L-T4 - DGBS

Bedeutung des Schilddrüsenhormonsystems
für die Diagnostik und Therapie Affektiver
Störungen
Michael Bauer
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
E. T. Kocher
Dtsch. Z. Chir, 1874
Geschichte
• Erkrankungen der Schilddrüse können zu
schweren psychiatrischen Störungen führen
1888 Clinical Society of London - Report on
Myxedema
• 1891 Murray (England) - Erfolgreiche
Behandlung des Myxödems mit getrockneten
Schilddrüsenextrakten (Schaf)
• 1936 Gjessing (Norwegen) - Erfolgreiche
Behandlung der Periodischen Katatonie mit
Schilddrüsenextrakten (Schaf)
Regelkreis des Schilddrüsensystems:
Neuroregulatorischer Negativer Feedback Loop
Hypothalamus
1963
TRH
Hypophyse
negative
Rückkopplung
TSH
Schilddrüse
1952
T3, Thyroxin (T4)
Überschneidung depressiver
und hypothyreoter Symptome
Depression
Hypothyreose
Schwäche
Ödeme
Interessenverlust
KälteDenkverlangsamung
Grübeln
intoleranz
motor.
Verlangsamung
Schuldgefühle
raue Stimme
Mattigkeit,
Schläfrigkeit
Suizidalität
trockene Haut
gedrückte
Stimmung
GewichtsBradykardie
Konzentrationsverlust
verlangsamte
störungen
Reflexe
Obstipation
Lethargie
Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology:
The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444
Assoziation des Schilddrüsensystems mit
ZNS-Entwicklung
• T4/T3 essentiell für ZNS-Entwicklung
• Kretinismus, Oligophrenie
• TSH Neugeborenen-Screening
Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology:
The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444
The Brain-Thyroid Hormone Pathway: Novel Insights
Abbreviations: D1, deiodinase 1; D2, deiodinase 2; D3, deiodinase 3; rT3, reverse T3; RXR, retinoid X
receptor; T2, di-iodothyronine; THR, thyroid hormone receptor; TSHR, TSH receptor.
Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation
Nat Rev Endocrinol
Wegen der Symptomüberschneidung und
potentiellen Reversibilität psychiatrischer
Symptomatik (Depression, Demenz) der
Hypothyreose
ist die Untersuchung des
Schilddrüsensystems von heuristischem
Wert fuer die Pathophysiologie
psychiatrischer Erkrankungen
Assoziation von Schilddrüsenhormonstatus
und Zahl der Rückfälle bei bipolaren Störungen
Frye et al. (1999) Am J Psychiatry
Assoziation von Schilddrüsenhormonstatus
und Ansprechen auf antidepressive Therapie
bei bipolaren Störungen
Cole et al. (2002) Am J Psychiatry
Influence of Lithium on Peripheral
Thyroid Physiology
Thyroid
growth by
TSH
Blockade
by
Lithium
T3
T3, T4, bound
to
thyreoglobuli
n
Active Iodine
uptake
T4-synthesis
Blockade
by
Lithium
T4
Blockade
by
Lithium
Demographics and Clinical Characteristics
Patients
N=96
Controls
N=96
33/63
33/63
50,5 (12,7)
47,5 (11,7)
41
17
27
26
Duration thyroid hormone
substitution (mo.)
81,3 (78,8)
120,6 (151,0)
Duration lithium therapie (mo.)
128 (90,3)
-
Comedication with L-thyroxine
41
5
sex (m/w)
age yr, (SD)
Own history thyroid disorder
family history thyroid disorder
Bauer et al. J Aff Disord 2007;104:45-51
Ultrasonographic examination in
lithium-treated patients
Thyroid volume (ml, SD)
all
no L-thyroxine (n=55/91)
with L-thyroxine (n=41/5)
Prevalence of goitre (N)
palpation
ultrasonography
all
no L-thyroxine (N=55/91)
with L-thyroxine (N=41/5)
Patients
N=96
Controls
N=96
p
23,7 (16,5)
25,4 (13,4)
21,5(19,9)
13,6 (8,5)
13,0 (7,0)
25,1 (20,7)
<0,001
<0,001
n.s.
24
12
<0,001
53
38
15
19
16
3
<0,01
n.s.
n.s.
Bauer et al. J Aff Disord 2007;104:45-51
Women are at higher risk to develop thyroid disease
after lithium treatment
Kaplan-Meyer analysis for development of thyroid disorders (hypo and hyperthyroidism)
in a cohort of 115 males (| ) and 159 females (♦) prospectively followed for 53.1 months
(range 14-87). The vertical axis clearly indicates the increasing number of women
developing thyroid disease with age
men
women
Kirov et al. 2005, J Aff Disorders
Lithium Challenge Studie
• Sind Patienten mit Rapid Cycling
Bipolarer Störung sensitiver gegenüber
einem Challenge-Test mit Lithium?
• 20 unmedizierte Patienten mit RC-BD vs.
20 (gematcht für Alter und Geschlecht)
• 4 Wochen Lithium-Therapie (> 0.5
mmol/L)
• SD-Funktionstests, TRH Stimulationstest
Gyulai, Bauer, Whybrow et al. (2003) Biol Psychiatry 53:899-905
Hypothese der latenten Hypothyreose
Überschießende TSH Antwort im TRH Test
bei bipolarer Störung
(Demaskierung mit “lithium challenge”)
40
TSH
(µU/mL)
35
Interaktion: Behandlung x Diagnose
p=0.023
30
25
Prä-Lithium
20
Post-Lithium
15
10
5
0
Bipolar (N=20)
Gyulai, Bauer et al. (2003) Biol Psychiatry
Gesunde (N=20)
Schilddrüsenhormone als
Stimmungsmodulatoren
• Accelerationsbehandlung (T3)
(Wirkungsbeschleunigung AD, Akuttherapie)
• Augmentation (T3, L-T4)
(Wirkungsverstärkung AD, Akuttherapie)
•
Adjuvante Phasenprophylaxe (L-T4)
(Wirkungsverstärkung Mood Stabilizer)
Bauer M, Whybrow PC (2002) Thyroid Hormone, Brain and Behavior. In: Pfaff DW et al.
(eds.) Hormones, Brain and Behavior. Academic Press, San Diego, pp. 239-264
Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen:
Senkung der Episodenzahl mit
supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie
(Mirror-Image Analyse, N=21; 16 F, 5 M; m=47 yrs)
# Episoden 9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
8,6
Mittlere Behandlungsdauer: 51 mth
(m=378 mcg/d)
5,8
vor L-T4
**
**
2,8
2,4
nach L-T4
2,4
**
0,3
Gesamt
Depression
Manie
* * p<0.01 (Wilcoxon test)
Bauer et al. (2002) Neuropsychopharmacology
Abnahme der Depressionsschwere unter
supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie
bei therapieresistenter Depression (N = 17)
HAMD-SCORE
30
26.6
25
20
**
11.6
15
HAMD-21
10
5
0
Prä T4
Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology
Post T4 Woche 8
**p=0.001
Remission Therapieresistenter Depressionen
unter Supraphysiologscher L-Thyroxin
Therapie
11%
Partial-Remission
N=2
Remission
N=8
47%
P os t T$
41%
Non-Remission
N=7
Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology 18:444-455
Verträglichkeit
supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie:
Major Depression vs. gesunde Kontrollen
(Schilddrüsen-Symptom Liste)
28
*
Summenscore
24
**
Pre-T4-Tx
Post-T4-Tx
20
16
12
8
*P<0.05 vs. Kontrollen
4
**P<0.05 vs. Prä-L-T4
0
Depressive Patienten
Bauer et al. (2002) J Affect Disord
Gesunde Kontrollen
Serumkonzentrationen Freies Thyroxin (fT4) bei Major
Depression und Gesunden Kontrollen unter
supraphysiologischer L-Thyroxinbehandlung (8 Wochen)
Tx x Diagnosis P=0.006
fT4
(ng/L)
50
46
42
38
34
30
26
22
18
14
10
6
2
-2
45.4*
28.3*
Vor T4
Nach T4
8.9
Patienten
9.7
Kontrollen
Physiologische Parameter
unter hochdosierter Langzeitbehandlung mit
L-Thyroxin bei affektiven Störungen (N=21)
125
119
79
77
79
85
73 72
Prä L-T4
Studienende
RR syst
RR diast
Puls
Bauer et al. (2002) Neuropsychopharmacology
Gewicht
alle Unterschiede nicht signifikant
Coregistration of PET Images to Structural T1 MRI
using Automated Image Registration (AIR) Software*
PET
MRI
* Woods et al., J Comput Assist Tomogr 1993;17:536
PET-Studie: Abnahme depressiver Symptomatik
unter hochdosierter L-Thyroxin-Therapie
bei Frauen mit bipolarer Depression
45
HAMD-21 / BDI
40
Beck Depression Score
35
Schwer depressiv
30
25
Mittel-schwer
20
15
*
HAMD-21
Leicht-mittel schwer
10
*
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Wochen L-T4 Therapie
Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry
*p<0.001
PET Acquisition & Bild Analyse
• [18F] Fluorodeoxyglucose PET
• Aufmerksamkeitstest (Auditory Cont.
Performance Task, CPT)
• “Volumes of Interest (VOI)” Analyse
• “Statistical Parametric Mapping (SPM 99)”
Identifizierung regionaler Aktivierungen und
Deaktivierungen im gesamten Gehirn
Vergleich der PET Bilder zwischen Prä- und Post
T4 Therapie (“voxel-by-voxel method”)
Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry
Studienteilnehmer
• 10 Frauen mit Bipolarer Depression
• Bipolar Type I n=9, Type II n=1
• Euthyreoter SD Status baseline (TSH and
fT4)
• Alter: 39.3 + 7.8
• Jahre krank: 20.4 + 7.0
• 10 Gesunde Kontrollen, 35.9 + 9.3
Methoden
L-T4 Dosierungsschema
• Woche 1: 100 mcg/d
• Woche 2: 200 mcg/d
• Woche 3: 300 mcg/d
• Woche 4: 400 mcg/d, bei non-suppression
von TSH
FDG-PET bei bipolarer Depression:
höhere Aktivität in subcorticalen limbischen Regionen –
niedrigere Aktivität im mittleren frontal Gyrus
Middle Frontal Gyri
Thalamus
Ventral
Striatum
Amygdala
y = -2 mm
y = -44 mm
X = -18 mm
t-values
7
4
6
5
4
3
2
3
2
1
1
Cerebellar
Vermis
z = -42 mm
Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry
Hippocampus
0
Bipolar >
Control
Control
> Bipolar
z = -8 mm
FDG-PET bei bipolarer Depression:
Deaktivierung limbischer und subkortikaler
Hirnregionen unter L-Thyroxin-Therapie
Thalamus
Amygdala
Dorsal Striatum
x = -16 mm
z = -16 mm
t-values
Hippocampus
z = -2 mm
Bipolar Subjects
5
Ventral
Striatum
4
3
2
1
Cerebellar
Vermis
0
z = -40 mm
Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry
Scan 1 >
Scan 2
z = -12 mm
Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled
Study of Levothyroxine (L-T4 - 300 mcg) as Add-on Treatment
in Bipolar Depression – Study Design
1st FDG-PET
2nd FDG-PET
The Stanley Medical Research Institute, trial grant # 02T-238 (P.I. M. Bauer)
Change in depression scores (HAMD) during
6-wk of treatment with levothyroxine
ITT – Population, LOCF analysis
Stamm et al. (2013) J Clinical Psychiatry in press
Primary outcome: Change in HRDS-17; ANOVA P = 0.12
L-thyroxine does not separate from placebo
in men, but in women
Stamm et al. (2013) J Clinical Psychiatry, in press
Tolerability and side effects
Signifikant more
frequent with L-T4:
inner restlessness;
trends towards weight
loss
T3, T4
Affektive Störungen
Schilddrüsenhormonsystem