Parkinsontherapie Neuroleptika

Parkinsontherapie
Neuroleptika
6. November 2014
Klassifikation des Parkinson Syndroms
Häufigkeit des idiopathischen Parkinson-Syndroms
Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 60 Jahren.
Morbus Parkinson beginnt selten vor dem 30. Lebensjahr.
Danach nimmt die Inzidenz steil mit dem Alter zu.
Die Prävalenz in der Gesamtbevölkerung liegt bei 100-200 / 100.000,
Bei Personen älter als 85 liegt die Prävalenz bei 2,2%.
Das männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen.
Symptomatologie des Morbus Parkinson
Das Parkinson Syndrom ist gekennzeichnet durch:
Akinese (Brady- und Hypokinese)
+ eines der folgenden Kardinalsymptome:
Rigor
Ruhetremor (4-6 Hz)
Posturale Instabilität
Begleitsymptome können sein:
Sensorische Symptome (Dysästhesien und Schmerzen)
Vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck,
Motorische Symptome beginnen
meist unilateral
Temperaturregulation, Harnblasenfunktion und sexuellen
Funktionen)
Psychische Symptome (vor allem Depression)
Kognitive Symptome (frontale Störungen,
in fortgeschrittenen Stadien Demenz)
Das extrapyramidal-motorische System
-Ist polysynaptisch
-steuert vornehmlich die gröber erscheinenden
Bewegungsabläufe vor allem der Rumpf- (tonische
Halte- und Stützmotorik) und proximalen
Primär motorischer Cortex
Extremitätenmuskulatur
-Grundlage für die pyramidal verschaltete
Feinmotorik
-beeinflusst stark den Muskeltonus
-sorgt zudem durch die Verschaltung u. a. mit dem
Kleinhirn, dem optischen Reflexzentrum und den
Gleichgewichtskernen für die Harmonie der
Bewegungen und Korrektur der Körperhaltung
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Nucleus caudatus
Thalamus
Putamen
Pallidum
Formatio reticularis
Nucleus ruber
Substantia nigra
Nucleus dentatus cerebelli
Glutamat
GABA
Dopamin
Acetylcholin
Pathogenese des Parkinson-Syndroms
• Folgen des Dopaminmangels:
1.
Enthemmung cholinerger Interneurone:
Rigor und Tremor
2.
Verminderte GABA-Aktivität der direkten
Unterschleife, dadurch Zunahme der
GABAergen-Hemmung im Thalamus:
Akinese
3.
Enthemmung GABAerger Neurone der
indirekten Unterschleife, dadurch
Zunahme der GABAergen-Hemmung im
Thalamus: Akinese
Synthese von Dopamin
Abbau von Dopamin
MAO-A
MAO-B (nicht in CatecholaminNeuronen)
Radikalentstehung
Catechol-O-methyltransferase
(nicht in Catecholaminneuronen
Die dopaminerge Synapse
Mögliche molekulare Ursache des Parkinson-Syndroms
Lewy-Körperchen
Alpha-Synuclein-Aggregate
Erhöhter oxidativer Stress
führt zum Untergang der Neurone.
DA = Dopamin
NM = Neuromelanin
Fe= Eisen
ROS = Reaktive Sauerstoffspezies
Eine Rolle dabei spielen vermutlich:
-Eisenbeladung
-Radikalbildung beim Dopaminabbau
-Neuromelanin
Makropathologie der Substantia nigra
Normal
Parkinson
Untergang der Neuronen und Neuronenbahnen
von der Substantia nigra zum Corpus striatum
Schwarzfärbung durch Neuromelanin
Parkinson-Therapie
Parkinson-Therapieziele
Therapieziele relevant je nach Alter und Lebensumstände:
Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und kommunikativen sowie
psychiatrischen Symptomen der Erkrankung (Impairment)
Erhaltung der Selbstständigkeit in den Aktivitäten des täglichen Lebens
Verhinderung/Verminderung von Pflegebedürftigkeit
Erhaltung der Selbständigkeit in Familie und Gesellschaft (soziale Kompetenz)
Erhaltung der Berufsfähigkeit
Erhalt/Wiedergewinnen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Vermeidung von sekundären orthopädischen und internistischen
Begleiterkrankungen
Verhinderung/Behandlung von motorischen und nicht motorischen Komplikationen
Vermeidung von dopaminergen Nebenwirkungen
Parkinson-Therapeutika im Überblick
Glutamat
GABA
Dopamin
Acetylcholin
NMDA-Rezeptorantagonisten
Anticholinergika
• Dopaminagonisten
• L-Dopa + Decarboxylasehemmer
• L-Dopa + COMT-Inhibitor
MAO-B-Hemmer
Parkinson-Therapeutika im Überblick
Levodopa (L-Dopa):
Dopaminvorstufe
Carbidopa:
Benserazid:
L-Dopa-Decarboxylasehemmer
L-Dopa-Decarboxylasehemmer
Entacapon:
Catecholamin-O-Methyltransferase-Hemmstoff
Rasagilin:
Selegilin:
Irreversibler MAO-B-Hemmer
Irreversibler MAO-B-Hemmer
Bromocriptin:
Pramipexol:
Dopamin-D2-Agonist (Ergot-Dopaminagonist)
Dopamin-D2-Agonist (Non-Ergot-Dopaminagonisten)
Amantadin:
NMDA-Rezeptorantagonist
Biperiden:
Anticholinergika
L-Dopa (Levodopa)
Levodopa (L-Dopa): Dopaminvorstufe
+
Carbidopa:
L-Dopa-Decarboxylasehemmer
Benserazid:
L-Dopa-Decarboxylasehemmer
L-Dopa beim Morbus Parkinson
Generell:
In der Monotherapie ist L-Dopa anderen Parkinson-Therapeutika
überlegen. L-Dopa verzögert nicht die Progression der Erkrankung.
Substanzen:
L-DOPA + Decarboxylasehemmer (Benserazid, Carbidopa)
Madopar®: L-Dopa + Benserazid (auch als Retard)
Nacom®: L-Dopa + Cabidopa (auch als Retard)
Intrajejunale L-Dopa-Infusionstherapie (Duodopa-Pumpe)
Vorteil: Weniger Fluktuationen, Nachteil: Teuer, techn. anspruchsvoll
Dosierung:
Möglichst nicht über 1g/d (ab 500mg Kombinationstherapie)
Kombinationen mit Dopaminagonisten, peripher-wirkendem
COMT-Inhibitor (Entacapon) und/oder zentral-wirkendem MAO-B
Inhibitor (Rasagilin, Selegilin) möglich.
Wirkspektrum:
Alle Parkinson-Symptome, weniger Tremor
Indikationen:
Bei vermindertem Ansprechen auf Dopaminagonisten, Patienten >
70 und/oder multimorbid
L-Dopa beim Morbus Parkinson
UAWs:
Psychosen (Halluzinationen)
Übelkeit (Dopamin-Effekt in der Area postrema)
Orthostatische Regulationsstörungen
Herzrhythmusstörungen
Besonderheiten: Verbesserung von Lebensqualität und Lebenserwartung
(vermindert krankheitsbedingte Komplikationen)
Keine Neuroprotektion („Autotoxizitäts-Hypothese“)
Wirkverlust - Dosissteigerungen
Fluktuationen und Dyskinesien nach 3-5 Jahren
EOD= End of dose Akinese
Probleme der L-Dopa-Therapie
• Gute Wirksamkeit lässt nach ungefähr 3-5 Jahren nach
• Wirkungseinschränkung = verkürzte Wirkdauer und verringertes
Wirkungsausmaß
– Verringerte Speicherkapazität für L-Dopa durch Progression des Untergangs
dopaminerger Neurone
– Verzögerung durch Einsparen von L-Dopa mittels Kombinationstherapie
möglich?
• Wirkungsfluktuationen = u.a. on/off-Phänomen
– Unregelmäßiger plötzlicher Wirkungsverlust mit abrupter Wirkungsrückkehr
– Pharmakokinetische Ursachen: keine ausreichend konstanten Dopaminlevel
im Striatum
– Akut subkutane Gabe von Apomorphin (D2-Agonist) und dauerhaft
prophylaktisch Domperidon (D2-Antagonist, geht nicht durch die Blut-HirnSchranke)
• Dyskinesien = abnorme, unfreiwillige Bewegungen
Apomorphin
Dopamin-Agonisten beim Morbus Parkinson
Generell:
Wirkmechanismus vor allem am D2-Rezeptor
Substanzen:
Ergoline (Derivate von Mutterkornalkaloiden)
nicht-Ergoline
Bromocriptin
Lisurid, Pergolid
Cabergolin
Pramipexol
Ropinirol
Rotigotin (transdermal)
Wirkspektrum:
Ähnlich wie Levodopa
weniger Dyskinesien und Wirkungsfluktuationen durch längere
Halbwertszeiten, aber auch weniger wirksam
Kombination:
L-Dopa-sparender Effekt und eine Besserung von L-Dopa
assoziierten Fluktuationen
UAW:
Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Ödeme und Psychosen
Vermehrte Tagesmüdigkeit, Schlafattacken
Herzklappen- und Lungenfibrosierung durch Affinität zum 5-HT2bRezeptor (nur Ergoline Agonisten, vor allem Pergolid und Cabergolin)
Indikationen:
Möglichst frühzeitig in Monotherapie (Patienten<70 Jahre), 1. Wahl
sind nicht-ergoline Agonisten, später in Kombinationen
Dopamin-Agonisten beim Morbus Parkinson
Besonderheit:
Das Auftreten von Impulskontrollstörungen:
pathologische Spielsucht, pathologisches Kaufen, pathologisches
Essverhalten und Hypersexualität
Dosis-abhängig?
Selten bei L-Dopa-Monotherapie
Risikofaktoren: familiärer Substanzgebrauch, männliches Geschlecht,
junges Alter bei Erkrankungsbeginn sowie psychiatrische Komorbidität
Maßnahmen:
Reduktion der Dosis
Im Einzelfall atypische Neuroleptika oder SSRIs
COMT-Antagonisten beim Morbus Parkinson
Substanzen:
Entacapon (wirkt nur 2 h, sehr kurze Plasmahalbwertszeit)
Darreichung:
Monopräparat und in fester Kombination mit L-Dopa und
Carbidopa erhältlich
Wirkspektrum:
Periphere Hemmung des L-Dopa-Abbaus, Erhöhung des LDopa-Anteils, der ins ZNS gelangt
UAWs:
ähnlich denen der L-Dopa-Therapie allein, verstärkt L-Dopa
UAW (Nausea, orthostatische Störungen, Halluzinationen,…)
Indikationen:
Nur in Kombination mit L-DOPA bei end-of-dose Fluktuationen
Entacapon
MAO-B-Hemmer beim Morbus Parkinson
Generell:
MAO-B-Hemmer sind insbesondere im Frühstadium der Erkrankung
symptomatisch und mild wirksam, keine MAO-B in dopaminergen
Neuronen, daher Wirkung nicht direkt im Neuron
Substanzen:
Rasagilin, Selegilin
Wirkspektrum:
Irreversible Hemmung der MAO-B, soll Dopaminabbau im Striatum
verzögern: Neuroprotektion, prophylaktische Wirkung möglich?
UAWs:
Verstärkung der UAW von L-DOPA
Herzrhythmusstörungen
Depressive Verstimmung
Indikationen:
nur leichte Anti-Parkinsonwirkung bei alleiniger Gabe, erlaubt
in Kombination Levodopa zu reduzieren
Bei end-of-dose Fluktuationen
Besonderheit:
Selegilin wird zu Amphetamin-Derivaten metabolisiert
NMDA-Antagonisten
Substanzen:
Amantadin, Memantin
Wirkspektrum:
Nicht-kompetitive Hemmung der enthemmten
exzitatorischen Glutamatwirkung
UAWs:
Übelkeit
Schlafstörungen (Gabe vor 16 Uhr)
Unruhe
Indikationen:
Monotherapie bei leichter Hypokinese, i.d.R. Kombination
Akinetische Krise: intensivmedizinischer Notfall mit völliger Bewegungsunfähigkeit
bei fortgeschrittenem Parkinson, schnell Exsikkose möglich,
kann Stunden bis Tage dauern
Ursachen: Flüssigkeitsmangel, Infektionen, Unterbrechung
der Medikation, Antibiotika- oder Neuroleptikagabe
Behandlung: Fiebersenkung, parenteral oder über Magensonde
Elektrolytlösungen, Thromboseprophylaxe, sowie Amantadin i.v.
oder Apomorphin s.c. oder L-Dopa per Nasensonde
Zentrale Anticholinergika beim Morbus Parkinson
Substanzen:
Biperiden, Metixen
Wirkspektrum:
(Zentrale) m-Cholinozeptor-Antagonisten (stark lipophil)
UAWs:
Tachykardie
Harnverhalt, Obstipation
Auge (Mydriasis, Akkommodationsstörungen)
Demenzprogression (KI: kognitive Störungen)
Sedation, Unruhe, Desorientierung (mentale Konfusion)
Indikationen:
mäßiger Antiparkinsoneffekt, v.a. bei Tremor,
Hyperhidrosis, Hypersalivation in Kombination
Biperiden
Metixen
Probleme der L-Dopa-Therapie
Vor allem bei Dopamin-Agonisten
Vor allem bei L-Dopa
Unklar
ß-Blocker gegen Tremor: z. B. Propranolol
Bradyphrenie: Verlangsamung des Denkens
Parkinson-Therapie
Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick (Leitlinientherapie)
Parkinson Patienten unter 70 Jahren ohne wesentliche Komorbidität:
Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit einem Non-ErgotDopaminagonisten (z.B. Pramipexol). Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie oder
Unverträglichkeit bei effektiven therapeutischen Spiegeln mit Dopaminagonisten wird zur
weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet.
Parkinson Patienten über 70 Jahre oder multimorbide Patienten:
Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit L-Dopa solange keine
Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten.
Bei Patienten, die neu auf eine Therapie mit einem Ergot-Dopaminagonisten eingestellt
werden, ist eine kardiovaskuläre Untersuchung durch einen Kardiologen, einschließlich
transthorakaler Echokardiographie, durchzuführen. Hierdurch soll eine bereits vorbestehende
Herzklappenerkrankung ausgeschlossen werden.
Patienten unter einer Therapie mit Ergot-Dopaminagonisten sollten halbjährlich einer
körperlichen Untersuchung mit Auskultation des Herzens und der Lunge, jährlich einer
transthorakalen Echokardiographie unterzogen werden.
Neuroleptika = Antipsychotika
Psychosen
Organische Psychosen (primär oder sekundär, akut oder chronisch)
u.a. aufgrund von Hirnerkrankungen (Demenz, raumfordernde
Prozesse), Hirnverletzungen (Schädel-Hirn-Trauma), exogen
zugeführten Substanzen (Medikamente, Drogen).
Nichtorganische Psychosen:
Psychosen des schizophrenen Formenkreises
Affektive Psychosen (bipolare Störung und schwerste Depressionen)
Mischform der sogenannten schizo-affektiven Psychose
Schizophrene Psychosen
Verlaufsformen der schizophrene Psychosen
Symptomatik der schizophrenen Psychosen
Positiv-Symptome (überwiegend im akuten Schub)
Formale Denkstörungen (äußern sich in der Sprache)
Abreißen von Gedanken, Verlust des logischen und grammatikalischen Zusammenhangs,
Wortsalat
"Als ich den Neumond sah, wusste ich, dass der russische Geheimdienst wieder sendet, weshalb auch
nicht? Die Leute haben ja kein Geld mehr, und, wenn sie Geld haben, können sie ihr Fahrrad nicht
gebrauchen, weil keine Luft mehr in Läden liegt."
Wahnvorstellungen
Verfolgungswahn, Vergiftungswahn, Größenwahn, Abstammungswahn, Berufungswahn
Halluzinationen
Akustische Halluzinationen, Körperhalluzinationen, Geschmacks- und
Geruchshalluzinationen und selten optische Halluzinationen
Ich-Störungen
Gefühl der Fremdsteuerung, Filtern der Eindrücke eingeschränkt
Affektstörungen und Psychomotorische Störungen
z.B. Inadäquate emotionale Reaktion,
z.B. Schreien, Grimassen schneiden
Symptomatik der schizophrenen Psychosen
Negativ-Symptome (zwischen den Schüben)
Völliger Verlust positiver Gefühle (Anhedonie)
Affektabflachung: z.B. Gefühlsleere oder Oberflächlichkeit
Antriebsverarmung
Verlust sozialer Kontakte
„Autismus“
Nicht gestört sind bei der Schizophrenie üblicherweise Gedächtnis,
Intelligenz, Bewusstsein und Orientierung.
Die Dopamin-Hypothese
van Rossum 1966:
„Die Schizophrenien könnten verursacht sein, durch die Überaktivität bestimmter
dopaminerger Bereiche des menschlichen Gehirns.“
Horn and Snyder 1971:
„Die Blockaden der Dopaminrezeptoren bedingt eine antipsychotische Wirkung bei den
Schizophrenien.“
Davis et al. 1991
„Die Schizophrenien sind bedingt durch abnormal niedrige Dopaminaktivitäten im Bereich
des präfrontalen Cortex, welche Negativ-Symptome verursachen, was zu erhöhten
Dopaminaktivitäten in den mesolimbischen Dopamin-Neuronen führt, wodurch die
Positiv-Symptome verursacht werden.“
Die Dopaminhypothese ist aber nur ein Bestandteil der neurobiologischen
Schizophreniekonzepte von heute.
D2-Rezeptor: (Wichtigster) Angriffspunkt der Neuroleptika
• Sofortige Rezeptorblockade, aber
antipsychotische Wirkung manifestiert
sich langsam:
• Initial vermehrte Dopaminfreisetzung
durch Blockade von präsynaptischen
D2-Autorezeptoren und Ausschaltung
inhibitorischer Regelkreise,
normalisiert sich im weiteren Verlauf
wieder
• Im weiteren Therapieverlauf kommt
daher die kompetitive Blockade
postsynaptischer D2-Rezeptoren stärker
zum Tragen und führt zu
Adaptionsprozessen im ZNS:
antipsychotische Wirkung!
D2-Rezeptor: Angriffspunkt der Neuroleptika
Positronenemissionstomographie: Markierung der
D2-Rezeptoren mit 11C-Racloprid vor (A) sowie
unterschiedlich lange nach (B: 3 h, C: 6 h, D: 27 h)
Haloperidolgabe: reversibler Antagonismus durch
Haloperidol
Neuroleptika Klassifikationen
1. Nach ihren Wirkung/Nebenwirkungen
Typische:
Weitgehend einseitigen Wirkung auf die Positiv-Symptomatik der
Schizophrenie → Vorwiegend Antagonisten des D2-Rezeptor
Atypische:
Seltener typische Nebenwirkungen der Neuroleptika, insbesondere
extrapyramidal-motorische Störungen (EPS) und Spätdyskinesien.
Breiteres Rezeptor-Spektrum
Verschiedene Rezeptor-Affinitäten der Neuroleptika
Amisulprid
Vergleichbares Spektrum wie
Haloperidol, trotzdem atypisch,
da geringere EPMS.
Mögliche Erklärung:
Wirkung eher mesolimbisch als
nigro-striatal?
Neuroleptika Klassifikationen
2. Nach ihrer Potenz
Niederpotente Neuroleptika (CPZi ≤ 1,0)
Mittelpotente Neuroleptika (CPZi = 1,0-10,0)
Hochpotente Neuroleptika (CPZi > 10,0)
CPZi = Chlorpromazin-Index
3. Nach ihrer chemischen Struktur
Trizyklische Neuroleptika (Phenothiazine und Thioxanthene)
Dibenzepine
Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine
Benzamide
Benzisoxazol-Derivate, andere Stoffe
Alkaloide (Reserpin)
Einige ausgewählte Neuroleptika
Wirkstoff
Chemische
Klasse
Typisch/
Atypisch
Potenz
np/mp/hpCPZi
Sonstiges
Promethazin
Phenothiazin
np 0,5
Anti-histaminerge
Wirkung
Levomepromazin
Phenothiazin
Typisch
np 0,5
Fluphenazin
Phenothiazin
Typisch
hp 40
Haloperidol
Butyrophenon
Typisch
hp 50
Clozapin
Dibenzepin
Atypisch
np 1
Olanzapin
Dibenzepin
Atypisch
hp 50
Risperidon
BenzisoxazolDerivat
Atypisch
hp 50
Erstes DepotNeuroleptikum
(i.m.)
Promethazin
Fluphenazin
Haloperidol
Angriffspunkte von Neuroleptika
D2-Rezeptor-Antagonismus
der meisten Neuroleptika
Nigro-striatal
D2-Hemmung verursacht
extrapyramidalmotorische Störungen
Tubero-infundibulär
Mesolimbisch-mesokortikal
D2-Hemmung führt zur gewollten
antipsychotischen Wirkung
Insbesondere eine Unterdrückung
der Positiv-Symptome findet statt.
Freisetzung von Prolaktin:
Galaktorrhoe, Gynäkomastie
Area postrema: antiemetisch
Hypothalamus: Hypothermie
Besonderheit des atypischen NL Aripiprazol
Aripiprazol: Partieller Agonist
am D2-Rezeptor
Nigro-striatal
Aripiprazol vermindert
extrapyramidalmotorische Störungen
Tubero-infundibulär
Keine gesteigerte
Prolaktinfreisetzung
Mesolimbisch-mesokortikal
Aripiprazol hemmt mesolimbisch D2Rezeptoren
Hemmung der Positiv-Symptome
Aripiprazol aktiviert mesokortikal D2Rezeptoren
Hemmung der Negativ-Symptome
Aripipazol
Weitere Angriffspunkte von Neuroleptika
Blockade
Klinisches Korrelat
D4 Negativsymptome einer Schizophrenie, Fehlen von extrapyramidalmotorischen Symptomen (Clozapin)
5HT2A Antipsychotische Wirkung und Besserung der Negativsymptomatik,
Milderung von EPS
5HT2C Appetit und Gewichtszunahme, Abnahme des induzierten Prolaktin
Anstieges
H1 Sedierung, Gewichtszunahme, Erniedrigung der Krampfschwelle
1 Hypotonie, orthostatische Dysregulation,
Aktivierung
5HT1A
Klinisches Korrelat
Agonismus wirkt antidepressiv (Aripiprazol)
Weitere Angriffspunkte von Neuroleptika
Blockade von
Klinisches Korrelat
Muskarinrezeptoren
ZNS
Verminderung von EPMS, pharmakogenes Delir
Autonomes Nervens. Vegetative Nebenwirkungen, (Obstipation,
Harnverhalt...)
M4-Rezeptoren
Hypersalivation bei Clozapin
Wichtigste Nebenwirkungen klassischer Neuroleptika
Syndrom
Verhältnis
Männer/Frauen
Häufigkeit des
Auftretens
(Manifestationszeit)
Therapie
Frühdyskinesie
(„Schnauzkrampf“)
2:1
erste 5 Tage
ca. 5%
MuscarinrezeptorAntagonisten
Parkinsonoid
1:2
erste 72 Tage
ca. 20%
MuscarinrezeptorAntagonisten
Akathisie
(„Unmöglichkeit
still zu sitzen“)
1:2
erste 70 Tage
ca. 25%
Dosisreduktion und Umsetzen auf ein
anderes NL, zusätzlich Propranolol, BZD,
Muscarinrezeptor-Antagonist,
Antidepressiva (Mirtazapin)
Spätdyskinesie
1:1,7
erste 3 Jahre
ca. 20%
Ausschleichende Therapie (über
Wochen-Monate), Umstellen auf
Clozapin, zusätzlich z.B. Tiaprid (typ. NL)
erste 2 Wochen
ca. 0,07-0,5%
Absetzen und intensivmedizinische
Maßnahmen, Dantrolen, Bromocriptin,
Amntadin, Lorazepam
Malignes
Neuroleptisches
Syndrom
Malignes neuroleptisches Syndrom
• Wahrscheinlichkeit: ca.0,02-0,5%
• Beginn: 1.-2. Woche, entwickelt sich über 1-3 Tage
• Risikofaktoren: hochpotente NL
Lithium-Komedikation,
junge Männer
• Symptome:
Rigor/Akinesie, Bewußtseinsstörung, autonome
Funktionsstörung (Fieber, Tachykardie, labiler RR, Tachypnoe,
Hyperhidrosis,Harninkontinenz), CK-Erhöhung, Leukozytose,
Transaminasenanstieg, renale Komplikationen, Letalität 20%
• Therapie:
Absetzen des NL, Kühlung, Flüssigkeitszufuhr,
Intensivüberwachung, Dantrolen, Amantadin, Bromocriptin
Wichtigste Nebenwirkungen atypischer Neuroleptika
++ häufig und/oder besonders zu beachten
+ selten/gelegentlich und/oder im Allgemeinen nur in leichter Ausprägung
(+) sehr selten
Ø kein erhöhtes Risiko
? unzureichende Daten
Dtsch Arztebl 2004; 101(48): A-3270 / B-2772 / C-2626
Atypische Neuroleptika
• Haben andere Rezeptorinteraktionsprofile als klassische Neuroleptika:
• Clozapin:
schwacher D2-Antagonist, stärkerer D4- und 5-HT2AAntagonist, stark sedierend & anti-cholinerg, keine EPS
(z. B. Spätdyskinesien), PROBLEM: Agranulocytose
• Olanzapin:
starker 5-HT2A- u. D2-Antagonist, deutliche vegetative
Begleitwirkungen; starke Gewichtszunahme, EPS bei
höheren Dosen
• Risperidon:
starker 5-HT2A-Antagonist (5-HT2A > a1 > D2 > H1), nichtanticholinerg), Gewichtszunahme, EPS in hohen Dosen !!!
• Aripiprazol:
Partialagonist an D2-Rezeptoren, in Gegenwart von Dopamin
antagonistische Wirkung, ohne Dopamin agonistischer Effekt
• Amisulprid:
selektiver D2/D3-Antagonismus
Clozapin - Agranulocytose
Kontrollierte Anwendung
in den ersten 18 Wochen einmal pro
Woche Blutbildkontrolle; danach
einmal pro Monat
160
Agranulozytose-Fälle/10000
140
120
100
80
60
40
20
0
2
4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Behandlungsdauer (Wochen)
Clozapin
Daher: Clozapin ist nur unter sehr strenger Indikationsstellung bei
therapieresistenten Psychosen indiziert.
Pharmakokinetik der Neuroleptika
• Pharmakokinetik durch Lipophilie bestimmt:
– Gute Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt
– Plasmaproteinbindung > 90%
– Hepatische Metabolisierung:
• ausgeprägter first-pass Effekt
• Halbwertszeiten 15-35 h
 Depotformulierungen:
 i. m. Applikation von Fettsäureestern der Neuroleptika in Öl,
langsame Freisetzung aus dem Depot, Spaltung im Blut, z.B.
Haloperidoldecanoat: 2-4 Wochen
 Einbettung in Mikrosphärenpartikel, die langsam zerfallen,
z.B. Risperidon (Risperdal consta): 2 Wochen
Symptome einer Schizophrenie
Wirkqualitäten von Neuroleptika
1. Beseitigung oder Abschwächung produktiver psychotischer Symptome (+)
- Denkstörungen
Alle Neuroleptika, besonders hoch-potente
- Wahnideen
klassische Neuroleptika
- Halluzinationen
2. Abschwächung von Negativsymptomen schizophrener Erkrankungen (-)
- Verarmung der Sprache
- affektive Verflachung
- sozialer Rückzug
- Apathie
Generell schlechteres Ansprechen,
atypische Neuroleptika besser wirksam
als klassische Neuroleptika?
3. Sedierung
- psychomotorische Erregungszustände
- affektive Spannung
Niedrig-potente klassische
sowie einige atypische NL
(oder hoch-potente NL plus
Benzodiazepine)
Atypische Neuroleptika
Substanz
Vorteile
Nachteile
Clozapin
Praktisch keine EPMS; Wirkung gegen
Negativsymptome; in 30-60% Wirksamkeit
bei therapieresistenten Schizophrenien
Gefahr der
Agranulozytose; Sedierung
und vegetative UAW sehr
häufig; starke
Gewichtszunahme
Olanzapin
EPMS bei niedriger und mittelhoher
Dosierung selten; Wirkung gegen
Negativsymptome
Ausgeprägte
Gewichtszunahme;
Erhöhung der Lipide im
Blut
Risperidon
EPMS bei Dosen < 4mg selten; Wirkung
gegen Negativsymptome;
Depotformulierungen verfügbar
Blutdruckabfall möglich
Risperidon
Olanzapin