Hypothyreose beim Hund Inhalt T4 und fT4 fT4 Hypothyreose
Werbung
Inhalt • Hypothyreose beim Hund Hypothyreose beim Hund – Theorie – Fälle aus der Kleintierpraxis Dr. med. vet. C. Rohrer Kaiser Dipl. ACVIM und ECVIM-CA (Innere Medizin) 1 2 T4 und fT4 fT4 • Funktion – Beeinflusst • Mehr als 99% von T4 sind an Plasmaproteine gebunden • Aktivität von Enzymen, Vitaminen, Spurenelementen, Hormonen • Metabolismus von Proteinen, Karbohydraten, Lipiden • Fötale Entwicklung • Entwicklung von neurologischem System und Skelett • Weniger als 0.1% des T4 zirkulieren frei im Plasma (fT4) • Nur freies Hormon (fT4) geht in die Zellen, um eine biologische Wirkung zu entfalten • Nur freies Hormon übt einen negativen Feedback auf die Hypophyse und den Hypothalamus aus 3 – Positive chronotrope und inotrope Wirkung auf das Herz – Stimulation der Erythropoese – Stimulation des O2-Verbrauches aller metabolisch aktiven Gewebe –… 4 Regulation der Schilddrüsenfunktion Hypothyreose • Pathogenese – Primäre Hypothyreose • Häufig – Sekundäre Hypothyreose • Selten 5 6 1 Primäre Hypothyreose Primäre Hypothyreose Lymphozytäre Thyreoiditis • Häufigste Form (>95% der Fälle) • Progressive Destruktion der Schilddrüse mit resultierendem Mangel an Schilddrüsen-Hormonen • Ursachen – Lymphozytäre Thyreoiditis – Idiopathische Atrophie – Andere (Neoplasie) 7 Primäre Hypothyreose Feldman & Nelson, 2004 Feldman & Nelson, 2004 8 Sekundäre Hypothyreose • Suppression der TSH-Sekretion durch andere Erkrankungen oder Medikamente Idiopathische Atrophie w ww.dr-gumpert.de – Häufigste Ursache für eine sekundäre Hypothyreose Feldman & Nelson, 2004 • „Euthyroid sick syndrome“ • Exogene oder endogene Glukokortikoide Feldman & Nelson, 2004 9 Signalement 10 Klinische Symptome • Alter • Apathie, Inaktivität, Gewichtszunahme, Kälte-Intolleranz • Hautprobleme • Reproduktionsstörungen • Neuromuskuläre Störungen • Kardiovaskuläre Störungen – Junge/mittelaltrige Hunde • Rasse – Golden Retriever, Dobermann, … – Mittelgrosse und grosse Rassen • Geschlecht – Keine Prädisposition 11 12 2 Apathie, Inaktivität, Gewichtszunahme, Kälte-Intoleranz Hautprobleme • 60-80% der Fälle – (Bilateral symmetrische), nicht juckende Alopezie am Stamm • Gewichtszunahme • Fell wächst nach Scheren kaum nach • Rattenschwanz • Alopezie Nasenrücken – 40-48% der Fälle • Apathie, Inaktivität – – – – – – – – – – 35% der Fälle Ausmass abhängig von Dauer der Krankheit Oft schwer erkennbar Schnelle Besserung der Apathie und Inaktivität nach T4-Supplementierung Feldman & Nelson, 2004 Feldman & Nelson, 2004 Hyperkeratose, Schuppen, Seborrhoe Hyperpigmentation Otitis externa Pyodermie Malassezia spp.-Infektionen und Demodikose Myxödem • Ansammlung von Mukopolysacchariden und Hyaluronsäure • Tragischer Gesichtsausdruck • Innerhalb von 7-10 Tagen 13 Laborveränderungen 14 Tests der Schilddrüsen-Funktion • Patienten-Auswahl! • Hämatologie und klinische Chemie – Anamnese, klinische Untersuchung und Routineblutuntersuchung berücksichtigen – Milde nichtregenerative Anämie (30-70%) • Verminderte [Erythropoietin] – Hypercholesterinämie (75%), Hypertriglyceridämie (88%) • Abbau der Lipide ò – Erhöhtes Fruktosamin (70%) • Verlangsamter Proteinmetabolismus Feldman & Nelson, 2004 15 Totales T4 (TT4) 16 Totales T4 (TT4) • Sehr guter Screeningtest für Hypothyreose • Sehr schlechte Spezifität – Ein tiefer T4-Wert ist nicht spezifisch für Hypothyreose – Wenn T4 schön in der Mitte der Normwerte liegt, ist der Hund euthyreot • Eventuell normal für ein Individuum • Resultat einer nicht-thyreoidalen Erkrankung – „Euthyroid sick syndrome“ • Sekundär zu Medikamenten-Gabe 17 18 3 Freies T4 (fT4) Freies T4 (fT4) • Grössere Sensitivität und Spezifität als TT4 • Geringere Beeinflussung durch nichtthyreoidale Erkrankungen als TT4 • Keine Beeinflussung durch anti-T4 Antikörper • → Bester Einzel-Hormon-Test für die Diagnose einer Hypothyreose • Geringere Beeinflussung durch ProteinKonzentration und -Bindung • Entfaltet biologische Wirkung • → Besserer Indikator für die Schilddrüsen-Funktion 19 Freies T4 (fT4) 20 Basale [Thyreotropin], cTSH • Erhöhtes cTSH bei primärer Hypothyreose wegen mangelndem negativem Feedback auf die Hypophyse durch tiefe [fT4] und [fT3] • Kann mit Equilibrium-Dialyse oder immunologischem Assay gemessen werden – fT4ED versus veterinary-fT4-Assay – Bei Vorhandensein von T4-Autoantikörpern ist das Dialyseverfahren dem veterinaryfT4 überlegen 21 22 cTSH cTSH • Schlechte Sensitivität • Spezifität – 13-38% hypothyreote Hunde haben in der Norm liegende [cTSH] – 7-18% euthyreote Hunde haben erhöhte [cTSH] • Sekundäre Hypothyreose • Fluktuationen der [cTSH] • Wirkung von Medikamenten oder gleichzeitigen Erkrankungen • Nicht alle TSH-Isomere bei der Analyse erfasst • Verminderte TSH-Sekretion bei chronischer Hypothyreose • Gemessene [cTSH] ist für dieses Individuum evtl. erhöht (obwohl es im Referenzbereich liegt) • Frühe Hypothyreose • Wirkung von Medikamenten • Rekonvaleszenz von anderen Erkrankungen – In der Norm liegende [cTSH] bei den meisten euthyreoten Hunden mit anderer Erkrankung 23 24 4 TSH-Stimulationstest TT3, TT4, fT4ED und cTSH im Vergleich Test (%) TT4 TT3 FT4ED cTSH TT4/cTSH fT4ED/cTSH Sensitivität 89/100 10 98/80 76/86.7 67/86.7 74/80 Spezifität 82/75.3 92 93/93.5 93/81.8 98/92.2 98/97.4 85 55 82 86 • Goldstandard – Bovines TSH Genauigkeit 95 84 Nach: S Daminet und D C Ferguson, J Vet Intern Med 17:463-472, 2003 • Enthält andere Proteine und Endotoxine • Achtung Nebenwirkungen! – Todesfälle – Gruppe C. Reusch ratet strikt von Einsatz ab – Rekombiniertes humanes TSH (rhTSH) – L-Thyroxin muss 6-8 Wochen vor Testdurchführung abgesetzt werden 25 rhTSH-Stimulationstest 26 TRH-Stimulationstest • Diagnose von Hypothyreose • CE Reusch und F Boretti, Fachpraxis 49, Juni 2006 – Protokoll • 0.01-0.1 mg/kg TRH wurden evaluiert – Rekombiniertes humanes TSH (Thyrogen®, Genzyme GmbH) – Kleinere Dosierungen haben ähnliche Wirkung und geringere Nebenwirkungen – Speicheln, Erbrechen, Harn- und Kotabsatz, Miose, Tachykardie, Tachypnoe • 75 µg IV oder IM • Heute 150 µg • Blutentnahme ([TT4]) vor und 6h nach rhTSH-Gabe • 0.2 mg/Hund IV, Blutentnahme, [TT4] vor und 4h nach TRH-Gabe – Interpretation – Interpretation problematisch • Hypothyreose wahrscheinlich falls prä- und post-TSH [TT4] < 1.5 µg/dL (19.3 nmol/l) • Euthyreose falls post-TSH [TT4] > 2.5 µg/dl (32.2 nmol/l) • Graubereich bei post-TSH [TT4] zwischen 1.5 µg/dL (19.3 nmol/l) und 2.5 µg/dl (32.2 nmol/l) • • • • Euthyreose wahrscheinlich falls post-TRH [TT4] > 2 µg/dl Hypothyreose möglich falls post-TRH [TT4] < 1.5 µg/dl Manche euthyreote Hunde sprechen auf TRH-Gabe nicht an Oft kleiner Anstieg des [TT4] nach TRH-Gabe in euthyreoten Hunden • Weniger zuverlässig als TSH-Stim. – Teuer 27 Schilddrüsenfunktionstestsbeeinflussende Faktoren 28 „Euthyroid sick syndrome“ • Suppression der [T4] als Antwort auf eine andere Erkrankung • Viele Faktoren beeinflussen Schilddrüsenfunktionstests – Ursachen – Andere Erkrankungen • „Euthyroid sick syndrome“ • • • • – Medikamente • Glukokortikoide • … – Zufällige Fluktuationen, Tageszeit – Signalement – Gewicht –… Verminderte TSH-Sekretion Verminderte T4-Synthese Verminderte T4-Bindung an Proteine Inhibition der Dejodierung von T4 zu T3 • Physiologische Adaptation des Körpers, um den zellulären Metabolismus während Erkrankungen herunterzusetzen 29 30 5 „Euthyroid sick syndrome“ „Euthyroid sick syndrome“ • Vorkommen • [fT4] oft auch vermindert • [cTSH] kann erhöht sein – – – – – – – – – – 8% von 223 Hunden mit nicht-thyreoidaler Erkrankung haben hohe [cTSH], 22% tiefe [fT4] und 31% tiefe [TT4] • Kantrowitz et al, 2001 • Resultate von TSH- und TRHStimulationstests können ebenfalls eine Hypothyreose vortäuschen Hyperadrenokortizismus Leber- und Niereninsuffizienz Herzinsuffizienz Schwere Infektionen Immunbedingte Erkrankungen Diabetische Ketoazidose Periphere Neuropathie Megaösophagus … 31 Medikamente 32 Medikamente • Glukokortikoide – [TT4] ò, [fT4] ò oder =, [cTSH] = oder ò – Ausmass und Dauer der Suppression abhängig von Dosis, Dauer und Art des Glukokortikoid-Präparates • Erst 4-8 Wochen nach Absetzen der Glukokortikoide Schilddrüsen-Funktionstests wiederholen • Typischerweise keine klinischen Symptome einer Hypothyreose Nach Feldman &Nelson, 2004 33 Medikamente 34 Zufällige Fluktuationen • Antikonvulsiva • Sporadische, unvorhersehbare Fluktuationen der [T3], [T4] und [cTSH]. – Phenobarbital • [TT4] und [fT4] = oder ò, [cTSH] = (oder ñ) – Nach Absetzen des Phenobarbitals kann es 4 Wochen dauern, bis [TT4] und [fT4] wieder zu den ursprünglichen Werten zurückkehren • Sulfonamide – [TT4] und [fT4] ò, [cTSH] ñ • Klinische Symptome einer Hypothyreose können auftreten • [cTSH]-Erhöhung kann zu einem Kropf führen 35 Nach Feldman & Nelson, 2004 36 6 Medikamente Nach Feldman &Nelson, 2004 33 Zufällige Fluktuationen • Sporadische, unvorhersehbare Fluktuationen der [T3], [T4] und [cTSH]. Nach Feldman & Nelson, 2004 36 Signalement Diagnosestellung • Alter • Patienten Selektion – Abnahme der [T4] mit zunehmendem Alter – Passende klinische Symptome! • Rasse, Körpermasse • Routine-Labor – Tendenziell höhere [T4] bei kleineren Hunden – Tiefere [T4] und [fT4] bei Greyhounds – Milde nichtregenerative Anämie – Hypercholesterolämie • Schilddrüsen-Funktionstests • Rasse-spezifische Referenzwerte • Geschlecht – Kein Einfluss 37 Diagnosestellung 38 Diagnosestellung • Schilddrüsen-Funktionstests • Weitere endokrine Tests – [TT4] als Screeningtest – fT4(ED), cTSH – TSH-Stimulationstest – (TRH-Stimulationstest) – (Thyreoglobulin-Antikörper) – (T4-Antikörper) • Auch um Euthyreose zu diagnostizieren – [TT4] in der Mitte der Normwerte = Euthyreose » Ausnahme: Patienten mit lymphozytärer Thyreoiditis und T4-Antikörper (selten) – Weitere Tests trotz tiefer [TT4] immer durchführen • Typische klinische Symptome/routine-LaborVeränderungen? • Systemische Erkrankungen? • Einnahme von Medikamenten? 39 Diagnosestellung 40 Diagnosestellung • fT4ED ist der beste Einzel-Test zur Diagnosestellung • Tiefes fT4ED und normale [cTSH] in ca. 20% der Patienten mit Hypothyreose • Hohe [cTSH] beim “euthyroid sick syndrome” • Normale [fT4ED] und hohe [cTSH] evtl. bei beginnender kompensierter Hypothyreose • Tiefe [T4] / [fT4]ED zusammen mit hoher [cTSH] sprechen für eine Hypothyreose, v.a. bei – Vorhandensein typischer klinischer Symptome und RoutineLaborveränderungen – Fehlen einer anderen systemischen Erkrankung – Fehlender Medikamenten-Einnahme 41 42 7 Diagnosestellung Behandlung • Bei widersprüchlichen Resultaten • Synthetisches L-Thyroxin – Therapie-Versuch – 0.02 mg/kg PO BID – Maximale Dosierung von 0.8 mg/Hund PO BID – Absorption und Metabolismus variabel • Überwachen der Therapie • L-Thyroxin: 0.02 mg/kg PO BID • ABER • Anabolische Funktion des L-Thyroxins – Wirkung bei Hunden ohne Schilddrüsen-Unterfunktion » Z.B. schöneres Fell • DARUM • Falls Ansprechen auf die Therapie, L-Thyroxin langsam ausschleichen: Bestätigung der Hypothyreose, falls Symptome wieder auftreten. 43 Behandlung 44 Ansprechen auf L-Thyroxin • Überwachung der Therapie • Mindestens 6-8 Wochen Therapie abwarten vor der Beurteilung – 6-8 Wochen nach Therapiebeginn • [TT4] (und [cTSH]) 4-6 h nach L-Thyroxin-Gabe messen – Alle klinischen Symptome und Laborveränderungen sind reversibel – [TT4] sollte in der oberen Hälfte der Referenzwerte sein – [cTSH] sollte in der Norm sein • [TT4]-Messung gerade vor Tabletten-Gabe ist optional – Empfohlen bei nur einmaliger Gabe des L-Thyroxins – [TT4] sollte in der Norm sein Feldman & Nelson, 2004 45 Ansprechen auf L-Thyroxin Dauer Ansprechen auf L-Thyroxin Aktivität 2-7 Tage Laborveränd. 2-4 Wochen Hautprobleme 2-4 Monate Neurol. Sympt. 1-3 Monate Herzprobleme 1-2 Monate Reprod.störung 3-10 Monate Feldman & Nelson, 2004 46 • Schlechtes Ansprechen – Besitzer compliance – Inaktiviertes oder abgelaufenes L-Thyroxin, gewisse Generika – Inadäquate Dosis – Inadäquate Frequenz – Schlechte intestinale Absorption – Ungenügende Zeit für Ansprechen – Inkorrekte Diagnose von Hypothyreose – Gleichzeitige andere Erkrankung für Symptome verantwortlich 47 48 8 Prognose Fälle aus der Kleintierpraxis • Normale Lebenserwartung bei adulten Tieren mit primärer Hypothyreose und geeigneter Therapie – Die meisten, wenn nicht alle klinischen Symptome verschwinden 49 50 Take home message • Eine tiefe [TT4] heisst nicht, dass der Hund unter einer Hypothyreose leidet • Signalement – Dobermann, w, 10 Jahre – Signalement – Zufällige Fluktuationen – Medikamente – Euthyroid sick syndrome • Anamnese – Alterscheck • Befunde • Patientenauswahl! – [TT4] = 10 nmol/l (19-58) • Weiteres Vorgehen? 51 • Signalement 52 • Labordiagnostik – DSH, mk, 4J – Stark erhöhtes Cholesterin – [TT4] = 0.6 nmol/l (19-58) – [cTSH] = 0.32 ng/ml (0.1-0.5) • Anamnese – Sehr müde und apathisch • Klinische Untersuchung – Hyperpigmentation am Schwanz – „Rattenschwanz“ BSAVA, 1998 53 54 9 • Weiteres Vorgehen? • Weiteres Vorgehen – Therapieversuch – TSH-Stimulationstest 55 56 Take home message • Hypothyreote Hunde können in der Norm liegende [cTSH] haben (13-38% der Fälle) • Signalement – Golden Retriever, wk, 4J • Anamnese – Nicht alle TSH-Isomere bei der Analyse erfasst – Wirkung von Medikamenten oder gleichzeitigen Erkrankungen – Sekundäre Hypothyreose – Fluktuationen der [cTSH] – Verminderte TSH-Sekretion bei chronischer Hypothyreose – Gemessene [cTSH] ist für dieses Individuum evtl. erhöht (obwohl es im Referenzbereich liegt) – Apathie • Klinische Untersuchung – Unauffällig • Labordiagnostik – [TT4] = 25 nmol/l (19-58) – [cTSH] = 0.65 ng/ml (0.1-0.5) 57 • Interpretation? 58 • Interpretation? – Hypothyreose kann weder diagnostiziert noch ausgeschlossen werden 59 60 10 Take home message • Weiteres Vorgehen? • Euthyreote Hunde können erhöhte [cTSH] haben (7-18% der Fälle) – Ausschluss von „falsch“ erhöhter [cTSH] • Medikamente (Phenobarbital, Sulfonamide)? • Nicht-thyreoidale Erkrankung? – Wirkung von Medikamenten – Rekonvaleszenz von anderen nicht thyreoidalen Erkrankungen – Frühe Hypothyreose – Ausschluss von „falsch“ normaler [TT4] • In-vitro Interferenz von TT4-Messung mit T4-Autoantikörpern? – Messung von fT4ED – Messung von T4-Autoantikörper – Wiederholung der cTSH-Messung • Falls cTSH noch höher, Therapie-Versuch mit LThyroxin in Betracht ziehen trotz normaler [TT4] 61 62 Zusammenfassung (C. Reusch, 2006) 63 11 Zusammenfassung (C. Reusch, 2006) 63
