Ängste mit Muskelschmerzen und Parkinson in der Verwandtschaft
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Ängste mit Muskelschmerzen und Parkinson in der Verwandtschaft ‐ Hereditäre Parkinson Krankheit? Prof. Dr. med. Jean‐Marc Burgunder Universitäten Bern Sichuan (Chengdu), Central South (Changsha, Henan) and Sun Yat Sen (Guangzhou, Guangdong), China • • • • • Fallvorstellung 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen • Schmerzen, Muskeln, Einmal Burn out Gliedern – Zittern • Wetterfühligkeit – keine klare Gedanken – Wortfindungsstörungen • Müdigkeit, rasch erschöpft – depressive Symptome • Bei Stress – Besserung auf Citalopram Verdauungsstörungen • Besserung nach Hysterektomie • Viele Untersuchungen: keine Diagnose Fragen • Angst vor Parkinson (Vererbung?) • Welche Diagnose(n)? • • • • • Fallvorstellung 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen • Schmerzen, Muskeln, Einmal Burn out Gliedern – Zittern • Wetterfühligkeit – keine klare Gedanken – Wortfindungsstörungen • Müdigkeit, rasch erschöpft – depressive Symptome • Bei Stress – Besserung auf Citalopram Verdauungsstörungen • Besserung nach Hysterektomie • Viele Untersuchungen: keine Diagnose Parkinson Syndrom Positive Familienanamnese bei (2)- 15-20 -(35) % aller Patienten mit idiopathischem Parkinsonsyndrom Zwillinge: Konkordanz Daten • Kohorte – 90 DZ 11.1 % – 71 MZ 15.5 % • RR: 1.39 (0.63-31) • <50 jährig – 12 DZ 16.7 % – 4 MZ 100 % • RR: 6.0 (1.69-21.26) Tanner et al JAMA 1999, 281: 341 Parkinson Gene: Dominant Locus Symbol Gen PARK 1 SNCA -Synuclein PARK 4 Alter bei Beginn Punktmutationen: 30-60 Triplikation: 30 Duplikation: 40 PARK 8 LRKK2 Leucin rich repeat 30-50 PARK 17 VPS35 kinase 2 Vacuolar protein sorting 35 homolog 40-50 Parkinson Gene: recessiv Locus Symbol Gen PARK 2 PARK 6 PARK 7 PARK 9 PARK 14 PARK 15 PARK2 PINK1 PARK7 ATP13A2 PLA2G6 FBOX07 PANK2 Parkin Pten-induced kinase 1 DJ1 ATPase type 13A2 Phospholipase A2, group VI F-box protein 7 Pantothenate kinase 2 Alter bei Beginn 10-50 30-50 20-40 10-22 0-10 15-20 15-20 Genetik: Assoziation mit genetischen Polymorphismen • Variationen des LRRK2 Gens als Risikofaktor • p.2019G>S – Araber in Nordafrika – Schweizer 20% 0% • p.2385G>R – China (Chengdu) 12% Risiko und monogenetische Vererbung Gen Chr Gen Veränderung Assoziation GBA 1 Homozygote Mutationen Morbus Gaucher Heterozygote Mutationen Risiko 5.5 x für Parkinson Risiko 8 x für Demenz mit Lewy‐Körpern Keine Assoziation mit MSA SNCA MAPT 4 17 Punktmutation / Genmultiplikation AD vererbtes Parkinson Polymorphismen Risiko 2 x für Parkinson Mutationen familiär vererbte frontotemporale Demenz Polymorphismen Risiko für Parkinson Risiko für progressive supranukleäre Blickparese Monogenetische Ursache und Risikofaktor Pathogener Effekt hoch Seltene Mutationen (SNCA, Parkin, PINK1, LRRK2) Häufige Varianten (SNCA, MAPT, GBA, LRRK2) hiedrig 0.01% 0.1% 0.1% Allelfrequenz Genetische Beratung in Patienten mit Parkinson? Parkinson, sporadisch, >40 jährig Bevölkerungsrisiko Parkinson, >1 Verwandter Risiko leicht erhöht (Europa: 2x) Parkinson, AR Parkinson, AD Genetische Beratung nach üblichen Kriterien Molekulargenetische Analyse? • • • • • 50 jährige Frau Aengste, Phobien Uebermässige Reaktionen Vorahnungen Einmal Burn out Fallvorstellung – Zittern – keine klare Gedanken – Wortfindungsstörungen – depressive Symptome – Besserung auf Citalopram • Schmerzen, Muskeln, Gliedern • Wetterfühligkeit • Müdigkeit, rasch erschöpft • Bei Stress Verdauungsstörungen • • Besserung nach Hysterektomie Viele Untersuchungen: keine somatische Krankheit Fallvorstellung • Seit Kindheit – Verminderte Muskelleistung (Turnen) – Episoden von Störungen der Feinmotorik – Gesamtsymptomatik, weniger stark, episodisch • Besserung auf Berroca • Vitamin D und B12 Mangel • Familienanamnese – Vater und sein Cousin mit Zittern, Verlangsamung, kognitive Störungen (Parkinson?) – Tochter mit psychologischen Auffälligkeiten – Sonst auch Bewegungsstörungen, MS – AD Atmungskette www.nsf.gov H+ Intermembrane H+ H+ space III IV CytC ATP synthase II NADH NAD+ Fumarate Succinate Matrix O2 H2O ADP + Pi ATP +H CoQ I Abr. Bezeichnung Merkmale LHON Leber Hereditary Optic Neuropathy Subacute visuelle Störung. Atrophie N opticus MERRF Mitoch. Enzephalopathie Myklonus‐Epilepsie, Demenz, Parkinson, Hörstörung, mit ragged red Fasern Optikusatrophie, Lipomatose, Fußdeformität MELAS Mito. Encephalopathie mit Laktatazidose und Stroke‐like Episoden CPEO Chronic progressive Ptose, Ophthalmoparese/plegie, external ophthalmoplegia Herzrhythmusstörungen KSS Kerns Sayres Syndrome Ophthalmoparese, Ptose, Kleinwuchs, AV‐Block III, Retinopathie, Liquor‐Eiweiß erhöht, Kleinwuchs, Glaukom,Hörstörung, Diabetes NARP Neuropathie ataxie zerebelläre Ataxie, Retinitis pigmentosa, Polyneuropathie, Demenz, Epilepsie, Hörstörung LS Leigh Syndrom Psychomot. Entwicklungsstörung, zerebelläre Ataxie, Epilepsie, Hirnstammläsion, Muskelhypotonie, Polyneuropathie Schlaganfall‐ähnliche Episoden, Epilepsie, Migräne, Verwirrtheit, Visusstörungen, Kleinwuchs, Laktazidose Molekulare Diagnosen in der Familie • Onkel – Tremor, Bradykinese, Posturale Reflextörung, Akathisie, Myalgien – Im Muskel • Deletionen mitochondrialen Genom • 3‐4 kbp 24‐50 % • Vater – – – – Tremor, Bradykinese, Rigor, cognitive Störungen Myalgien, Muskuläre Leistungsabnahme Herzrhythmusstörungen Im Muskel • Deletionen mitochondrialen Genom • 4‐10 kbp 78‐95% Mito Psy • Cf Fattal 2006 (look WEB for better resolution tables). Fattal 2007 Fattal 2007 Mito Psy Temporal relationships Fattal 2007 Psychiatrische Morbidität in mitochondrialen Syndrome Anglin 2012 Psy und Mito • Mitochondriale Dysfunktion in – Schizophrenie – Bipolare Störung – Schwere Depression • Komorbidität – MELAS • Abnorme mitochondriale Morphologie • Veränderte metabolische Activität Psy in Mito Mäuse Kasahara 2006 Psy in Mito Mäuse • Störungen auch – circadianer Verhaltensrhythmus – Bewegungen während Zyklus • Verschlimmerung nach Amitryptilin • Besserung nach Lithium Kasahara 2006 Psychiatrische morbidität in mitochondrialen Syndrome • Hinweise aus der Anamnese – Beginn in der Kindheit – Belastungsabhängige Myalgien – Multisystemische Beschwerden – Positive Familienanamnese • Abnorme neurologische Untersuchung Anglin 2012 Abklärung • Detaillierte Anamnese – – – – – – – – – – – Myalgien, muskuläre Leistungsintoleranz Fatigue Hörstörung Diabetes mellitus, Vitamin Mangel Gastrointestinale Beschwerden Epilepsie Migraine Herzbeschwerden Ptose Ophthalmoplegie kognitive Störungen • Neurologische Untersuchung Eine Serie von Patienten mit Deletionen im mitochondrialen Genom: eine Berner Serie • Verschiedene Deletionen, im Muskel nachgewiesen • Muskelbeschwerden in den meisten Patienten • Neuropsychiatrische Symptomatik und Befunde • Organbeteiligung Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Ziele: Beschreibende Aetiologische Diagnose • Anamnese • Klinische Untersuchung • ZNS? • Muskel? • Systemisch? Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Allgemeine Schritte • Blut – CK – Laktat, Pyruvat, Aminosäure (Alanin) – Carnitin und Profil • Urin – Myoglobin – Organische Säure Mitochondriale Cytopathie: Abklärung ZNS Befall • • • • MRI MR Spektroskopie (Laktat) EEG Liquor – Laktat Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Muskel Befall • • • • EMG Neurographie Belastungstest Muskelbiopsie – Histologie – Biochemie – Physiologie – Molekulare Genetik Muskelbiopsie SDH COX neuropathology‐web.org Kollberg 2005 Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Systemisch • • • • • Endokrin Niere Herz Gastrointestinal ... Mitochondriale Cytopathie: Abklärung Molekular-genetische Diagnose • Syndrom – Suche nach spezifischen oder häufigen Mutationen • im mitochondrialen Genom • Im nukleärem Genom • Myopathie – Screening des ganzen mitochondrialen Genoms www.mitomap.org Genetische Beratung bei mitochondrialen Cytopathien • Vererbung – autosomal dominant – autosomal rezessiv – maternal • Phänokopien • Buntes Bild • Variable Expression Behandlung • Symptomatisch – – – – – Psychotherapie Antiepileptika Migraine Therapie Hormon/Vitamin Substitution .... • Substanzen, welche die mitochondriale Funktion stimulieren – Carnitin, Creatin, Coenzym Q, Liponsäure
