde bei Erst- und den Nachuntersuchungen durchgeführt, um die Schilddrüsentextur zu beurteilen, raumgreifende Prozesse wie Knoten und Zysten quantitativ und soweit möglich qualitativ einzuschätzen und die Volumenbestimmung (Volumetrie) durchzuführen. Auch können Hinweise auf das Vorliegen von entzündlichen Veränderungen erbracht werden. Diese können vorliegen bei der subakuten, granulomatösen Thyreoiditis De Quervain, bei der chronisch-lymphozytären HashimotoThyreoiditis sowie beim M. Basedow (25). Nach Ausmessung der Organbreite, -länge und -tiefe kann das Volumen der Schilddrüse berechnet werden. Hierzu wird die tatsächliche Geometrie beider Organlappen näherungsweise je als Rotationsellipsoid, also einem durch Drehung einer Ellipse um eine ihrer Achsen entstehenden Körpers aufgefasst und ihr Volumen nach folgender Formel berechnet (4): Volumen = Länge · Breite · Tiefe · 0,5 Formel 1: Berechnung des Volumens eines Schilddrüsenlappens Volumen eines Lappens in ml Länge, Breite, Tiefe in cm Das Gesamtvolumen der Schilddrüse ist nach Addition der Einzelvolumina erhältlich (49). Als normwertig galt ein Volumen von nicht mehr als 25 ml bei Männern bzw. von nicht mehr als 18 ml bei Frauen. Zum Einsatz kamen ein 19 Patienten und Methoden Realtime-Gerät der Firma Siemens (Sonoline Prima) sowie der Firma Picker (CS 9100) jeweils mit einem 7,5 MHz Linearschallkopf. Auch erfolgte bei Ersttermin und Dreimonatskontrolle - in vielen Fällen auch nach zwölf Monaten - zur Vervollständigung der Diagnostik eine quantitative Schilddrüsenszintigrafie, Aufschluss über Radiopharmakon den 99m ein bildgebendes Verfahren, Funktionszustand des durch Organs das man erhält. Das Technetium-Pertechnetat, das aufgrund des ähnlichen Ionenradius wie Jod ebenfalls von den Follikelepithelzellen der Schilddrüse aufgenommen wird, wird in eine periphere Vene injiziert und verteilt sich je nach Funktionalität verschiedener Areale unterschiedlich stark in der Schilddrüse. Nach zehn bis zwanzig Minuten wird der Patient vor einer Gammakamera positioniert und die Gammastrahlung, die die radioaktive Substanz aussendet, von der Kamera etwa zehn Minuten lang detektiert. Die auf den Szintillationskristall der Kamera auftreffenden Gammaquanten erzeugen Blitze (scintillare (lat.) – blitzen, funkeln), die letztendlich nach Umwandlung in ein elektronisches Signal als Bild visualisiert werden. Des Weiteren kann mittels ROI-Technik der 99m Tc-Uptake (TcTU) - der von der gesamten Schilddrüse und einzelnen Arealen aufgenommene Anteil der applizierten Gesamtaktivität - bestimmt werden. Sonografie und Szintigrafie ergänzen sich in der Erkennung malignitätsverdächtiger und heißer Bezirke komplementär, noduläre Areale in der Sonografie in Verbindung mit einer szintigrafischen Klassifizierung derselben Region als „kalter Knoten“ erfordert häufig eine weiterführende Diagnostik. 20 Patienten und Methoden 2.3.4 Radiojodtest Zwei Wochen vor der Radiojodtherapie wird an drei Tagen (Tag eins, zwei und sechs) ambulant ein Radiojod-2-Phasen-Test durchgeführt. Dieser ist von Nöten, um die individuelle Jodaufnahme eines jeden Patienten bestimmen und die zu applizierende Therapieaktivität (Dosisoptimierung) berechnen zu können (10). Außerdem kann die effektive Halbwertszeit des Radiopharmakons ermittelt werden. Der Patient wird selbstredend über alle Verhaltensanweisungen und die Vorgehensweise mündlich und schriftlich in Form eines Merkblattes genau informiert. Sechs bis acht Wochen vor Testdurchführung darf der Patient keinem jodhaltigen Kontrastmittel exponiert werden. Vier Wochen vorher sind jodhaltige Medikamente (z.B. Jodtabletten) oder externe Desinfizienzien sowie Nahrungsergänzungsmittel, die Jod enthalten (Spurenelementgemische und Fischölkapseln), verboten. Zwei Wochen vor Testdurchführung ist jedwede über das Normalmaß hinausgehende alimentäre Jodaufnahme zu vermeiden, zu denken ist dabei an Seefisch, Meeresfrüchte und Algen. Der normale und maßvolle Konsum von Nahrungsjod, wie er durch das Kochen und Würzen mittels jodierten Speisesalzes geschieht, ist erlaubt. Zwei Tage vor dem Test muss der Patient die thyreostatische Medikation absetzen und darf diese bis einschließlich Testtag zwei nicht einnehmen. Am ersten Testtag soll der Patient nüchtern erscheinen, da im Magen befindliche Speise pharmakokinetische Parameter wie Resorptionsbeginn, -geschwindigkeit und -dauer unvorhersagbar beeinflussen kann. Dann wird die Testdosis einmalig (3 MBq durch 131I) in Form einer Kapsel peroral verabreicht, wonach der Patient mindestens eine weitere Stunde keine Nahrung zu sich nehmen darf. An den oben genannten definierten Zeitpunkten wird schließlich der Aktivitäts-uptake anhand der ausgesendeten Gammastrahlung gemessen. Unter Verwendung der nach Eschner modifizierten Marinelli-Gleichung ist es möglich, die zu applizierende therapeutische Aktivität zu berechnen (14, 35) wobei der durch Eschner eingeführte Korrekturfaktor t1/2 · ln2 dem in der Jodaufnahmekurve vorhandenen streng monoton steigenden Anteil des Graphen Rechnung trägt und somit an die realen pharmakokinetischen Gegebenheiten besser 21 Patienten und Methoden angepasst ist. Diese Formel findet bei effektiven Halbwertszeiten kleiner als vier oder größer als sieben Tagen Anwendung. A [MBq] = F x RIU max M [g ] x D [Gy ] [%] x HWZ eff [d] + t 1 [d] / 2 x ln 2 Formel 2: Formel nach Marinelli, modifiziert nach Eschner Bei Halbwertszeiten, die zwischen vier und sieben Tagen liegen, ist die Formel nach Hänscheid-Bockisch zu verwenden, das sie in diesem Falle die stabileren Ergebnisse liefert (14, 28). A [MBq] = F / 2 x M [g ] x D [Gy ] RIUt [%] x t[d] Formel 3: Formel nach Hänscheid-Bockisch M: Schilddrüsenmasse D: angestrebte Zieldosis F: Konversionsfaktor RIUmax: maximale Radiojodaufnahme zum Zeitpunkt t1 HWZeff: effektive thyroidale Halbwertszeit von 131I Die angestrebte Zieldosis betrug 150 bis 200 Gy, das sonografisch bestimmte Volumen lieferte das Herdvolumen. Die Konstante K hat den dimensionslosen Wert 25. 22 Patienten und Methoden 2.3.5 Durchführung der RIT Wie oben erklärt, wird für die RIT das Radionuklid 131 I verwendet. Es handelt sich um ein Isotop, das neben den für den Therapieeffekt entscheidenden Betastrahlen auch Gammastrahlen emittiert, die man zur Außenkörpermessung nutzt. Vor der Therapie werden zum Zweck der Erkennung kurzfristiger Stoffwechselentgleisungen erneut die Schilddrüsenhormone im Serum des Patienten bestimmt. Am Tag der stationären Aufnahme/Therapie wurde dem Patienten die zuvor im Rahmen des Radiojodtest bestimmte Therapieaktivität in Form einer Kapsel verabreicht. Ab diesem Zeitpunkt unterlag er den gesetzlichen Bestimmungen des Strahlenschutzes und muss die folgenden 24 Stunden auf dem Zimmer verweilen. Unmittelbar nach und acht Stunden nach Applikation des Radiopharmakons, dann alle zwölf Stunden bis zur Entlassung, wurde die emittierte Gammastrahlung gemessen um die erreichte effektive Herdosis berechnen zu können. Dies geschah durch halblogarithmische Auftragung der gemessenen Aktivitäten gegen die Zeit, wodurch die effektive thyroidale Halbwertszeit rechnergestützt ermittelt werden konnte. Durch Umformung der Marinelli-Gleichung nach der Dosis und Ersetzen der Variablen konnte die effektive Herddosis berechnet werden. Nach Erreichen des Grenzwertes von 250 MBq, entsprechend einer Dosisleistung von nicht mehr als 1 mSv in zwei Metern Abstand, durfte der Patient schließlich nach Hause entlassen werden. Es erfolgte eine ausführliche Aufklärung über die von ihm einzuhaltenden Strahlenschutzmaßnahmen gegenüber Angehörigen, Kindern und Kleinkindern sowie schwangeren Frauen. Die erreichten effektiven Herddosen bewegten sich von 50 Gray als Minimum bis zu 680 Gray als Maximum. Diese Extrema wurden bei jeweils einem Patienten erreicht. Bei 45 Patienten (16,8%) wurde eine Dosis zwischen 50 und 149 Gy erreicht (Mittelwert: 127; Median: 130; Standardabweichung: 19), bei 161 Patienten (60,1%) lag sie zwischen 150 und 200 Gy (Mittelwert: 173; Median: 170; Standardabweichung 18), also in dem ausdrücklich in den Leitlinien empfohlenen Dosisintervall. 33 Patienten (12,3%) sind dem Intervall 201 bis 249 zuzuordnen (Mittelwert und Median: 220) und 17 Patienten (6,3%) dem Bereich 250 bis 299 (Mittelwert: 266; Median: 260). Herdosen von über 23 Patienten und Methoden 300 bis maximal 680 Gy wurden bei immerhin 12 Patienten (4,5%) erreicht (Mittelwert: 409; Median: 365). Der Mittelwert betrug ~188 Gy, Q1 lag bei 150, der Median bei 180 sowie Q3 bei 200 Gy. 200 150 Absolute Häufigkeit 100 xsowowi 161 50 45 33 0 50-149 150-200 201-249 17 12 250-299 300-680 Dosis [Gy] Abb. 6: Absolute Häufigkeiten erreichter Dosisleistungen, unterteilt in definierte Intervalle 24 Patienten und Methoden 2.4 Nachuntersuchungen Den Patienten wurde angeraten, sich zwei Wochen nach Durchführung der Radiojodtherapie dem Hausarzt vorzustellen, um klinische Zeichen und Schilddrüsenfunktionsparameter kontrollieren zu lassen. Bei raschem Ansprechen auf die Therapie war es so möglich, die Medikation kurzfristig anzupassen. Routinemäßig wurden nach drei und zwölf Monaten Nachuntersuchungen in der Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität zu Köln durchgeführt, bei denen neben gezielter Abfrage von Befinden und Symptomatik eine erneute Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter, eine Sonografie und eine Szintigrafie erfolgte. Je nach Befund konnte die Euthyreose bestätigt oder musste die fortbestehende Hyperthyreose bzw. eine neu aufgetretene Hypothyreose festgestellt werden. Dementsprechend wurde die thyreostatische Medikation abgesetzt, fortgeführt oder L-Thyroxin verordnet. Teilweise stellten sich die Patienten nicht zu den Nachuntersuchungen vor, was das Fehlen von Quelldaten zu Untersuchungsbefunden nach sich zog, die somit für die Auswertung nicht zur Verfügung standen, als Gründe dafür kommt mangelnde Therapietreue (sog. Incompliance) und eine durch andere Institutionen (nuklearmedizinische Praxen oder Kliniken) übernommene Weiterbetreuung in Frage. Von 268 Patienten zu Beginn, war dies bei der Dreimonatsvisite bei 54 Patienten der Fall, vorhandene Daten der verbleibenden 214 Patienten verringerten sich wiederum bis zur Einjahresvisite auf die Zahl von 57. Das Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage sowie die Notwendigkeit zur Einnahme von L-Thyroxin wurde als Therapieerfolg gewertet. Patienten, die weiterhin oder nach Latenzzeit erneut an einer Hyperthyreose litten bzw. auf die Einnahme von Thyreostatika angewiesen waren, konsequenterweise als Therapieversager klassifiziert werden. 25 mussten Patienten und Methoden 2.5 Datenerfassung, -darstellung und -auswertung Nach Aufsuchen der Quelldaten in den Originalakten der Patienten, erfolgte die strukturierte Darstellung mittels einer Tabelle des Programms Office Excel der Firma Microsoft. Erfasst wurde zum Zeitpunkt „null Monate“: Name, Vorname, Geschlecht und Geburtsdatum mit hieraus errechnetem Alter zum Zeitpunkt der Therapie, prätherapeutischer TSH-Wert/Schilddrüsenvolumen und erreichte Zieldosis in Gray bei Therapie. Für die Zeitpunkte „drei Monate“ und „zwölf“ Monate wurde jeweils die Daten über die derzeitig notwendige Medikation, den TSH-Wert sowie das Schilddrüsenvolumen fixiert. Die statistische Auswertung wurde mit Hilfe des Programms SPSS für Windows 15.0.1.1 realisiert. Die Darstellung des Patientenkollektivs sowie der Therapieergebnisse erfolgte über die standardmäßigen Kenngrößen der deskriptiven Statistik, bezüglich der Analyse (statistische Testverfahren) mathematischer Abhängigkeiten kamen der Chi-Quadrat-Test, Fisher´s exakter Test sowie die binär logistische Regressionsanalyse zur Anwendung. 26 Patienten und Methoden 2.6 Statistische Beratung Die statistische Beratung erfolgte durch Herrn Prof. Dr. phil. G. Wassmer und seinen wissenschaftlichen Mitarbeiter Dipl.–Stat. Moritz Hahn des Instituts für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln (Direktor: Prof. Dr. med. W. Lehmacher). 27 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1 Allgemeines Das Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage ist zweifelsohne als optimales Therapieergebnis zu bezeichnen, da einerseits die Überfunktion der Schilddrüse beseitigt ist, andererseits keine zusätzliche medikamentöse Therapie nötig ist. Man kann in diesem Falle von der Restitution der normalen Schilddrüsenfunktion sprechen. Auf der anderen Seite ist das vorrangige Ziel, die hyperthyreote Lage der Patienten mit allen konsekutiven subjektiven und objektiven Symptomen und Folgeerkrankungen zuverlässig zu beseitigen, wodurch die Möglichkeit der posttherapeutischen Hypothyreose nicht als bedrohliches Risiko erscheint, sondern vor dem Hintergrund der sehr einfachen L-Thyroxin-Substitution bewusst Inkauf genommen wird. Somit kann sowohl eine Euthyreose sowie Hypothyreose nach Therapie als Erfolg festgehalten werden. Ein weiteres Kriterium für eine objektiv und subjektiv erfolgreiche Therapie stellt die Reduktion des pathologisch vergrößerten Schilddrüsengewebes dar, das neben Verdrängungserscheinungen auch ein kosmetisches Problem für die Patienten bedeuten kann. Demgegenüber liegt ein Versagen der Therapie vor, wenn die Hyperthyreose nicht beseitigt werden kann, der Patient folglich weiterhin ein TSH < 0,27 aufweist und/oder ein Thyreostatikum einnimmt, sei es aufgrund der Persistenz der Autonomie oder eines neu aufgetretenen M. Basedow. 28 Ergebnisse 3.2 Das Therapieergebnis nach 3 Monaten Nach drei Monaten lagen von anfangs 268 eingeschlossenen Patienten Quelldaten zu den Folgeuntersuchungen von 215 (80%) Patienten vor. Bei 53 Patienten ist das Therapieergebnis nicht bekannt, da sie sich nicht zu den Nachuntersuchungsterminen vorstellten. Insgesamt war 183 (85%) der o.g. 215 Patienten der Therapieerfolg zu bescheinigen, bei 32 Personen (15%) war ein Versagen festzustellen, diese blieben in einer latent hyperthyreoten Stoffwechsellage. 111 (61%) der erfolgreich behandelten Patienten waren ohne Einnahme jedweder Medikation euthreot, 72 (39%) waren L-Thyroxin- substitutionspflichtig, hatten also entweder ein mit Hilfe von L-Thyroxin im Normbereich liegendes TSH (53 Personen) oder waren laborchemisch hypothyreot (5 Patienten ohne und 2 trotz L-Thyroxin-Substitution). 12 Patienten mit Schilddrüsenhormonsubstitution hatten als übersubstituiert zu gelten. 29 Ergebnisse Hypothyreose Misserfolg Euthyreose Fehlend 32 72 111 53 Abb. 7: Erfolgsrate, drei Monate nach Radiojodtherapie Bei einem Patienten wurde die Diagnose eines neu aufgetretenen M. Basedow gestellt, weshalb eine weitere RIT erfolgreich angewandt wurde. Zwei weitere Patienten unterzogen sich noch drei Monate vor der Einjahresvisite einer nächsten RIT, da kein ausreichender Effekt der ersten Therapie nachzuweisen war. Von den zu Anfang 268 vorhandenen, lagen von insgesamt 210 Patienten Daten über das Schilddrüsenvolumen drei Monate nach Therapie vor, 58 fehlten somit. Bei 196 Patienten (93,3%) konnte die Therapie eine deutliche Volumenregression herbeiführen, im Mittel erreichte man eine Verkleinerung um 36%. 30 Ergebnisse Bei einer Standardabweichung von 20,8 konnte das Volumen im arithmetischen Mittel um 22 ml verkleinert werden, der Median betrug 15 ml, das Q1 8 und das Q3 30 ml. Das Werteminimum betrug 0 ml, das Maximum 104 ml. Eine Volumenreduktion um 8, 10 und 15 ml trat am häufigsten, nämlich jeweils zehnmal, der Wert 7 ml mit neunmal am zweithäufigsten auf. Achtmal wurde das Volumen um 17 ml vermindert. Drei Monate nach Therapie hatten 37 Frauen und 10 Männer ein im Normbereich liegendes Volumen der Schilddrüse. Bei 160 Frauen und 50 Männern insgesamt ergibt sich bei den Patientinnen ein relativer Anteil von 23,1% und ein Anteil von 20% bei den Patienten und die Tatsache, dass die Organvolumina von insgesamt 163 Patienten (77,6%) außerhalb des oberen Referenzbereiches lagen. Im Mittel betrug das Volumen 35,5 ml (Standardabweichung 23,5) – jedoch 22,7 ml weniger als zum Aufnahmezeitpunkt. 31 Ergebnisse 80 60 Häufigkeit 40 72 68 70 20 0 0 - 10 ml 11 - 24 ml 25 - 104 ml Volumenreduktion Abb. 8: Übersicht über das Spektrum der erzielten Volumenreduktion drei Monate nach Therapie, gruppiert 32 Ergebnisse 3.3 Das Therapieergebnis nach zwölf Monaten Daten zur Einjahresvisite lagen für 57 der 215 beim Dreimonatsbesuch gesehenen Patienten vor. Somit gehen nach einem Jahr noch 21,3% der eingeschlossenen Patienten in die Auswertung ein. Bei 52 Patienten (91%) war ein Erfolg der Therapie nach einem Jahr festzustellen, 5 Therapien (9%) blieben erfolglos. Euthyreot ohne Medikation waren 18 Personen, 34 mussten mittels L-Thyroxin behandelt werden (34,6% versus 65,4%). Bei 5 Patienten bestand die hyperthyreote Lage fort, in einem Fall infolge eines posttherapeutischen M. Basedow, der mittels einer erneuten RIT erfolgreich behandelt wurde. Bei 12 Patienten, die drei Monate nach Therapie noch als Misserfolg klassifiziert werden mussten, konnte nach einem Jahr der Therapieerfolg konstatiert werden. 3 Therapien blieben sowohl nach drei als auch zwölf Monaten erfolglos. 33 Ergebnisse Hypothyreose Misserfolg Euthyreose Fehlend 211 34 18 5 Abb. 9: Erfolgsrate, zwölf Monate nach Radiojodtherapie 34 Ergebnisse 4,5% Versagen nach 3, Erfolg nach 12 Monaten 80 70 13,8% Erfolg nach 3 u 12 Monaten 60 0,7% Erfolg nach 3, Versagen nach 12 Monaten 50 53,7% Erfolg nach 3 Monaten (Daten der 12Mo-Visite fehlen) 40 30 1,1% Versagen nach 3 u 12 Monaten 20 6,3% Versagen nach 3 Monaten (Daten der 12-MoVisite fehlen) 10 0 Erfolge (%) Versagen (%) Abb. 10: Kumulative Darstellung der Erfolge sowie Misserfolge Zwölf Monate nach Therapie lagen von 52 (19,4%) Patienten Daten über die Schilddrüsengröße vor. Im Durchschnitt konnte das Schilddrüsengewebe zu diesem Zeitpunkt um 52% vermindert werden. Dass mittlere Volumen betrug 27 ml – durchschnittlich 31 ml weniger als zu Therapiebeginn und 8,4 ml weniger im Vergleich zur Dreimonatsvisite. Bei einem Median von 23 ml (Standardabweichung 18), einem Q1 von 14 und einem Q3 von 34 lag das Minimum bei 5, das Maximum bei 100 ml Volumen. Die Organe von 50 Patienten (96,2%) konnten verkleinert werden. Eine Schilddrüse vergrößerte sich um einen Milliliter. Bei einer Standardabweichung von 32,5 konnte das Volumen im arithmetischen Mittel um 36,5 ml verkleinert werden, der Median betrug 28 ml, das Q1 11 und das Q3 56 ml. Das mathematische Werteminimum betrug -1 ml (gleichbedeutend einer Augmentation von 1 ml), der Wert der maximalen Reduktion 158 ml. Bei 13 Männern und 11 Frauen war ein zu diesem Zeitpunkt normales Schilddrüsenvolumen festzustellen. Bei 23 Männern und 29 Frauen insgesamt ergibt sich bei den Herren ein relativer Anteil von 56,5% und ein 35 Ergebnisse Anteil von 38% bei den Damen sowie die Tatsache, dass insgesamt noch 28 zu voluminöse Schilddrüsen zu verzeichnen waren. 30 20 Häufigkeit 30 10 14 8 0 0 - 15 ml 16 - 42 ml 43 - 158 ml Volumenreduktion Abb. 11: Übersicht über das Spektrum der erzielten Volumenreduktion zwölf Monate nach Therapie, gruppiert 36 Ergebnisse 3.4 Das Therapieergebnis in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern 3.4.1 Allgemeines Neben der rein beschreibenden Natur voran stehender statistischer Darstellung, ist es Ziel, die einzelnen Ergebnisse dieser Untersuchung in Beziehung zu setzen zu verschiedenen Parametern, die begünstigende Bedingungsfaktoren darstellen können für Erfolg oder Misserfolg der Radiojodtherapie. Gewisse Parameter können bereits isoliert für sich genommen positiv oder negativ Einfluss nehmen, jedoch ist es ja denkbar, dass zwei oder mehr Faktoren sich reziprok beeinflussen und so das Therapieergebnis modifizieren. Zu diesem Zweck wurde die zu prüfenden Parameter einzeln mit dem Therapieergebnis korreliert und des weiteren untersucht, ob nach Kombination der Faktoren ein Einfluss auf den Therapieausgang verifizierbar war. Des Weiteren wurde untersucht, ob die ebenfalls angestrebte StrumaReduktion durch die oben angesprochenen Variablen positiv oder negativ beeinflussbar waren. 37 Ergebnisse 3.4.2 Der Therapieerfolg in Abhängigkeit von der erzielten Dosis Es sollte die Frage geklärt werden, ob und in wie fern die erzielte Therapiedosis den Erfolg der Behandlungsmaßnahme beeinflusst. Wünschenswert wäre zweifelsohne ein Dosisbereich, dessen Applikation möglichst sicher die Hyperthyreose zu beseitigen vermag und gleichzeitig ein möglichst geringes Risiko beherbergt, eine Hypothyreose auszulösen. Ein daraus resultierendes Erfolgs-/Risiko-Profil definierter Dosisbereiche würde es dem Behandler erlauben, funktionsoptimierter zu therapieren. Wie bereits erwähnt, sind sowohl diejenigen Patienten als erfolgreich therapiert zu klassifizieren, bei denen eine Euthyreose ohne jegliche Medikamenteneinnahme erreicht wurde, als auch die, bei denen es zu einer posttherapeutischen Substitutionspflichtigkeit kommt. Dementsprechend wurde zunächst geprüft, ob bei dem hier untersuchten Kollektiv eine Dosisabhängigkeit in Bezug auf den Behandlungserfolg per se, also ohne die Unterscheidung in Euthyreose/Hypothyreose, besteht. Bei den hierbei zu prüfenden Parametern handelt es sich bei der abhängigen Variable „Therapieerfolg“ um eine dichotome, bei der unabhängigen Variable „Dosis“ um eine nicht-dichotome Größe. Nach Bildung der in Kapitel II. dargestellten Klassen von erzielter Energiedosis, erfolgte die Anwendung des Chi-Quadrat-Tests. 38 Ergebnisse 3.4.2.1 nach 3 Monaten 120 100 Erfolg Versagen 80 Anzahl 60 114 40 20 0 33 16 5 50-149 150-200 19 10 6 201-249 4 250-299 7 1 300-680 Dosis Abb. 12: Therapieerfolg nach drei Monaten in Abhängigkeit von der erzielten Dosis Durch Anwendung des Chi-Quadrat-Tests wird deutlich, dass für den Therapieausgang nach drei Monaten Dosisabhängigkeit auf 5%-Niveau besteht. 39 keine statistisch signifikante Ergebnisse 3.4.2.2 nach 12 Monaten 40 Erfolg Versagen 30 Anzahl 20 35 10 6 0 50-149 4 150-200 7 1 1 201-249 250-299 3 300-680 Dosis Abb. 13: Therapieerfolg nach zwölf Monaten in Abhängigkeit von der erzielten Dosis Auch nach zwölf Monaten lässt sich mathematisch keine Dosisabhängigkeit in Bezug auf den Therapieerfolg nachweisen. 40 Ergebnisse 3.4.3 Die Hypothyreoserate in Abhängigkeit von der erzielten Dosis Wie bereits beschrieben gilt sowohl das Erreichen der Euthyreose als auch die Auslösung einer Hypothyreose als Therapieerfolg. Um die Frage beantworten zu können, ob ein bestimmter Dosisbereich unter Umständen als eine Art Schwelle für eine höhere Hypothyreose-Wahrscheinlichkeit zu gelten hat, wird im Folgenden nach Eliminierung der Therapieversager eine Testung mit o.a. Dosisbereichen und Euthyreose- und Hypothyreoserate durchgeführt. 41 Ergebnisse 3.4.3.1 nach 3 Monaten 80 Euthyreose Hypothyreose 60 Anzahl 40 71 43 20 20 12 11 9 5 0 50-149 150-200 201-249 5 250-299 3 4 300-680 Dosis Abb. 14: Euthyreose- versus Hypothyreoserate in Abhängigkeit von der erzielten Dosis, drei Monate nach Therapie Trotz einer drei Monate nach Behandlung sichtbaren Entwicklungstendenz zu relativ mehr Hypothyreosen bei höherer Therapiedosis, lässt sich bei dem hier vorliegenden Kollektiv kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Therapiedosis und Hypothyreoserate zeigen. 42 Ergebnisse 3.4.3.2 nach 12 Monaten 25 Euthyreose Hypothyreose 20 15 Anzahl 23 10 12 5 0 2 4 50-149 3 150-200 5 1 201-249 250-299 3 300-680 Dosis Abb. 15: Euthyreose- versus Hypothyreoserate in Abhängigkeit von der erzielten Dosis, zwölf Monate nach Therapie Auffällig ist ein relatives Überwiegen der Hypothyreoserate um den Faktor zwei bereits im Niederdosisbereich. Nach zwölf Monaten befinden sich also relativ mehr Patienten in einer hypothyreoten Stoffwechsellage, wobei keine statistisch signifikante Dosisabhängigkeit nachweisbar ist. 43 Ergebnisse 3.4.4 Der Therapieerfolg in Abhängigkeit vom Geschlecht Schilddrüsenautonomien treten bei Frauen deutlich häufiger auf als bei Männern. Zu prüfen war, ob in diesem Kollektiv die Zugehörigkeit zu einem der beiden Geschlechter mit einer höheren Erfolgsrate (Therapieerfolg gesamt und Euthyreose/Hypothyreose separat) vergesellschaftet war. 44 Ergebnisse 3.4.4.1 nach 3 Monaten 100 80 Hypothyreose Misserfolg Euthyreose 60 Anzahl 85 40 55 20 23 17 0 weiblich 26 9 männlich Geschlecht Abb. 16: Euthyreose-/Hypothyreoserate in Abhängigkeit vom Geschlecht, drei Monate nach Therapie Weder die Prüfung des Gesamttherapieerfolges noch die separate Testung der Euthyreose- und Hypothyreoserate zeigte eine signifikante Abhängigkeit von der Geschlechtszugehörigkeit. 45 Ergebnisse 3.4.4.2 nach 12 Monaten Die gleiche Prüfung erfolgte für die Daten der Einjahresvisite. Es konnte keine signifikante Abhängigkeit des Therapieerfolges im Allgemeinen oder speziellen (Hypothyreoserate) vom Geschlecht beobachtet werden. 20 Hypothyreose Misserfolg Euthyreose 15 Anzahl 10 18 16 12 5 7 4 0 weiblich männlich Geschlecht Abb. 17: Euthyreose-/Hypothyreoserate in Abhängigkeit vom Geschlecht, zwölf Monate nach Therapie 46 Ergebnisse 3.4.5 Der Therapieerfolg in Abhängigkeit vom Alter 3.4.5.1 nach drei Monaten Es zeigt sich eine signifikante Abhängigkeit des Therapieerfolges vom Patientenalter. Diese ist auf 1%-Niveau nachweisbar. Mit Hilfe des Balkendiagramms kann ersehen werden, dass mit steigendem Lebensalter der Gesamttherapieerfolg in Relation zu den Behandlungsmisserfolgen zunimmt und zwar am deutlichsten ab dem 55. Lebensjahr um 10%. 60 87% 89% 50 92% Erfolg Versagen 40 Anzahl 30 79% 56 50 47 20 10 50% 0% 0 7 23 7 6 6 35-44 45-54 55-64 8 1 25-34 65-74 4 75-86 Altersgruppen [Jahre] Abb. 18: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach Altersklassen, drei Monate nach Therapie Auf die Entwicklung einer L-Thyroxin-substitutionspflichtigen Stoffwechsellage hat das Alter der Patienten keinen statistisch nachweisbaren Einfluss. 47 Ergebnisse 3.4.5.2 nach zwölf Monaten Eine vergleichbare statistische Abhängigkeit des Therapieerfolges vom Alter konnte anhand der Einjahresdaten nicht nachgewiesen werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass es sich bei den Dreimonats-Ergebnissen um eine zufällige Beobachtung handelt. 48 Ergebnisse 3.4.6 Der Therapieerfolg in Abhängigkeit vom TSH 3.4.6.1 nach 3 Monaten Unterteilt man die prätherapeutischen TSH-Werte der Patienten in die u.a. Gruppen und prüft, ob die Stoffwechsellage einen Einfluss auf den Ausgang der Therapie hat, so muss man feststellen, dass keine statistisch nachweisbare Beziehung zwischen beiden Parametern besteht. 125 TSH=0,00-0,05 TSH=0,06-0,26 TSH=0,27-4,2 100 75 Anzahl 126 50 25 49 20 8 0 Erfolg 10 2 Versagen Erfolgs-/Misserfolg Abb. 19.: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach TSH-Wert, drei Monate nach Therapie 49 Ergebnisse 3.4.6.2 nach 12 Monaten Auch nach Korrelation der Therapieergebnisse der Einjahresvisite mit den TSH-Werten vor RIT konnte keine derartige Beeinflussung nachgewiesen werden. 40 TSH=0,00-0,05 TSH=0,06-0,26 TSH=0,27-4,2 30 Anzahl 20 33 10 16 3 3 2 0 Erfolg Versagen Erfolg/Misserfolg Abb. 20: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach TSH-Wert, zwölf Monate nach Therapie 50 Ergebnisse 3.4.7 Kombination oben genannter Parameter 3.4.7.1 nach 3 Monaten Man darf die Möglichkeit nicht außer Acht lassen, dass sich o.g. Parameter auch reziprok beeinflussen und somit in Wirklichkeit mehrere Faktoren in Kombination das Ergebnis statistisch signifikant beeinflussen. So wurde mit Hilfe der binären logistischen Regression der Therapieerfolg mit sämtlichen Kovariaten korreliert, die weiter oben bereits in die statistische Auswertung eingingen. Es wurde die Abhängigkeit des Therapieerfolges bzw. Misserfolges nach drei Monaten in Abhängigkeit von den Parametern Alter, Geschlecht, Schilddrüsenvolumen bei Aufnahme, prätherapeutischer TSH und erzielter Energiedosis bestimmt. Signifikanten Einfluss auf 5%-Niveau hatte, wie bereits mittels des ChiQuadrat-Tests gezeigt, das Alter der Patienten: p=0,004, geschätztes OR=0,95 [0,92; 0,99] (in Bezug auf Therapieversagen). Von den anderen Faktoren konnte keine Abhängigkeit des Therapieerfolges nachgewiesen werden. 51 Ergebnisse 3.4.7.2 nach 12 Monaten Die Anzahl der beobachtbaren Patienten nach 12 Monaten war zu gering für eine lineare bzw. logistische Regression mit mehreren Kovariaten. 52 Ergebnisse 3.4.8 Volumenreduktion In gleicher Art und Weise wurden o.g. Parameter in Beziehung gesetzt zum Ausmaß der Volumenreduktion. Für die Volumenreduktion sowohl nach drei als auch zwölf Monaten ist einzig das prätherapeutische Schilddrüsen-Volumen bei Aufnahme relevant (p<0,001). Wie unten zu entnehmen, korreliert die absolute und relative Strumaverkleinerung positiv mit dem prätherapeutischen Strumagrad, d. h. dass je größer die Struma vor Therapie gewesen war, desto effektiver vermochte die RIT diese zur Regression zu bringen. Drei Monate nach Therapie ist eine Volumenreduktion um im Mittel 36%, nach zwölf Monaten um im Mittel 52% zu beobachten. Die durchschnittliche relative Volumenreduktion in Bezug auf die in Kapitel II definierten Gruppen beträgt: Drei Monate nach Therapie N Mittelwerte der Vol.-Red. Zwölf Monate nach Therapie N Mittelwerte der Vol.-Red. Schilddrüsenvolumen bei Aufnahme unter 40 ml 40-60 ml 60-225 ml Gesamt 75 72 63 210 31% 36% 42% 36% Schilddrüsenvolumen bei Aufnahme unter 40 ml 40-60 ml 60-225 ml 20 15 17 43% 54% 62% Gesamt 52 52% Ein Einfluss des Alters, Geschlechts sowie des TSH-Wertes bei Aufnahme konnte auf 5%-Niveau nicht nachgewiesen werden. (Lineare Regression, R²=0,58 bzw. 0,86). 53 Ergebnisse 50 Schilddrüsenvolumen vor RIT 40 unter 40 ml 40 - 60 ml über 60 ml 30 Anzahl 49 48 20 34 26 10 20 18 8 6 1 0 0 - 10 ml 11 - 24 ml 25 - 104 ml Volumenreduktion Abb. 21: Absolute Volumenreduktion der Schilddrüse je nach prätherapeutischem Volumen, drei Monate nach Therapie 54 Ergebnisse 50 Schilddrüsenvolumen vor RIT unter 40 ml 40-60 ml über 60 ml 40 30 Anzahl 20 10 0 <20% 20-50% >50% Relative Volumenreduktion nach 3 Monaten Abb. 22: Relative Volumenreduktion der Schilddrüse je nach prätherapeutischem Volumen, drei Monate nach Therapie 55 Ergebnisse 12 10 Schilddrüsenvolumen vor RIT unter 40 ml 40 - 60 ml über 60 ml 8 Anzahl 6 11 4 9 9 10 7 2 5 1 0 0 - 15 ml 16 - 42 ml 43 - 158 ml Volumenreduktion Abb. 23: Absolute Volumenreduktion der Schilddrüse je nach prätherapeutischem Volumen, zwölf Monate nach Therapie 56 Ergebnisse 12,5 Schilddrüsenvolumen vor RIT unter 40 ml 40 - 60 ml über 60 ml 10,0 Anzahl 7,5 5,0 2,5 0,0 <20% 20-50% >50% Relative Volumenreduktion nach 12 Monaten Abb. 24: Relative Volumenreduktion der Schilddrüse je nach prätherapeutischem Volumen, zwölf Monate nach Therapie 57 Diskussion 4. Diskussion 4.1 Allgemeines Ziel dieser Arbeit war es, anhand des spezifischen Patientenguts der Klinik für Nuklearmedizin das Erfolgs-Profil der für multifokale Autonomien eingesetzten Radiojotherapie zu erstellen und dieses in Zusammenschau mit verschiedenen begünstigenden Einflussfaktoren kritisch zu evaluieren. Es ist bekannt, dass die Mehrzahl der solitären autonomen Adenome Punktmutationen des TSH-Rezeptors aufweisen, die für die Hyperfunktionalität des Areals verantwortlich gemacht werden (so genannte „gain-of-function mutations“) (54). Hierbei liegt wahrscheinlich zunächst ein kompensiertes Adenom vor, welches abhängig von der Größe, der Jod-Einnahme und des Alters des Patienten mit einer mittleren Frequenz von 4% pro Jahr funktionell entgleist (6). Ähnlich funktionell aktivierende Punktmutationen sind auch für nodöse Areale innerhalb multifokaler Autonomien beschrieben worden (24), die exakten Ursachen sowie die spezifische Faktorenkonstellation jedoch sind nicht abschließend und befriedigend geklärt (8, 30), weshalb kein kausaler Therapieansatz existiert. Ziel gegenwärtig zur Verfügung stehender Therapiemaßnahmen ist somit, die hyperthyreote Lage durch die multifokale Autonomie zu beseitigen. Dies erfolgt über die Entfernung bzw. Zerstörung des Korrelats der Erkrankung, nämlich des hyperfunktionellen Schilddrüsengewebes. Dies kann auf chirurgischem oder nuklearmedizinischem Wege erfolgen, wobei festzustellen ist, dass beide Methoden mit einer Sicherheit von über 90% die Hyperthyreose zu beseitigen vermögen (20, 42). Welche Therapiemaßnahme letztendlich angewendet wird, hängt zunächst von den jeweiligen Begleitumständen, Kontraindikationen und persönlichen Wünschen oder Ängsten des Patienten ab. Sehr große Strumen oder ein 58 Diskussion Malignitätsverdacht führen eher zur Entscheidung für eine Operation. Andererseits können das Alter, Komorbiditäten mit konsekutiv erhöhtem Operationsrisiko und auch ein bestimmter Beruf, den der Patient ausübt („sprechende“ Berufe: Pastor, Lehrer, Sänger etc.) den Weg zur Radiojodtherapie ebnen (11). Mit Ausnahme des Malignitätsverdachtes sowie der Schwangerschaft gibt es keine absoluten Kontraindikationen für die RIT. Prinzipiell ist die Radiojodtherapie ein sehr sicheres, effektives und nebenwirkungsarmes Verfahren, C. Beckers formuliert „radioiodine therapy nowadays represents the most comfortable and economical approach to the treatment of toxic nodular goitre...“ (1). Neben zahlreichen Publikationen, die den besonderen Stellenwert der RIT bestätigen, zeigte eine im Jahre 2000 publizierte Umfragen-Studie, dass 44% der befragten europäischen Experten die RIT als bevorzugte therapeutische Strategie bezeichnen würden, 25% empfohlen die Schilddrüsenchirurgie (3). Wahrscheinlich muss konstatiert werden, dass der Stellenwert der RIT bei Abwesenheit eindeutiger Kontraindikationen denjenigen der operativen Verfahren aufgrund des außerordentlich günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der patientenschonenden Eigenschaften übersteigt und in Zukunft noch zunehmen wird. Dieser Ansicht schließen sich bisweilen auch Ärzte der operierenden Zunft an (27). In Deutschland muss die RIT im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern stationär –die Hospitalisierung kann einen Zeitraum von 12 Tagen einnehmendurchgeführt werden. Dies ist in der Strahlenschutzverordnung vorgeschrieben, da auf diese Art und Weise sichergestellt werden soll, dass die Umwelt inklusive Angehörige vor potentiell gesundheitsschädlicher ionosierender Strahlung geschützt werden. Zu diesem Zwecke wird dafür Sorge getragen, dass bei Entlassung die Aktivität nach RIT 250 MBq 131 I nicht überschreitet. Zu guter Letzt sind auch arbeitsmedizinische Bestimmungen und Vorkehrungen zu erwähnen, die den Schutz von Ärzten und Assistenzpersonal nuklearmedizinischen Zentren gewährleisten (46, 51, 52). 59 in Diskussion 4.2 Therapieerfolg Ohne jeden Zweifel ist die Wiederherstellung der Euthyreose ohne die Notwendigkeit jedweder Medikamenteneinnahme der Therapieerfolg. Zu diesem Zwecke wird ein funktionsoptimiertes Dosiskonzept verabfolgt, welches bei hoher Ansprechrate von ungefähr 90% eine gleichzeitig niedrige Hypothyreoserate anstrebt (12), im Gegensatz zur RIT des Morbus Basedow, welche funktionsablativ behandelt (16, 39). Auf der anderen Seite beschreibt die Literatur vielfach nicht unerhebliche posttherapeutische Hypothyreoseraten. Diese betragen je nach Beobachtungszeitraum 10% bis 20% (43, 55) und können nach 20 Jahren die 60%-Marke erreichen (5). Diese Zunahme der Hypothyreoserate im Laufe der Zeit deutet an, dass sie anfangs möglicherweise unterschätzt wird. Sollte es jedoch zu einer Unterfunktion kommen, wäre ihr frühes Auftreten vorteilhaft, damit sie in der Drei- oder Zwölfmonatskontrolle entdeckt und behandelt werden kann. Die Streuung zeigt, dass das reelle Risiko im Einzelfall nur schwierig eingeschätzt werden kann und somit unvermeidlich ist, dies gilt vor allem in Bezug auf das langfristige, kumulative Risiko. Nach der Operation der Schilddrüse sind hingegen alle Patienten a priori L-Thyroxin-pflichtig. Somit ist festzustellen, dass die Auslösung der Hypothyreose nach RIT keinesfalls als seltene unerwünschte Nebenwirkung aufzufassen ist. Vielmehr ist die sichere Beseitigung der Hyperthyreose mit möglichst geringem Risiko von residueller oder rezidivierender Autonomie anzustreben. Da jeder Patient ohnehin lebenslang regelmäßig nachuntersucht werden muss, sind auch späte Hypothyreosefälle einfach zu diagnostizieren und zu jedem Zeitpunkt einfach, effektiv und kostengünstig zu behandeln (37). Die Gesamterfolgsrate betrug drei/zwölf Monate nach Therapie 85/91%; euthyreot waren 61/35%, Die Hypothyreoserate betrug 39/65%. Es zeigt sich somit ein den Literaturangaben ähnliches Spektrum. Zusammengefasst ist festzustellen, dass sich die RIT bezogen auf das hier beleuchtete Kollektiv, der Literatur vergleichbar effektiv darstellt. 60 Diskussion 4.3 Erzielte Energiedosis Für das funktionsoptimierte Konzept bei multifokalen Autonomien wird eine Zieldosis von 150-200 Gy empfohlen (11). Wie oben beschrieben, wird zur Realisierung dieses Vorhabens die zu applizierende Aktivität mittels des Radiojodtests ermittelt. Dieser ist zur Optimierung der Dosis gesetzlich vorgeschrieben (19, 46). In dem Streben, den Therapieausgang weiter zu verbessern, wurden verschiedene Konzepte der prätherapeutischen Dosimetrie entwickelt und geprüft, bereits von den Gruppen aus Freiburg und Göttingen im Jahre 1995. Auch beschreibt Dunkelmann aus Rostock im Jahre 2005 Dosiskonzepte mittels TcTUs (99mTechnetium-Thyroidea-Uptake unter Suppressionsbedingungen) (12). Bei dem sog. TcTUs-basierten Dosiskonzept wird aus der Aufnahme des Technetiums das funktionelle autonome Volumen errechnet, bei dem TcTUs-adaptierten Konzept wird unter Belassung des Zielvolumens die Herddosis in Abhängigkeit vom Tc-Uptake modifiziert. Zusammengefasst bewertet sie beide Vorgehen als zweifelhaft zuverlässig, ersteres wegen stark schwankender und unrealistischer Herddosen nach retrospektiver Umrechnung und letzteres wegen der Störanfälligkeit des TcTUs infolge einer seit den 1990ern bestehenden verbesserten Jodversorgung. Laut Gotthardt et altera ist die TcTUs-basierte Dosimetrie infolge systematischer Untertherapie als obsolet zu bezeichnen (20). Des Weiteren zeigt wieder Gotthardt et al. 2006, dass in den letzten 25 Jahren der TcTUs im Verhältnis zum autonomen Volumen um 40% gefallen ist und in so fern einen weiteren Unsicherheitsfaktor in der Kalkulierbarkeit des Schilddrüsenvolumens aus dem Uptake darstellt (21). Eine vorrangige Aufgabe dieser Arbeit war es, die erzielte Dosisleistung zum Erfolg der RIT in Beziehung zu setzen. Aus der konventionellen Strahlentherapie ist bekannt, dass die Dosisleistung für die Wirkung auf biologische Gewebe eine wichtige Rolle spielt und auch bei anderen Therapieformen mit Radiopharmaka, z.B. Radioimmuntherapien Bedeutung hat (2, 7, 38). Es liegt nahe, eine ähnliche Abhängigkeit auch für die 61 Diskussion RIT zu formulieren. Die Vorstellung, dass die Therapieerfolgsrate mit der erzielten Dosisleistung positiv korreliert, untermauert Reinhardt et al. 1995 (44). Anhand der Darstellung unserer Therapieergebnisse konnte im untersuchten Bereich sowohl von 50-149 als auch 150-200 Gy keine Abhängigkeit des Therapieerfolges von der Energiedosis gezeigt werden. Auch bei der Euthyreose-Hypothyreose-Ratio ist mittels Testung keine statistisch signifikante Zunahme von Hypothyreosen nachzuweisen. Auch eine relative Zunahme der Hypothyreoserate, die man bei den hohen Dosisbereichen beobachten kann, ist nicht signifikant. Ein möglicher Grund für die geringen Unterschiede bei den einzelnen Dosisgruppen könnte natürlich in einer zu geringen absoluten Patientenzahl zu finden sein. Eine Tendenz zu mehr Hypothyreosen bei hohen Energiedosen ist wahrscheinlich, jedoch ist die absolute Patientenzahl in den hohen und niedrigen Dosisbereichen zu gering, um diese zu zeigen. Betrachtet man die Ergebnisdiagramme, zeigt sich, dass bereits bei Dosen von 150 Gy und weniger eine hohe Erfolgsrate zu verzeichnen ist, wobei eine weitere Steigerung der Dosis keinen therapeutischen Zugewinn mehr erbringt. Offenbar reichen bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten auch niedrigere Dosen aus, um die funktionelle Autonomie zu beseitigen, da die im klinischen Alltag relevante biologische Effektivität nicht geringer ist. Eine streng lineare Beziehung zwischen Höhe der Dosis und Wahrscheinlichkeit des Erfolges konnte nicht erbracht werden, möglicherweise auch, weil bei vielen Patienten (114 an der Zahl) mehr als 150 Gy erreicht wurden. Faktum ist, dass die in Leitlinien geforderte Dosisleistung von 150 bis 200 Gy bei dem gros der Patienten erreicht wurde. Die Rate an erfolgreich therapierten Patienten liegt in diesem Dosisbereich bei 87,7%, die in vielen Arbeiten gezeigte Erfolsquote wird somit reproduziert. Außerdem bestätigt sie erneut den anzustrebenden Dosisbereich und zeigt, dass die ohnehin schon hohe Erfolgsrate durch eine Steigerung in höhere oder sehr hohe Dosen nicht weiter zu steigern ist. Aus statistischer Sicht bräuchte man bei gleich bleibender Verteilung der Dosen wahrscheinlich vierstellige Patientenzahlen um eine Dosisabhängigkeit des Therapieerfolges im Bereich >150 Gy zeigen zu können. 62 Diskussion 4.4 Volumenreduktion Ein sekundäres Therapieziel ist die Reduktion des pathologisch vergrößerten Schilddrüsengeweges (Struma). Das pathoanatomische Korrelat der multifokalen Autonomie prägt sich unterschiedlich aus, besteht die Struma doch histologisch aus verschiedenen Gewebetypen. Das Nebeneinander von nodösen und diffus hypertrophierten Parenchymanteilen sowie einer interstitiellen Stromahyperplasie kontribuieren in unterschiedlichem Ausmaß zu der Gesamtstruma (41). Es existiert eindeutige Evidenz dafür, dass die RIT fähig ist, die Struma zuverlässig um –je nach Ausgangsvolumen- im Mittel 40% zu verkleinern (9, 33, 43, 45). Die RIT wird daher auch zur Therapie einer euthyreoten (Jodmangel-)Struma eingesetzt (9). In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die RIT die Struma zu deutlicher Regression bringen konnte, durchschnittlich um 36% nach drei Monaten und um 52% nach einem Jahr. Auf 1%-Signifikanzniveau wurde beobachtet, dass die absolute Regression umso stärker ausgeprägt war, je größer das Ausgangsvolumen bei Aufnahme gewesen war. Es konnte bestätigt werden, dass die RIT zuverlässig (>90% der Fälle) eine Strumaverkleinerung erwarten lässt. Nach einem Jahr haben 40% der Behandelten eine normalgroße Schilddrüse (29). 63 Diskussion 4.5 Alter Drei Monate nach RIT zeigt sich mit einem p von unter 0,01 ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten und der Chance einer erfolgreich abgeschlossenen Therapie. Mittels binär logistischer Regression mit mehreren Kovariaten wurde systematisch ausgeschlossen, dass hierbei ein Verzerrungseffekt durch Sekundärbeeinflussung anderer geprüfter Parameter eine relevante Rolle spielen könnte. Dieses Phänomen findet in internationaler Literatur keine Erwähnung, eine Dissertationsschrift aus dem Jahre 2004 prüfte beide Variablen in ähnlicher Art und Weise und findet keinen Zusammenhang, wobei die Patientenzahl mit 64 Personen recht klein war (40). Denkbar ist eine erhöhte Suszeptibilität der Schilddrüse auf die abladierende Wirkung radioaktiven Jods. Das Design dieser Erhebung ist jedoch nicht geeignet, hinreichend eine Beeinflussung des statistischen Zusammenhangs durch andere, nicht geprüfte Parameter auszuschließen. Nach einem Jahr war außerdem keine signifikante Abhängigkeit mehr zu beobachten, somit handelt es sich nach drei Monaten am ehesten um ein zufälliges Ereignis. Zukünftige Arbeiten sollten daher erneut die Frage stellen, ob eine verbesserte Wirksamkeit der RIT im fortgeschrittenen Alter unter bestimmten Bedingungen oder generell gezeigt werden kann. 64 Diskussion 4.6 Schlussfolgerung Die hohe Wirksamkeit bei niedrigem Gesamtrisiko der RIT konnte durch vorliegende Arbeit bestätigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass der Bereich von 150 bis 200 Gy Therapiedosisleistung begründbar empfohlen wird. Eine multifokale Autonomie kann auch mit niedriger Dosis erfolgreich eliminiert werden; eine Dosisgrenze für eine höhere Rate an Therapieversagern war im untersuchten Bereich (>120 Gy) nicht auszumachen. Somit kann aus den Ergebnissen kein Therapiekonzept formuliert werden, das es dem Behandler ermöglicht, die Autonomie mit höherer Sicherheit und gleichzeitig regelhaft niedriger(er) Hypothyreoserate zu beseitigen. Des Weiteren konnte beobachtet werden, dass das Risiko für die therapieinduzierte Hypothyreose trotz funktions-adaptierten Konzepts mit bis zu 45% bereits nach drei Monaten nicht unerheblich und bei vorliegender Patientengesamtheit statistisch nicht signifikant dosisabhängig war. Eine Abhängigkeit von Therapieerfolg und Alter des Patientenkollektivs drei Monate nach Therapie wurde gefunden, wahrscheinlich ist dieser Zusammenhang als Zufallseffekt aufzufassen, jedoch sollte er eine zu prüfende Fragestellung zukünftiger Studien sein. Rein morphologisch, konnte die RIT die Schilddrüse abhängig vom Strumagrad auf 50% des Ausgangswertes verkleinern. 65 Literaturverzeichnis 5. Zusammenfassung Vorliegende retrospektive Studie sollte Einflussfaktoren auf das Erfolgsprofil der RIT in Bezug auf multifokale Schilddrüsenautonomien prüfen. Das Interesse wurde insbesondere auf die Frage nach einem optimalen Dosisbereich fokussiert, der maximale Therapieeffizienz bei möglichst niedriger Hypothyreoserate verspricht. Dazu wurden 268 Patienten eingeschlossen, Daten über Alter, Geschlecht, erzielte Energiedosis, TSH-Wert, Schilddrüsenvolumen und Medikation jeweils bei Aufnahme, drei sowie zwölf Monate nach Therapie gesammelt und statistisch evaluiert. Nach drei Monaten waren 85% der Patienten erfolgreich therapiert, 39% von diesen waren hypothyreot; nach einem Jahr zeigte sich eine Erfolgsrate von 91% mit einem Hypothyreoseanteil von 65%. Des Weiteren konnte das pathologisch vermehrte Schilddrüsenvolumen reduziert werden. Im Mittel verkleinerte sich die Schilddrüse nach einem Jahr auf ungefähr die Hälfte ihrer Ausgangsgröße. Die Therapieeffektivität war bezüglich der absoluten und relativen Volumenreduktion umso höher, je größer die Schilddrüse vor der RIT gewesen war. Das Therapieergebnis bezüglich der Beseitigung der Hyperthyreose im untersuchten Dosisbereich >120 Gy war unabhängig von den Einflussgrößen Energiedosis, Geschlecht, TSH-Wert und Schilddrüsenvolumen. Die nebenwirkungsarme, hohe Wirksamkeit der RIT bei multifokalen Autonomien wurde bestätigt. Ein Dosisbereich, der ein möglichst hohes Euthyreose/Hypothyreose-Verhältnis verspräche, konnte nicht benannt werden, vielmehr wurde das Intervall von 150-200 Gy der Leitlinie bestätigt und abermals gezeigt, dass auch niedrige Dosen die Autonomie zu beseitigen vermochten, ohne jedoch dabei das Risiko der (Spät-)Hypothyreose verlässlich so zu minimieren, dass sich daraus Konsequenzen für das zukünftige Vorgehen ergäben. Der Patient muss regelhaft über eine kumulative Wahrscheinlichkeit von über 50%, lebenslang aber einfach L-Thyroxin substituieren zu müssen, aufgeklärt werden. 66 Literaturverzeichnis 6. Literaturverzeichnis 1. Beckers C. 131I therapy of toxic and non-toxic goiters. 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Anhang 7.1 Verzeichnis der verwendeten Abbildungen Abb.1: Die absoluten Anteile männlichen und weiblichen Geschlechts im Patientenkollektiv (n=268) Abb.2: Die Altersverteilung im Patientenkollektiv unterteilt in definierte Gruppen. Abb.3: Absolute Anteile der Patienten mit hyperthyreoter (TSH < 0,27 µU/ml) und euthyreoter 0,27 µU/ml ≤ TSH ≤ 0,38 µU/ml) Stoffwechsellage Abb.4: Das prätherapeutische Schilddrüsenvolumen, gruppiert Abb.5: Prätherapeutisches Schilddrüsenvolumen unterschieden nach Geschlecht. Abb.6: Absolute Häufigkeiten erreichter Dosisleistungen, unterteilt in definierte Intervalle Abb.7: Erfolgsrate, drei Monate nach Radiojodtherapie Abb.8: Übersicht über das Spektrum der erzielten Volumenreduktion drei Monate nach Therapie, gruppiert Abb.9: Erfolgsrate, zwölf Monate nach Radiojodtherapie Abb.10: Kumulative Darstellung der Erfolge sowie Misserfolge Abb.11: Übersicht über das Spektrum der erzielten Volumenreduktion zwölf Monate nach Therapie, gruppiert Abb.12: Therapieerfolg nach drei Monaten in Abhängigkeit von der erzielten Dosis Abb.13: Therapieerfolg nach zwölf erzielten Dosis Abb. 14: Euthyreose- versus Hypothyreoserate in Abhängigkeit von der erzielten Dosis, drei Monate nach Therapie Abb. 15: Euthyreose- versus Hypothyreoserate in Abhängigkeit von der erzielten Dosis, zwölf Monate nach Therapie 72 Monaten in Abhängigkeit von der Anhang Abb. 16: Euthyreose-/Hypothyreoserate in Abhängigkeit vom Geschlecht, drei Monate nach Therapie Abb. 17: Euthyreose-/Hypothyreoserate in Abhängigkeit vom Geschlecht, zwölf Monate nach Therapie Abb. 18: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach Altersklassen, drei Monate nach Therapie Abb. 19: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach TSH-Wert, drei Monate nach Therapie Abb. 20: Erfolgs-/Misserfolgsrate gruppiert nach TSH-Wert, zwölf Monate nach Therapie Abb. 21: Absolute Volumenreduktion der Schilddrüse je prätherapeutischem Volumen, drei Monate nach Therapie nach Abb. 22: Relative nach Volumenreduktion der Schilddrüse je prätherapeutischem Volumen, drei Monate nach Therapie Abb. 23: Volumenreduktion der Schilddrüse je nach prätherapeutischem Volumen, zwölf Monate nach Therapie Abb. 24: Relative Volumenreduktion der Schilddrüse je prätherapeutischem Volumen, zwölf Monate nach Therapie 73 nach Anhang 7.2 Verzeichnis der verwendeten Formeln Formel 1: Berechnung des Volumens eines Schilddrüsenlappens Formel 2: Formel nach Marinelli, modifziert nach Eschner Formel 3: Formel nach Hänscheid-Bockisch 74 Anhang 7.3 Gültig Tabellenanhang Erfolg Häufigkeit 183 Prozent 68,3 Gültige Prozente 85,1 Kumulierte Prozente 85,1 32 11,9 14,9 100,0 100,0 Versagen Gesamt 215 80,2 Fehlend 53 19,8 Gesamt 268 100,0 Tabelle 1 zu Abb. 7: Erfolgsrate, drei Monate nach RIT TSH keine <0,27 Erfolg 0 0 12 0 7 1 29 21 12 7 1 111 53 0 164 0 0 3 3 111 53 3 167 5 5 2 2 Gesamt Erfolg Versagen Gesamt >4,2 Gesamt beides 21 Versagen 0,27-4,2 Medikation ThyreostaL-Thyroxin tikum 12 0 Erfolg Gesamt 41 7 7 Tab. 2: Übersicht über das Therapieergebnis nach drei Monaten, differenziert nach TSH und Medikation Häufigkeit Gültig Erfolg Versagen Fehlend Gesamt 52 Prozent 19,4 Gültige Prozente 91,2 Kumulierte Prozente 91,2 100,0 5 1,9 8,8 Gesamt 57 21,3 100,0 System 211 78,7 268 100,0 Tab. 3 zu Abb. 9: Erfolgsrate, zwölf Monate nach RIT 75 Anhang Medikation TSH keine <0,27 Versagen 3 3 Gesamt 0,27-4,2 Erfolg Gesamt >4,2 L-Thyroxin Übersicht über das 5 5 28 46 18 28 6 6 46 6 6 Erfolg 4: Gesamt 18 Gesamt Tab. Thyreostatikum 2 2 Therapieergebnis nach zwölf Monaten, differenziert nach TSH und Medikation Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 4,517(a) 4 0,341 3,986 4 0,408 1,640 1 0,200 215 Tab. 5 zu Abb. 12: Dosisabhängigkeit des Erfolges nach drei Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 1,208(a) 4 0,877 2,063 4 0,724 0,006 1 0,940 57 Tab. 6 zu Abb. 13: Dosisabhängigkeit des Erfolges nach zwölf Monaten 76 Anhang Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) Df 1,813(a) 4 0,770 1,780 4 0,776 1,523 1 0,217 183 Tab. 7 zu Abb. 14: Dosisabhängigkeit der Hypothyreoserate nach drei Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 2,080(a) 4 0,721 3,281 4 0,512 1,082 1 0,298 53 Tab. 8 zu Abb. 15: Dosisabhängigkeit der Hypothyreoserate nach zwölf Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 0,319(a) 2 0,853 0,310 2 0,856 0,006 1 0,939 215 Tab. 9 zu Abb. 16: Geschlechtsabhängigkeit der Hypothyreoserate nach drei Monaten 77 Anhang Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 3,439(a) 2 0,179 4,858 2 0,088 0,723 1 0,395 57 Tab. 10 zu Abb. 17: Geschlechtsabhängigkeit der Hypothyreoserate nach zwölf Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 23,169(a) 5 0,000 17,513 5 0,004 13,159 1 0,000 215 Tab. 11 zu Abb. 18: Altersabhängigkeit der Erfolgsrate nach drei Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 4,975(a) 4 0,290 4,979 4 0,290 3,781 1 0,052 183 Tab. 12: Altersabhängigkeit der Hypothyreoserate nach drei Monaten 78 Anhang Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 2,572(a) 4 0,632 3,660 4 0,454 1,096 1 0,295 57 Tab. 13: Altersabhängigkeit der Erfolgsrate nach zwölf Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 0,567(a) 2 0,753 0,547 2 0,761 0,564 1 0,453 215 Tab. 14 zu Abb. 19: TSH-Abhängigkeit der Erfolgsrate nach drei Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 0,420(a) 2 0,811 0,674 2 0,714 0,007 1 0,934 57 Tab. 15 zu Abb. 20: TSH-Abhängigkeit der Erfolgsrate nach zwölf Monaten 79 Anhang Wert Chi-Quadrat nach Pearson 16 zu df 105,988(a) 4 0,000 116,707 4 0,000 86,613 1 0,000 Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle Tab. Asymptotische Signifikanz (2seitig) 210 Abb. 21: Abhängigkeit der Volumenreduktion vom Ausgangsvolumen nach drei Monaten Reduktion nach 3 Monaten N Minimum Maximum Mittelwert Median Standardabweichung Schilddrüsenvolumen bei Aufnahme unter 40 40-60 60-225 ml ml ml Gesamt 75 72 63 210 0% 0% 0% 0% 70% 76% 77% 77% 31% 36% 42% 36% 31% 36% 46% 37% 17% 19% 19% 19% Tab. 17 zu Abb. 22: Relative Volumenreduktion in Abhängigkeit vom prätherapeutischen Ausgangsvolumen nach drei Monaten Wert Chi-Quadrat nach Pearson Asymptotische Signifikanz (2seitig) df 18,445(a) 4 0,001 Likelihood-Quotient Zusammenhang linearmit-linear Anzahl der gültigen Fälle 23,535 4 0,000 15,926 1 0,000 Tab. 23: 18 zu Abb. 52 Abhängigkeit der Volumenreduktion Ausgangsvolumen nach zwölf Monaten 80 vom Anhang Reduktion nach 12 Monaten N Minimum Maximum Mittelwert Median Standardabweichung Schilddrüsenvolumen bei Aufnahme unter 40 40-60 60-225 ml ml ml Gesamt 20 15 17 52 0% 6% 40% 0% 76% 80% 81% 81% 43% 54% 62% 52% 42% 60% 67% 57% 21% 23% 13% 21% Tab. 19 zu Abb. 24: Relative Volumenreduktion in Abhängigkeit vom prätherapeutischen Ausgangsvolumen nach zwölf Monaten 81 Anhang 7.4 Lebenslauf Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht. Christian Dirk Keller Köln, im März 2009 82
