Assoziationen zwischen Homozystein und kognitiver

Aus der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Zentrum für
Nervenheilkunde der Universität Rostock
Direktor: Prof. Dr. med. Thome
„Assoziationen zwischen Homozystein und kognitiver Leistung
im Rahmen der Altersdepression“
Inauguraldissertation
zur
Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Medizin
der Medizinischen Fakultät
der Universität Rostock
vorgelegt von Savvas Topalidis,
geb. am 20.10.1979 in Komotini (GR)
aus Drama (GR)
Essen, März 2013
urn:nbn:de:gbv:28-diss2014-0146-8
Dekan: Prof. Dr. med. Emil. C. Reisinger
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Sabine Herpertz
Klinik für Allgemeine Psychiatrie, Universitätsklinik Heidelberg
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Dr. phil. Johannes Thome
Klinik für Psychiatrie, Universitätsklinik Rostock
3. Gutachter: Prof. Dr. med. Thomas Kallert
Klinik für Psychiatrie, Park-Krankenhaus Leipzig
Datum der Einreichung:
20. Oktober 2011
Datum der Verteidigung: 12. März 2013
„Während die Menschen, von ihren
Leidenschaften besessen töteten und
getötet wurden, peitschten und
gepeitscht wurden, oder kämpften, um in
den Himmel zu gelangen, schwollen und
reiften die Getreideähren in Frieden und
Stille, sie richteten ihre Köpfe auf und
neigten, für die Sense bereit, die Halme
zur Erde“.
N. Kazantzakis, Griechische Passion
(Ο Χριστός ξανασταυρώνεται)
Meinem Bruder Jorgo gewidmet
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Zusammenfassung
6
2.
Einleitung
8
3.
Stand der Literatur
10
3.1
Depression im Alter
10
3.1.1 Klassifikation der Depression als psychische Erkrankung
3.1.2 Besonderheiten in Ätiologie und Psychopathologie der Altersdepression
3.1.3 Differentialdiagnose, Depression und Demenz
3.2
Kognitive Leistung und Altersdepression
16
3.3
Homozystein
20
3.3.1
Homozystein und sein Metabolismus im ZNS
3.3.2
Homozystein und neuropsychiatrische Erkrankungen im höheren Alter
3.3.3
Homozystein-Hypothese und Depression
3.4
Kognition und Homozystein im Alter
25
4.
Material und Methoden
26
4.1
Probandenkollektiv
4.2
Testverfahren
4.2.1 Quantifizierung der depressiven Symptomatik
4.2.2 Neuropsychologische Untersuchung
4.2.3 Messung der Morbidität und Komorbidität
4.3
Homozysteinwertbestimmung
4.4
Statistische Auswertung
5.
Ergebnisse
5.1
Gruppenmerkmale im Vergleich
5.2
Homozystein und neurokognitive Leistung in der Altersdepression
33
6.
Diskussion
38
7.
Literaturverzeichnis
45
8.
Anhang
57
11.1
MMST
11.2
DemTect
11.3
TFDD
11.4
HAMD
11.5
MARS-D
11.6
Stroop
11.7
d2
11.8
CIRS-G
9.
Danksagung
77
10.
Erklärung
77
11.
Lebenslauf
78
12.
Thesen
81
6
1.
Zusammenfassung
Hintergrund
Kognitive Beeinträchtigung stellt eine häufig berichtete Begleiterscheinung bei Depression im
Alter dar. Hohe Homozysteinwerte werden in Verbindung mit kognitiven Defiziten bei
neuropsychiatrischen Erkrankungen gebracht.
Ziele
Die
vorliegende
Studie
untersuchte
mögliche
Assoziationen
zwischen
kognitiver
Beeinträchtigung und Homozysteinspiegel im Rahmen der Altersdepression.
Methoden
Die Leistungsfähigkeit von 25 psychisch gesunden Probanden und von 40 Patienten mit
diagnostizierter
Altersdepression
wurde
in
den
Domänen
Sprachverarbeitung,
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Konzentration und Aufmerksamkeit mit dem
Stroop- Test und d2-Test beurteilt. Die Bestimmung des Serumhomozysteinspiegels erfolgte mit
Hilfe einer Mikroplatten Enzyme Immunoassay.
Ergebnisse
Die Leistung der depressiven Patienten in den Bereichen Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (p<0,001) und Sprachverarbeitung (p= 0,001) war im Vergleich zu Kontrollen
vermindert. Bezogen auf die Gruppe der Depressiven, erzielten Patienten mit hohem
Homozysteinspiegel signifikant bessere Ergebnisse in den zwei obengenannten Domänen (p=
0,009 bzw. p=0,006) als
Patienten mit Hcy- Spiegel  11,7 µmol/l. Zudem hatten
Homozysteinwerte eine signifikante Auswirkung auf die Sprachverarbeitung (p= 0,002) und die
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. (p= 0,002).
Schlussfolgerung
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Homozystein in der Altersdepression, die mit einer Störung
der glumatenergen Transmission und des Glutamatstoffwechsels verbunden ist, einen positiven
Einfluss auf die Sprachverarbeitung und die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ausübt.
Schlüsselwörter: Serumhomozystein, Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit,
Sprachverarbeitung, Depression im Alter
7
Summary
Background
Cognitive dysfunction is a common aspect of the spectrum of symptoms of geriatric depression.
High homocysteine levels have been linked to cognitive decline in neuropsychiatric disorders.
Objectives
The present study investigated possible associations between cognitive impairment observed in
geriatric depression and homocysteine levels.
Methods
Plasma homocysteine was determined with a microplate enzyme immunoassay. The
performance of 25 mentally healthy individuals and 40 patients with geriatric depression in
information processing, language processing, concentration and attention was assessed with the
Stroop test and the d2 test.
Results
The performance of depressed patients was significantly lower in language processing
(P=0.001) and in processing speed (P<0.0001). Depressed patients with high levels of
homocysteine performed better than patients with homocysteine concentrations ≤11.7µmol/l in
both cognitive domains (P= 0.006 and 0.009 respectively). Moreover, homocysteine level was
positively associated with language processing (P=0.002) and processing speed (P=0.002).
Conclusions:
These findings indicate that under the special circumstances of geriatric depression
(perturbation of glutamatergic transmission and glutamate metabolism) homocysteine is
positively associated with the performance in language processing and processing speed.
Key words: plasma homocysteine, information processing, processing speed, geriatric
depression
8
2.
Einleitung
Die Welt-Gesundheits-Organisation (WHO) geht davon aus, dass bis zum Jahr 2020 die
Depression in den industrialisierten Ländern die weltweit führende Krankheitsursache
neben den Herz-Gefäß-Erkrankungen sein wird. Durch die höhere Lebenserwartung
bedingt, ist die Depression im Senium mit einer Prävalenzrate von 8,8-18,3 % die
häufigste psychische Erkrankung (1). Laut entsprechenden Daten aus dem deutschen
Versorgungssystem wird zumindest eine häufigere Diagnosestellung mit zunehmendem
Lebensalter belegt (2). Dies ist auch kompatibel mit der im Alter ansteigenden
Suizidrate, die im Wesentlichen auf Depressionen zurückgeht (3).
Im Rahmen der Altersdepression treten oft kognitive Defizite auf, die sich hauptsächlich
auf die Domänen Informationsverarbeitung, exekutive Funktionen, visuell-räumliche
Funktionen sowie psychomotorische Fertigkeiten beziehen (4) und primär nicht auf den
Boden neurodegenerativer Prozessen entstehen (5, 6). Die kognitive Beeinträchtigung
bei älteren depressiven Patienten besitzt eine besondere klinische Bedeutung, seitdem
sie sowohl mit schwacher oder verzögerter Reaktion auf Antidepressiva als auch mit
Rekurrenz der depressiven Symptomatik in Verbindung gebracht worden ist (7). Ein
aktuelles
neurophysiologisches
Modell,
das
auf
Befunde
bildgebender,
neuropsychologischer und elektrophysiologischer Studien basiert, vertritt die These,
dass die - für die kognitive Fähigkeiten verantwortlichen- frontostriatalen Schaltkreise
in der Altersdepression betroffen sind (8).
Die nicht-essentielle Aminosäure Homocystein (Hcy) soll einen direkten oder
zusätzlichen Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit ausüben. Die Theorie, dass
ein erhöhter Plasmahomocysteinspiegel als Risikofaktor für kognitive Einbußen in
verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen fungiert, ergibt sich aus
den
Beobachtungen einiger Studien, die die Assoziation zwischen kognitiven Defiziten und
Hyperhomocysteinämie (HHcy) untersucht haben. (9-13). Ferner wurde ein positiver
Zusammenhang zwischen hohen Hcy-Konzentrationen und Nachlassen der kognitiven
Fähigkeiten bei gesunden Individuen berichtet (14). Dennoch zeigen nicht alle Studien
eine negative Korrelation zwischen Hcy-Spiegel und kognitiver Leistung (15).
Im Hinblick auf die Assoziation zwischen Hcy und kognitiver Leistung im Rahmen der
Altersdepression ist jedoch bisher nur wenig bekannt.
9
Nach unserer Kenntnis ist die Arbeitsgruppe von Bell u. Mit. (16) die einzige bislang,
die mögliche Assoziationen zwischen Homozystein und kognitiver Leistungsfähigkeit
bei depressiven Patienten im Alter untersucht hat. Demnach wurde über eine
signifikante negative Korrelation zwischen Homozystein-Spiegel und kognitiver
Leistung bei einer Gruppe älterer depressiver Patienten berichtet. Allerdings hat die o.g.
Studie einerseits demente Patienten von der gesamten Stichprobe der Altersdepressiven
nicht ausgeschlossen und andererseits beschränkte sich hierbei die neuropsychologische
Untersuchung lediglich auf den Mini Mental Status Test.
Zielstellung der vorliegenden Studie: Die dargestellte Literatur macht die
Notwendigkeit weitergehender Untersuchungen im Spannungsfeld Homozystein und
kognitive Leistung bei der Altersdepression deutlich. Die vorliegende Arbeit will im
Rahmen ihrer Möglichkeiten versuchen, neue Ergebnisse auf diesem noch jungen
Forschungsgebiet zu liefern. Dabei soll untersucht werden, ob mögliche Assoziationen
zwischen Homozystein und Leistungen depressiver Patienten in kognitiven Domänen
bestehen, die im Rahmen der Altersdepression insbesondere beeinträchtigt sind, wie die
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Sprachverarbeitung, Aufmerksamkeit und
Konzentration.
Doch bevor die Beantwortung dieser Frage in den Mittelpunkt rückt, soll zum besseren
Verständnis zunächst auf wichtige Grundlagen zur Depression im Alter, kognitiver
Leistungsfähigkeit, Homocystein und gemeinsame Wechselwirkungen
werden.
eingegangen
10
3.
Stand der Literatur
1.1
Depression im Alter
3.1.1 Klassifikation der Depression als psychische Erkrankung
Eine depressive Episode kann nach den Kriterien des Diagnostic und Statistical Manual
of Mental Disorders, "Fourth Edition" (DSM-IV) (17) der American Psychiatric
Association diagnostiziert werden, wenn fünf oder mehr der folgenden Symptome
während eines zusammenhängenden zweiwöchigen Zeitraums vorgelegt haben und eine
Veränderung zur vorherrschenden Stimmungslage darstellen. Die Symptome müssen an
fast allen Tagen, sowie die meiste Zeit des Tages vorliegen und können durch die
Angaben des Betroffenen, teils aber auch durch Beobachtung Dritter, erhoben werden.
Mindestens eins der unten angeführten Symptome besteht dabei entweder in einer
depressiven Stimmungslage oder im Verlust von Freude und Interesse.

Niedergeschlagene Stimmung, die meiste Zeit des Tages, wie z.B. Angabe des
Gefühls von Traurigkeit oder Leere

Deutlich herabgesetztes Interesse oder Vergnügen an allen oder beinahe allen
Aktivitäten
 Signifikanter ungewollter Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme von mehr als
fünf Prozent des Körpergewichts innerhalb eines Monats, oder Zunahme bzw.
Abnahme des Appetits
 Schlafstörungen (Hypersomnia oder Insomnia)
 Psychomotorische Agitation oder Retardierung (v.a. Fremdbeobachtung)
 Erschöpfung oder Energieverlust
 Gefühl der Wertlosigkeit oder übermäßige Schuldgefühle
 Reduzierte Fähigkeit der Konzentration oder Entscheidungsunfähigkeit
 Wiederholte Todes- und Suizidgedanken
Das Hauptmerkmal der Major Depression nach DSM-IV (296.xx) ist ein klinischer
Verlauf mit einer (296.2x) oder mehreren depressiven Episoden (296.3x), die durch o.g.
11
Merkmale charakterisiert sind, und ohne manische, gemischte oder hypomane Episoden
in der Vorgeschichte einhergehen. Episoden einer substanzinduzierten affektiven
Störung oder einer affektiven Störung aufgrund eines anderen medizinischen
Krankheitsfaktors werden nicht der Diagnose Major Depression zugeordnet. Ebenso
dürfen diese Episoden nicht durch eine schizoaffektive Störung besser zu erklären sein
und nicht eine Schizophrenie, eine schizophreniforme Störung, eine wahnhafte Störung
oder eine nicht näher bezeichnete psychotische Störung überlagern. Sie verursachen
eine deutliche klinische Beeinträchtigung oder beeinträchtigen das Agieren in wichtigen
Lebensbereichen, beispielsweise im sozialen oder beruflichen Umfeld.
Auf der fünften Stelle des Diagnoseschlüssels wird das derzeitige Zustandsbild der
depressiven Episode kodiert, wobei der Schweregrad in leicht (296.x1), mittelgradig
(296.x2), schwer ohne psychotische Merkmale (296.x3) und schwer mit psychotischen
Merkmalen (296.x 4) eingeteilt wird.
.
In Deutschland gebräuchlich ist das offizielle Klassifikationssystem der WHO, die
internationale Klassifikation psychischer Störungen (ICD). Diagnosekriterien für
psychische Erkrankung werden hier in Kapitel V beschrieben (18), aktuell in der 10.
Revision von 1991/1992. Dabei unterscheidet die ICD-10 bei der Depressiven Störung
ebenfalls zwischen einer Einzelnen Episode (F32.xx) oder einem rezidivierenden
Verlauf (F32/33.3). Zusätzlich wird das Vorhandensein von somatischen Symptomen,
die als „melancholisch“, „vital“ oder „endogenomorph“ bezeichnet werden, an letzter
Stelle
berücksichtigt.
Freudlosigkeit,
Hierzu
mangelnde
gehören
Fähigkeit,
Symptome
angemessen
wie
Interessenverlust
emotional
zu
und
reagieren,
frühmorgendliches Erwachen, Morgentief, Appetit-, Gewicht- und Libidoverlust, sowie
psychomotorische Hemmung und Agitiertheit. Letztere Symptome der Psychomotorik
wiederum zeigen sich als Unfähigkeit stillzusitzen, ständiges Herumlaufen, Zupfen und
Ziehen an Haaren, Haut, Kleidern oder anderen rezidivierenden Bein- oder
Fußbewegungen (Agitation), wohingegen die Hemmung in Form verlangsamter
Sprache, längerer Antwortlatenzen, leiser, monotoner Stimme, Redearmut bis zum
Mutismus, verlangsamten Körperbewegungen, zusammengefallener Haltung, starrer
Mimik und verminderter Augenmotilität imponiert.
.
Beiden Klassifikations-Systemen gemein ist die explizite Vergabe von diagnostischen
Kriterien (Ein- und Ausschlusskriterien). Das DSM- System ist doch durch eine breitere
empirische Absicherung gestützt und berücksichtigt bei der Klassifikation fünf anstelle
12
der in der ICD verwendeten drei Achsen. Da hierdurch eine umfassendere
Differenzierung vorgenommen werden kann, scheint vielleicht die Verwendung der
DSM-IV in der klinischen und epidemiologisch orientierten Forschung der ICD
überlegen.
3.1.2 Besonderheiten in Ätiologie und Psychopathologie der Altersdepression
Emil Kraepelin betrachtete depressive Zustände, die im höheren Lebensalter erstmals
auftreten, als eigenständige Krankheit außerhalb der von ihm geschaffenen Kategorie
des manisch-depressiven Krankseins. Als Besonderheiten der Altersdepression hob er
den erworbenen, nichtendogenen Charakter sowie die Häufigkeit von Angst und
hypochondrische Befürchtungen hervor (19).
Die Sonderstellung der Altersdepression ist in der europäischen wie in der
amerikanischen Psychiatrie über viele Jahrzehnte aufrechterhalten worden. Schließlich
setzte sich aber die Auffassung durch, dass sich das klinische Bild und der Verlauf der
Depression im Alter, zwar nicht kategorial, wohl aber graduell von depressiven
Störungen
im
früheren
Lebensabschnitten
unterscheidet.
In
den
aktuellen
Klassifikationssystemen kommt die Depression im Alter nicht mehr als nosologische
Entität vor. Sie teilt sich in den verschiedenen Klassen der affektiven Störungen auf.
Die ätiologischen und psychopathologischen Besonderheiten der Depression im Alter
haben aber noch immer Gültigkeit (20).
Zur Ätiologie:
An der Entstehung der Depression im Alter sind genetische Faktoren und
Persönlichkeitseigenschaften weniger häufig beteiligt als bei depressiven Störungen
jüngerer Menschen (21). Dagegen finden sich häufiger Depressionen im Rahmen von
hirnorganischen Veränderungen, z.B. Alzheimer-Demenz, M. Parkinson oder
zerebrovaskulären Erkrankungen. Alterstypische psychosoziale Belastungen bestimmen
teils ursächlich, teils als Kofaktoren oder Auslöser das Auftreten und den Verlauf
depressiver Erkrankungen im Alter. Hier sind der Rückgang der Leistungsfähigkeit
sowie der Verlust sozialer Rollen und Kompetenzen zu nennen, wie sie beispielsweise
mit der Aufgabe der Berufstätigkeit verbunden sind (22).
13
Körperliche Erkrankungen, jedoch auch Krankheit und Tod naher Bezugspersonen
kommen hinzu. Insbesondere kann die Akkumulation solcher Ereignisse in rascher
Folge zur Überforderung werden, zumal bisherige Bewältigungsmechanismen und möglichkeiten, etwa das Gespräch mit dem Lebenspartner, wegfallen.
Das klassische Bild der «Melancholie» wird im Alter proportional seltener gefunden
(23). Subsyndromale Erkrankungsbilder, bei denen lediglich einzelne depressive
Symptome auffallen oder Symptome geringerer Ausprägung vorliegen, nehmen
dagegen in dieser Patientengruppe zu (24). Diese subsyndromalen depressiven
Erscheinungsbilder und die hohe Komorbidität mit körperlichen Erkrankungen führen
zu einer polymorphen und oft uncharakteristischen klinischen Symptomatik, welche die
Diagnosestellung erschwert.
Zur Psychopathologie:
Im Senium entwickelt sich keine grundsätzlich andere Art von Depression, jedoch
gibt es altersassoziierte pathoplastische Faktoren, die das klinische Erscheinungsbild
prägen. Vegetative Störungen, wie Agitiertheit und Schlafstörungen, hypochondrische
Befürchtungen und körperliche Angstsymptome treten stärker in den Vordergrund als
bei
jüngeren
depressiven
Patienten
(25).
Ältere
Depressive
neigen zur Somatisierung und Bagatellisierung ihrer depressiven Gefühle. Ein unklares
Schmerzsyndrom kann Ausdruck einer zugrunde liegenden Depression sein, wie
körperlich verursachte Schmerzen ihrerseits zu depressiven Verstimmungen führen.
Auch
das
Klagen
über
kognitive
Einschränkungen,
eine
Minderung
des
Gedächtnisleistung und des Konzentrationsvermögen kommt häufig vor (26).
3.1.3
Differentialdiagnose, Depression und Demenz
Die ätiologischen und psychopathologischen Besonderheiten der Altersdepression
führen zu vorhersagbaren differentialdiagnostischen Problemen. Diese Schwierigkeiten
sind zum Teil dafür verantwortlich, dass depressive Störungen bei älteren Menschen oft
nicht erkannt und nicht behandelt werden (20).
Beispielsweise können Trauerreaktionen über viele Monate und Jahre anhalten und in
15% in behandlungsbedürftige Depressionen übergehen. Einige Symptome der
Depression
wie
Niedergeschlagenheit,
Schlafstörungen,
innere
Unruhe
und
14
Interessenverlust werden auch von Trauernden beschrieben, jedoch ohne das
Vorhandensein
von
Hoffnungslosigkeit,
herabgesetztem
Selbstwertgefühl
und
Suizidgedanken. Aber auch körperliche Krankheiten und Persönlichkeitsstörungen sind
oft schwer zu unterscheiden von affektiven Störungen, bei denen somatische Symptome
bestehen. Bei dieser Unterscheidung ist es hilfreich, nach den Kernsymptomen der
Depression zu fragen, vor allem nach gedrücktem Affekt, Antriebsdefizit, Anhedonie,
und Schuldgefühlen.
Um depressiven Verhaltensänderungen von dauerhaften
Persönlichkeitsakzentuierungen zu differenzieren, ist eine Fremdanamnese erforderlich
(23).
Eine sehr wichtige Überschneidung ergibt sich mit organisch bedingten psychischen
Störungen. Die bei weitem
häufigste Ursache in der älteren Bevölkerung ist die
Alzheimer-Krankheit (Tab.1). Im leichtgradigen Stadium mit noch relativ gering
ausgeprägter Hirnleistungsstörung beträgt die Komorbidität mit Depression rund 20 %,
es liegen aber weit höhere Schätzungen vor (27). Zur Abgrenzung von depressiven
Patienten
mit
kognitiven
Leistungseinbußen
kann
man
Gesichtspunkte
der
Vorgeschichte, der Bewältigung von Alltagsaufgaben, des Verhaltens während der
Untersuchung, neuropsychologische Befunde, sowie Ergebnisse der funktionellen
Bildgebung und der Liquordiagnostik heranziehen.
Depressionen setzen meist relativ plötzlich ein, während Demenzzustände über viele
Monate oder sogar Jahre hinweg schleichend beginnen und allmählich fortschreiten.
Depressive Patienten sind im täglichen Leben orientiert, während bei Demenzkranken
die zeitliche und örtliche Orientierung schon in leichtgradigen Stadien unscharf werden
kann. Bei der Schilderung ihrer Beschwerden neigen depressive Patienten zu einer
Überbewertung
ihrer
kognitiven
Defizite,
während
Demenzkranke
sie
eher
bagatellisieren. Die neuropsychologische Untersuchung kann bei depressiven Patienten
Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen zu Tage fördern, in der Regel werden aber
keine Einschränkungen der Sprache oder der konstruktiven Fähigkeiten beobachtet.
Gerade diese finden sich aber in der Regel bei leichtgradig dementen Patienten. Die
Wortflüssigkeit ist hier herabgesetzt, die Wortfindung erschwert, das Benennen
unsicher und inkorrekt, das Nachzeichnen von geometrischen Figuren und die
Verarbeitung von räumlicher Information bereiten Schwierigkeiten (20).
15
Tabelle
1.
Abgrenzung
der
Depression
mit
Hirnleistungsstörungen
(„depressive
Pseudodemenz“) von der Demenz bei Alzheimer Krankheit
Depression
Demenz
Familienanamnese
häufig positiv (Depression)
häufig positiv (Demenz)
Krankheitsbeginn
meist schnell, erkennbar
schleichend, unklar
Krankheitsverlauf
meist keine Chronifizierung
chronisch progredient
Neurologische
Symptomatik
meist unauffällig
initial häufig Wortfindungsstörungen
Orientierung
verhältnismäßig intakt
meist gestört
Merkfähigkeits- und
Gedächtnisstörungen
leichte Störungen, klingen
nach Remission ab
regelmäßig, progrediente
Verschlechterung
Formales Denken
Denkhemmung
umständlich, weitschweifig
Auffassungsstörungen
meist keine
ausgeprägt
Krankheitsgefühl
Aggravationstendenz
Bagatellisierungstendenz
Affekt
Tagesschwankungen
( „Morgentief“ )
affektlabil, ratlos
Schlafstörungen
häufig frühmorgendliches
Erwachen
häufig Umkehrung des SchlafWach-Rhythmus
Libido
eher gestört
eher ungestört
Hygiene
eher unauffällig
gestört
Therapie mit
Antidepressiva
Besserung der depressiven
Symptomatik und der
kognitiven Störungen
Besserung der depressiver
Symptomatik, keine Beeinflussung der kognitiven
Störungen
Standardisierter
Test
Alltagsleistung besser als
Testleistung
Testleistung und Alltagsleistung entsprechen sich
16
Die Messung der regionalen Hirndurchblutung zeigt bei depressiven älteren Patienten
eine diffuse Reduktion der Hirnperfusion und des Metabolismus (28). Bei Patienten mit
leichtgradiger Alzheimer-Demenz jedoch lässt sich in zwei Dritteln der Fälle ein Defizit
der zerebralen Perfusion und des Glucosestoffwechsels im Bereich des Temporal-, des
Parietallappens sowie des posterioren Cingulums nachweisen (20, 29).
In den letzten Jahren haben sich Anhaltspunkte dafür ergeben, dass die Bestimmung
des Tau –Proteins im Liquor als Marker des neurodegenerativen Prozesses wesentlich
zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit sowie Demenzen anderer Ätiologien
beitragen kann. Aus Studien ist bekannt, dass die Tau-Konzentration schon in
leichtesten klinischen Krankheitsstadium signifikant erhöht ist, dagegen liegen bei
depressiven Patienten die Tau-Werte im normalen Bereich (30, 31).
3.2
Kognitive Leistung und Altersdepression
Vor etwa dreißig Jahren herrschte die Auffassung vor, dass selbst schwere
Depressionen nur mit vergleichsweise geringen kognitiven Defiziten einhergehen (32).
Nach einer Analyse von Miller wurde diese Ansicht aber zunehmend in Frage gestellt
(33). In den darauf folgenden Jahren wurden daher zunehmend systematische
neuropsychologische Untersuchungen durchgeführt. Insbesondere in den letzten zehn
Jahren wurden die Verfahren verfeinert, um einzelne neuropsychologische Domänen
besser zu charakterisieren. Ein eindeutiges Muster kognitiver Defiziten bei
Depressionen liegt bisher nicht vor, jedoch gibt es für einzelne kognitive Domänen
relativ konsistente Befunde (34, 35).
Häufig untersuchte kognitive Domänen sind exekutive Funktionen, Aufmerksamkeit
und Informationsverarbeitung. Dazu gehören auch die visuell-räumliche Funktionen
sowie psychomotorische Fertigkeiten und Gedächtnisfunktionen (36).
Es gilt heutzutage als gesichert, dass es nicht nur ein Gedächtnis gibt, sondern mehrere
Subtypen und Domänen des Gedächtnisses, die für bestimmte Teilleistungen
verantwortlich sind. So unterscheidet man Kurz- und Langzeitgedächtnis, implizites und
explizites Gedächtnis, episodisches und semantisches Gedächtnis sowie verbales und
visuell-räumliches Gedächtnis. Zwei große Metaanalysen zeigten übereinstimmend,
dass Depressionen mit signifikanten Beeinträchtigungen sowohl des Kurz- als auch des
Langzeitgedächtnisses einhergehen (37, 38). Dabei wiesen Patienten vor allem für
17
solche Bedingungen Defizite auf, in denen das zu behaltende Material einer aktiven
Prozessierung unterzogen werden musste oder wenn neues Material zu behalten war
(39). Die Merkfähigkeit war beim passiven Wiedererkennen besser erhalten als bei der
freien Wiedergabe des zu merkenden Materials (40). Aus diesen Studien lässt sich
schließen, dass Gedächtnisdefizite bei depressiven Patienten vor allem bei aktiven
Leistungen der Einspeicherung, Manipulation oder Wiedergabe nachweisbar sind.
Solche aktiven Leistungen werden auch als „effortful processing“, im Gegensatz zum
„automatic processing“ bezeichnet (41).
Unter dem Begriff „exekutive Funktionen“ werden mehrere Prozesse zusammengefasst, denen eine entscheidende Rolle bei der erfolgreichen Bewältigung
komplexer kognitiver Aufgaben zukommt: Diese umfassen insbesondere Planung,
strategische
Optimierung,
Koordination,
Inhibition
falscher
Antworten
sowie
Überwachung einzelner Subprozesse (42). Exekutive Leistungen werden vor allem
unter folgenden Umständen relevant:

wenn Routinehandlungen zum Lösen eines Problems nicht ausreichen,

wenn die zur Verfügung stehenden mentalen Ressourcen, z. B. Aufmerksamkeit, knapp werden und eine Umverteilung dieser Ressourcen notwendig
wird oder

wenn ein Feedback für die Verhaltenssteuerung berücksichtigt werden muss
(43, 44).
Exekutive Funktionen werden häufig als „frontale“ oder „frontalhirntypische“ Leistungen bezeichnet, da sie an die intakte Funktion präfrontaler Strukturen gebunden sind.
Dieser Zusammenhang ist schon aus Läsionsstudien bekannt (45). Durch die
Weiterentwicklung funktionell-bildgebender Verfahren konnten die neuronalen
Grundlagen exekutiver Funktionen immer differenzierter bestimmt werden (46, 47).
Die meisten bildgebenden Befunde an Depressiven stammen aus „resting state“ PET
und/oder SPECT- Studien und weisen klar auf einen eher diffusen präfrontalen
Hypometabolismus hin,
der sich unter Besserung der depressiven Symptomatik
normalisiert (36). Bei Patienten mit Altersdepression sind besonders häufig bilaterale
Hyperdensitäten der weißen Substanz in subkortikalen Strukturen und in ihren frontalen
Projektionen, speziell im medialen orbitofrontalen Kortex (48, 49) festzustellen.
18
Diese Hyperdensitäten sind sowohl mit exekutiver Dysfunktion als auch mit einem
verlangsamten psychischen Tempo in Verbindung gebracht worden (50).
Exekutive Funktionen, Aufmerksamkeitsdefizite, Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung und psychomotorische Funktionen sind konzeptuell und experimentell
nicht eindeutig voneinander zu trennen. Ihnen ist gemeinsam, dass sie als
Basisvariablen interpretiert werden können, deren Beeinträchtigung zu einer generellen
kognitiven Leistungsminderung führt. Im Fokus des aktuellen Forschungsprojektes steht
die Untersuchung des neuropsychologischen Profils von depressiven Patienten im
Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Die Ergebnisse der meisten bisherigen
Studien fallen divergierend aus: Obwohl schon Caine (51) in Aufmerksamkeitsstörungen das zentrale kognitive Defizit depressiver Patienten sah, wiesen andere
Studien
primär
auf
eine
Beeinträchtigung
der
exekutiven
Funktionen
bei
Altersdepressiven hin (52, 53, 54, 55). Darüber hinaus wurden jeweils Defizite in der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (56, 57), in visuell-räumlichen Funktionen
(58, 59, 60, 61) und in der Gedächtnisleistung (34, 62) berichtet. Im Gegensatz dazu,
konnten Fahlander et. al (63), gefolgt von anderen Autoren (64, 65, 66), keine
Unterschiede im neurokognitiven Bereich zwischen depressiven Patienten und
gesunden Kontrollen feststellen. Die Tabelle 2 bietet eine Synopsis von ausgewählten
und allgemein vergleichbaren Studien mit Bezug auf diese Thematik.
Ein allgemeines Problem bei der Beurteilung der unterschiedlichen Studien zu Art
und Ausmaß neuropsychologischer Defizite bei depressiven Erkrankungen besteht
darin, dass durch die Heterogenität und ständige Weiterentwicklung psychiatrischer
Klassifikationssysteme und Diagnoseschemata die Daten verschiedener Studien schwer
vergleichbar sind.
19
Tabelle 2. Ausgewählte Gruppenstudien zur kognitiven Leistung älterer Patienten mit Major
Depressive Episode
Gedächtnis*
IVG
Aufmerksamkeit¹
exekutive
Funktionen²
visuoräumliche
Funktionen³
Klassifikationssystem
Anzahl der
Patienten
Massman et al,
1992 (59)





DSM-III
40
Alexopoulos et al,
2002 (60)





RDC
126
Berger et al, 2002
(66)





DSM-III-R
9
Nebes et al, 2000
(56)





DSM-IV
39
Kindermann et al,
2000 (53)





RDC
25
Fischer et al, 2008
(65)





DSM-IV
17
Boone et al, 1995
(61)





DSM-III-R
73
Lockwood et al,
2002 (55)





RDC
40
Lesser at al, 1996
(52)





DSM-III-R
60
Beats et al, 1996
(62)





DSM-III-R
24
(64)





DSM-IV
31
Fahlander et al,
1999 (63)





DSM-III-R
9
Palmer et al, 1996
(54)





DSM-III-R
22
Sheline et al, 2006
(57)





DSM-IV
155
Kuzis et al, 1999
 = signifikante Beeinträchtigung depressiver Patienten /  = keine Beeinträchtigung depressiver Patienten
 = in der Untersuchung nicht berücksichtigte Funktionen
* Der Begriff „Gedächtnis“ umfasst in dieser Darstellung das episodische, semantische und Arbeitsgedächtnis
¹ Aufmerksamkeitsfunktionen umfassen in dieser Darstellung psychomotorische Geschwindigkeit, selektive und
geteilte Aufmerksamkeit, Vigilanz
² exekutive Funktionen umfassen in dieser Darstellung verbale Flüssigkeit, Flexibilität, Problemlösen
³ visuoräumliche Funktionen umfassen in dieser Darstellung visuoperzeptive & räumlich- konstruktive Fertigkeiten
IVG = Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
RDC = Research Diagnostic Criteria (67)
DSM-III = Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, third edition (68)
DSM-III-R = Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, third edition, revised (69)
DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fourth edition (17)
20
3.3.
Homozystein
3.3.1 Homozystein und sein Metabolismus in ZNS
Homocystein
ist
eine
Intermediärstoffwechsels
nicht-proteinbildende,
von
schwefelhaltige
Aminosäure
des
Methionin. Die Hcy-Plasma- Konzentration ist ein
Indikator des B-Vitamin-Status (B6, B12, Folsäure). Die physiologische Bedeutung des
Hcy-Methionin-Kreislaufs liegt in der Bereitstellung von Methylgruppen für zahlreiche
biochemische Synthesen. S-Adenosyl-Methionin (SAM) ist Methylgruppendonator für
zahlreiche biologische Reaktionen. Zur Verstoffwechselung von Homocystein stehen
dem Organismus zwei Stoffwechselwege, die Remethylierung und Transsulfurierung,
zur Verfügung.
Bei der Remethylierung wird Homocystein in einem Stoffwechselschritt wieder in
Methionin umgewandelt. Das dazu notwendige Enzym, die Methioninsynthase (MS), ist
Vitamin B12-abhängig und in allen Zellen vorhanden. Es katalysiert diesen Schritt unter
Verbrauch des Cosubstrates 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF). Die MS überträgt
dabei eine Methylgruppe von 5-MTHF, das dadurch zu Tetrahydrofolat (THF), der
biologisch aktiven Form der Folsäure, wird, auf die Thiolgruppe von Homocystein,
wodurch wieder Methionin entsteht. THF selbst wird durch die Serin-HydroxymethlyTransferase, ein Vitamin B6-abhängiges Enzym, zu 5, 10-Methylentetrahydrofolat, das
seinerseits durch die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) wieder zu 5-MTHF
regeneriert wird. Vor allem in Leber- und Nierenzellen ist die Remethylierung von
Homocystein zu Methionin noch über ein weiteres Enzym, die Betain-HomocysteinMethyltransferase (BHMT), möglich. Im Unterschied zur MS überträgt bei diesem
Stoffwechselschritt Betain seine Methylgruppe auf Homocystein und wird dadurch
selbst in Dimethylglycerin umgewandelt. Die BHMT ist für etwa 10% des
Remethylierungsprozesses verantwortlich (70,71).
Die zweite Möglichkeit Homocystein abzubauen, ist die Transsulfurierung, auch
Transsulfuration genannt. Homocystein gibt dabei seine Sulfhydrylgruppe in einer
irreversiblen Transsulfurierung ab.
21
Die Übertragung der Sulfhydrylgruppe ist nicht direkt, sondern nur indirekt über die
Bildung des Zwischenproduktes Cystathionin (CYS) möglich. Die Synthese von CYS
wird durch die Cystathionin- ß- Synthetase (CBS), die Vitamin B6 als Cofaktor enthält,
vermittelt, wobei pro Molekül Homocystein ein Molekül Serin zur Entstehung von CYS
nötig ist. Der Abbau von Homocystein setzt also die ständige Bereitstellung von Serin
voraus. Im weiteren Verlauf wird CYS in einem von der ebenfalls Vitamin B6abhängigen Cystathionase katalysierten Stoffwechselschritt in Cystein und Homoserin
gespalten. Die Schwefelgruppe von Homocystein wurde somit unter Bildung von
Cystein von Homocystein auf Serin übertragen. Cystein steht dann für die
Proteinbiosynthese zur Verfügung, wird weiter modifiziert, z.B. zu einem Bestandteil
von Glutathion, oder zu Pyruvat und Sulfat abgebaut. Homoserin wird weiter zu alphaKetobutyrat umgebaut und so der weiteren Verstoffwechselung zugänglich gemacht (70,
71). Die Abbildung 1 gibt die wichtigsten Schritte des eben beschriebenen
Homocysteinstoffwechsels schematisch wider.
Die Remethylierung von Hcy ist im Gehirn eine bedeutende Quelle für SAM als
Methylgruppendonator. Die Rolle des Folat im Hcy-Metabolismus in ZNS konnte an
Patienten, die mit Antifolaten behandelt wurden (Methotrexat) und dadurch bedingt
niedrige Spiegel an Folat und SAM im Liquor auftraten, bestätigt werden. Die
Behandlung
homocystinurischer
Patienten mit Betain erniedrigte die Hcy-
Konzentrationen in Plasma und Liquor, obwohl Betain für die Hcy-Remethylierung
im Gehirn nicht direkt benutzt werden kann. Diese Daten unterstreichen, dass Hcy
mittels spezifischer, bidirektionaler zellulärer Rezeptoren vom Blutplasma ins Gehirn
und umgekehrt transportiert werden kann. Erhöhungen von Hcy im Liquor laufen
parallel mit denen im Serum, wobei die Serumkonzentrationen 20 bis 100fach höher
als die Liquorkonzentrationen sind. Eine Erhöhung der Konzentration von Hcy im
Gehirn und im Liquor ist bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen beschrieben
(73).
22
N5, N10-Tetrahydrofolat
MTHF-Reduktase
N5-Methyltetrahydrofolat
Tetrahydrofolat
Nahrungsprotein
Methionin-Synthase
Vitamin B12
Homocystein
Methionin
Serin
Cysthathion-β-Synthase
Vitamin B6
Cystathionin
R-CH3
R
Homoserin
Cystein
Glutathion
Sulfat
Abb.1 Darstellung des Hcy- Metabolismus, modifiziert nach Bleich (72)
3.3.2 Homozystein und neuropsychiatrische Erkrankungen im höheren Alter
Hyperhomocysteinämie (HHcy) (Plasmakonzentration >11,7 µmol /l) ist in mehreren
epidemiologischen Studien mit Erkrankungen des Zentralnervensystems in Verbindung
gebracht worden. Sie zeigen eine positive dosisabhängige Beziehung zwischen dem
Homocysteinspiegel und dem Risiko, neurodegenerative Erkrankungen zu entwickeln.
Bereits seit längerem beschrieben ist die atherogene Wirkung des Homozysteins. Eine
Vielzahl von retrospektiven und später auch prospektiven Studien bestätigten den
Zusammenhang
zwischen
erhöhten
Homocysteinwerten
und
vaskulären
23
Gefäßkrankheiten wie KHK (74, 75), periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK)
(76) und Beinvenenthrombosen (77). Auf die gleiche Weise steigern hohe Hcy-Werte
das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen im Gehirn. Die Northern
Manhattan Studie (78) berichtet, dass eine Konzentration von Gesamt-Hcy > 15µmol/l
ein unabhängiger Risikofaktor für eine zerebrale Ischämie darstellt. Nach den
Ergebnissen einer anderen kürzlichen Publikation (79), ist HHcy signifikant mit dem
Risiko für vaskuläre Demenz
assoziiert, während sie bei Patienten mit vaskulärer
Demenz als Risikofaktor für subkortikale vaskuläre Enzephalopathie sogar vor den
etablierten Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie) rangiert (80).
Darüber hinaus wurde in den Neurowissenschaften ein pathomechanisches Modell
entwickelt, das von einer direkten Neurotoxizität des Homocystein ausgeht. Frühe
Beobachtungen bei Patienten mit Cystathionin-ß-Synthase(CBS)-Mangel haben bereits
darauf hingewiesen, und spätere Untersuchungen bestätigt, dass Hcy im Gehirn
neurotoxische Wirkungen besitzt. Tierversuche mit CBS knockout Mäusen (Cbs -/+
oder Cbs -/-) haben gezeigt, dass diese Tiere
schwere
neurologische
Schäden
entwickeln, wobei die Hcy-Konzentration im Plasma im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen
etwa auf das 20 bis 50fache ansteigt. Mäuse mit CBS-Mangel (Cbs -/+ oder Cbs -/-)
demonstrieren Veränderungen in
der neuronalen
Plastizität,
erkranken
an
schwerer Retardierung und sterben frühzeitig. Tiere, die mit einer homocysteinreichen
Diät gefüttert werden, akkumulieren diese Verbindung im
Wachstumsretadierung,
neurale
Gehirn,
erleiden
wie kognitive Dysfunktion und einen gestörten
zerebralen Energiestoffwechsel. Hcy ist ein endogener Glutamatrezeptor-Agonist, der
N-Methyl- D-aspartat (NMDA) aktiviert. Die Stimulation der NMDA- Rezeptoren
durch Hcy steigert den zellulären Calcium- Influx und verursacht Apoptose oder ändert
die Signaltransduktion. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass HHcy neurologische
Dysfunktionen via oxidativen Stress hervorruft. Dieser Effekt ist über eine vermehrte
Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS), oxidative
Deaktivierung von NO und Lipidperoxidation erklärbar (73).
Auf
dieser
Grundlage
sind
die
gefundenen
Zusammenhänge
zwischen
Hyperhomocysteinämie und Atrophie bestimmter Hirnregionen (81, 82), Demenz und
Morbus Alzheimer (12) sowie verminderten kognitiven Fähigkeiten (83, 84) gut
24
verständlich. Das Vorliegen hoher Hcy-Konzentrationen bei Patienten mit Alzheimer –
Demenz (AD) wurde erstmals von Regland u. Mit. (10) berichtet und anschließend von
Clarke u. Mit (11) histologisch bestätigt. Ferner wurde bei Demenzpatienten im Liquor
erniedrigte Spiegel an SAM und höhere Spiegel an Hcy berichtet (73). Allerdings fehlt
noch der Nachweis, dass die Senkung des totalen Homocysteins auch tatsächlich zu
einer Senkung der Inzidenz von Demenzen führt. Solche Studien werden zwar
propagiert (85), allerdings werden Ergebnisse aufgrund der nötigen langen
Beobachtungszeit erst in Zukunft vorliegen.
3.3.3 Homozystein-Hypothese und Depression
Erst
in
jüngster
Zeit
wurde
die
Hypothese
gestellt,
dass
ein
erhöhter
Homozysteinspiegel, z.B. infolge von Defiziten an Folsäure, Vit. B6 oder B12 (86) oder
von genetischen Enzymvariationen (87), als kausaler bzw. mitbestimmender Faktor für
das Entstehen einer sog. somatogenen Depression gelten kann (88). Dabei soll
Hyperhomozysteinämie
über
Neurotransmitteränderungen
und/oder
ihre
gefäßschädigende Wirkung zur Pathogenese von depressiven Störungen führen. Ein
epigenetischer Einfluß des Hcy wird ebenfalls diskutiert (89).
Die bisherigen Erkenntnisse aus epidemiologischen und klinischen Studien, die
Homocystein und Depression in Verbindung gebracht haben, sind uneinheitlich. Bell u.
Mitarb. (16) unterstützten die Rolle des Homozysteins als potentieller Risikofaktor für
die Depression im Alter. Bjelland (90) sowie Tolmunen u. Kollegen (91) fanden einen
signifikanten
Zusammenhang
zwischen
hohen
Konzentrationen
von
Serum-
Homozystein und Depressionsrisiko in der allgemeinen Bevölkerung bzw. in Gruppen
von Männern mittleren Alters. Bottiglieri (92) und Almeida u. Mit. (93) teilten sogar die
Meinung, dass ein höherer Homozysteinspiegel mit zunehmendem Schweregrad der
depressiven Symptomatik einhergehen könnte. Dennoch haben andere Studien die obige
These für eine unabhängige Rolle der Hyperhomozysteinämie in der Depression nicht
bestätigt: Drei Studien fanden keine Assoziation zwischen Serum - Homozystein und
Depression( 94, 95, 96) und eine bevölkerungsbasierte Studie zeigte keinen
Zusammenhang zwischen Hcy und Depression, nachdem der Einfluss von anderen
25
Variablen (kardiovaskuläre Risikofaktoren, Behinderung) statistisch korrigiert wurde
(97).
3.4
Kognition und Homozystein im Alter
Untersuchungen an mehr als 2000 älteren gesunden Probanden der FraminghamKohorte haben ergeben, dass nur bei älteren und nicht bei jüngeren Personen ein
Zusammenhang zwischen kognitiver Leistung und Hcy-Spiegel besteht (12). Personen
mit erhöhten Hcy-Konzentrationen bei Studienaufnahme entwickelten nach einigen
Jahren häufiger eine Demenz als jene mit normalem Hcy-Spiegel zu Studienbeginn. In
der Hordaland-Studie, eine Verlaufsstudie über 6 Jahre, bestimmte die Änderung der
Hcy-Konzentration über die Beobachtungszeit die Abnahme im „memory score“ (98).
Riggs u. Mitarb. (99) fanden bei klinisch gesunden älteren Probanden der „Normative
Aging Study“, dass erhöhte Homozysteinspiegel negativ mit der Fähigkeit zum
Abzeichnen räumlicher Figuren korreliert waren. Jensen u. Mitarb. (100) bestätigten
diesen Zusammenhang und fanden auch eine ebensolche Korrelation mit der
Leistungsfähigkeit zu Gedächtnis und Denkvermögen. McCaddon u. Mitarb. (83)
zeigten bei gesunden älteren Probanden einen inversen Zusammenhang zwischen der
Höhe des Hcy-Spiegels und der konstruktiven Praxis, Morris u. Mitarb. (85) mit der
Fähigkeit zum verzögerten Abrufen von verbalem Material. Darüber hinaus wurde ein
negativ- linearer Zusammenhang zwischen Hcy-Spiegel und den Ergebnissen bei
kognitiven Leistungstests wie dem Mini-Mental-Status Test (14,101) und dem
CAMCOG berichtet (102,103). Die Befunde der o.g. Studien sind unter dem Aspekt
einer niedrigen Evidenzstärke zu bewerten, da keine Meta-Analysen und CochraneReviews bislang vorliegen.
Es wurde berichtet, dass Homocystein mit globaler kognitiver Störung bei
Demenzkranken, möglicherweise durch Störung der Langzeitpotenzierung, einhergeht
(9).
Alkohol-Patienten mit hohen Hcy-Werten wiesen, vor allem in der frühen
Entzugsphase, Defizite im Kurzzeitgedächtnis auf (104). Darüber hinaus, stellte eine
bevölkerungsbasierte Studie (13), die den Zusammenhang zwischen Hcy und kognitiver
Leistung bei mehr als 1000 älteren Nicht-Demenzkranken untersuchte, fest, dass hohe
Hcy-Konzentrationen mit niedrigen Scores insbesondere in den Domänen Gedächtnis
und psychomotorische Geschwindigkeit in Verbindung stehen. Andererseits wurde bei
26
weiblichen
Individuen
mit
Essstörungen
festgestellt,
dass
mäßig
erhöhte
Homozysteinwerte mit normaler verbaler Kurz- und Langzeitgedächtnisleistung
einhergehen,
während
normale
Homozysteinkonzentrationen
mit
verminderter
Gedächtnisleistung zu assoziieren schienen (15).
Auf der Grundlage der obengenannten Beobachtungen, stellen wir in der vorliegenden
Arbeit die Hypothese auf, dass Assoziationen zwischen Homozysteinspiegel und
kognitiver Leistung bei Patienten mit Altersdepression bestehen.
4.
Material und Methoden
4.1
Probandenkollektiv
Untersucht wurden 65 Studienteilnehmer in den Jahren 2006-2008. Dabei handelte es
sich um 40 Patienten über sechzig Jahren mit derzeitiger Depressiver Episode, die in der
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Rostock stationär behandelt
wurden. Das Alter der Patienten bei der Erstmanifestation der depressiven Störung
betrug über sechzig Jahre. Fünfundzwanzig Kontrollpersonen, die weder eine
Anamnese einer affektiven oder psychotischen Störung aufwiesen noch eine aktuelle
psychiatrische Symptomatik zeigten, wurden außerdem untersucht.
Zur Teilnahme waren folgende Einschluss- bzw. Ausschlusskriterien Voraussetzung:
Die Diagnose einer depressiven Episode (Major Depression) entsprechend der DSMIV- Kriterien musste vorliegen. Hierzu wurde ein diagnostisches Interview (SKID- I)
durchgeführt (105). Ausgeschlossen wurden Patienten mit Demenzverdacht. Zu diesem
Zweck wurden der Mini-Mental-Status-Test (MMST), der Demenz- Nachweistest
(DemTect)
und
die
Testbatterie
zur
Früherkennung
von
Demenzen
mit
Depressionsabgrenzung (TFDD) eingesetzt. Der MMST (106) stellt, mittels eines
Fragebogens mit Handlungsaufgaben, ein Screening- Instrument zur Erfassung
kognitiver Störungen bei älteren Personen dar. Der DemTect (107) ist ein
psychometrischer Test zum Demenz- Screening, der aus insgesamt drei Gedächtnistests
für Wörter und Zahlen, einer Zahlenumwandlungsaufgabe und einer verbalen
Flüssigkeitsaufgabe
besteht.
Die
TFDD
(108)
ist
ein
Kurztest
für
die
27
Demenzdiagnostik, zur Abgrenzung von depressiven Syndromen und besteht aus einem
Demenz- und einem Depressionsteil. Eine Punktzahl  35 Punkten im Demenzteil der
TFDD, eine DemTect - Punktzahl < 9 Punkte sowie ein MMST –Score< 24 Punkte
weist auf eine Demenz hin. Durch diese umfassende Diagnostik konnten auch sehr
milde Demenzformen detektiert und ausgeschlossen werden.
Zu den Ausschlusskriterien gehörten auch - mit Ausnahme von Persönlichkeitsstörungen - andere psychische Erkrankungen, wie Alkohol-/Drogensucht, degenerative
neurologische Erkrankungen (z.B. Parkinson, Huntington), aktuelle oder
instabile
körperliche Erkrankungen, stabile somatische Erkrankungen oder Behinderungen (Z.n.
Schädel-Hirn-Trauma, Syphilis), die einen negativen Einfluss auf die kognitiven
Funktionen haben könnten. Testpersonen, die unter jeglicher Substitution von
Vitaminpräparaten standen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Patienten
erhielten
psychotrope
Medikation
zum
Zeitpunkt
der
neuropsychologischen
Untersuchung und Bestimmung der Hcy- Werte. Neun Patienten wurden mit Selektiven
Serotonin- Wiederaufnahmehemmern, 27 mit Selektiven Serotonin -/ NoradrenalinWiederaufnahmehemmern, 18 mit Mirtazapin and fünf mit trizyklischen Antidepressiva
behandelt. Zwölf Patienten bekamen atypische Antipsychotika und ein Patient
Lorazepam. Die antidepressive Therapie erfolgte entweder als Kombinationstherapie
zweier
Antidepressiva
bzw.
eines
Antidepressivums
mit
einem
atypischen
Neuroleptikum oder als Monotherapie mit einem Antidepressivum. Tabelle 3 bietet eine
Übersicht über die medikamentöse Behandlung der Patienten während der
Studiendurchführung. Die Kontrollpersonen erhielten weder eine Medikation noch litten
sie unter einer chronischen oder akuten Erkrankung, die ihre kognitive Funktionen in
irgendeiner Weise beeinträchtigen konnte.
Ein – und Ausschlusskriterien wurden durch eine sorgfältige internistische,
psychiatrische, neurologische, laborchemische sowie bildgebende Diagnostik (CCT
oder MRT) überprüft.
28
Tabelle 3. Medikamentöse Behandlung der altersdepressiven Patienten zum Zeitpunkt
der Studiendurchführung
Pharmaka (Wirkstoff)
Anzahl der Patienten (n)
Mirtazapin / SSRI / SSNRI / TCAs
11
Mirtazapin + SSRI/ SSNRI
19
SSRI + Atypische Neuroleptika*
5
SSNRI + Atypische Neuroleptika*
4
Mirtazapin + SSRI + Lorazepam
1
Selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer
SSNRI: Selektive Serotonin -/ Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer
TCAs: Trizyklische Antidepressiva
* Quetiapin / Olanzapin
29
4.2.
Testverfahren
4.2.1
Quantifizierung der depressiven Symptomatik
Zur Beschreibung und Quantifizierung der depressiven Symptomatik wurden folgende
klinisch etablierte Verfahren angewendet:
-
Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), (109): Es handelt sich um eine
klinische Fremdbeurteilungsskala zum Schweregrad der Depression und besteht aus 21
Fragen.
-
Motor Agitation and Retardation Scale (MARS), deutsche Version (MARS-D) (110):
Dieser Test dient der Messung von Änderungen der Motorik in Form von Agitation und
Retardierung bei depressiven Patienten. Er umfasst 19 Items, die in fünf Domänen
aufgeteilt werden: Körperhaltung, Extremitätenbewegung, Mimik, Augenbewegungen
und Stimmmodulation.
-
Depressionsteil der TFDD: ermöglicht die Selbst- und Fremdbeurteilung auf einer
Depressionsskala mit 11 Stufen.
4.2.2
Neuropsychologische Untersuchung
Alle Studienteilnehmer wurden umfangreich neuropsychologisch getestet. Dabei
wurden spezifische neuropsychologische Tests eingesetzt, die wichtige kognitive
Domänen im Rahmen der Altersdepression untersuchten.
Farbe-Wort-Interferenztest (FWIT oder Stroop-Test):
Als objektiver und zuverlässiger, mehrdimensionaler Leistungstest misst der FarbeWort-Interferenztest (111) elementare Fähigkeiten der Informationsverarbeitung
(Auswahl, Codierung und Decodierung) im optisch-verbalen Funktionsbereich. Mit
dem Test werden Verarbeitungsgeschwindigkeiten der „Senso-Konzepto-Motorik“
erfasst (Wahrnehmung, begriffliche Umsetzung und verbale Wiedergabe von Reizen
durch das Lesen bzw. Benennen). Mittels des Farbe-Wort-Inkongruenzprinzips nach
30
J.R. Stroop wird zudem die Stressbelastung und damit die konzentrative Beanspruchung
variiert. Die mit dem Test messbaren kognitiven Leistungsfunktionen sind: Nomination
(Geschwindigkeit
der
Namenfindung,
Benennung), Selektivität (konzentrativer
Widerstand gegenüber dominierenden Reaktionstendenzen oder Interferenzneigung),
Alertness (Grundgeschwindigkeit der Informationsverarbeitung) sowie - unter
bestimmten Voraussetzungen - die Lesegeschwindigkeit. Die Auswertung liefert ein
dreidimensionales Leistungsprofil.
Sprachverarbeitung (language processing):
Durch
die
erste
Variable
des
Farbe-Wort-Interferenztests,
das
sogenannte
„Farbwörterlesen“(FWL) wurde die Sprachverarbeitung der Probanden beurteilt. Die
Teilnehmer sollten in schwarzer Farbe gedruckte Wörter lesen. Gemessen wurde die
Zeit in Sekunden, die zur Bewältigung der Aufgabe benötigt wurde.
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (processing speed):
Die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung wurde mit Hilfe der zweiten
Variable des Stroop-Tests, des sog. „Farbstrichebenennens“ (FSB), bestimmt. Aufgabe
war diesmal das Benennen der Farben von Farbstrichen (grün, blau, gelb oder rot). Die
Zeit (in s) zur Aufgabebewältigung wurde gemessen.
Aufmerksamkeit:
Die dritte Variable des Stroop-Tests, der sog. „Interferenzversuch“ (INT), diente zur
Vermittlung der selektiven Aufmerksamkeit der Probanden unter Interferenzbedingungen. Die Farbe von farbig gedruckten Farbwörtern bei Farbe-WortInkongruenz (z.B. das Wort „grün“ in gelber Farbe gedruckt) war zu benennen. Die Zeit
(in s) dafür wurde bestimmt.
Aufmerksamkeit –Belastung -Test (d2-Test)
Der d2-Test (112) ist eines der meistbenutzten psychologischen Testverfahren im
deutschsprachigen Raum. Der Test misst das Tempo und die Sorgfalt des
Arbeitsverhaltens bei der Unterscheidung ähnlicher visueller Reize („d“ und „p“ mit 1 –
4 Querstrichen). Die Testleistung setzt sich aus der Kombination von selektiver
31
Aufmerksamkeit
und
Konzentrationsleistung
bzw.
zeitlich
begrenzter
Daueraufmerksamkeit zusammen. Ebenso sind motorische Fertigkeiten und die visuellmotorische Koordination von Bedeutung. Der Proband hat unter Zeitdruck auf einem
Testblatt mit 14 Testzeilen mit jeweils 47 Zeichen stets diejenigen Buchstaben „d”
durchzustreichen, die neben dem Buchstaben zusätzlich genau zwei Striche aufweisen.
Konzentration:
Für die Messung der Konzentrationsleistung wurde der Konzentrationsleistungswert
(KL) ermittelt. Der KL resultiert aus der Subtraktion der Verwechslungsfehler von der
addierten Menge der Gesamttrefferzahl.
In seinem Testmanual weist Brickenkamp (112) Validierungsprobleme bezüglich
„echter“ Konzentrationsleistung, die z.B. von Oehlschlägel und Moosbrugger (113)
geäußert wurden, entschieden zurück. Auf diese Problematik soll im Rahmen der
vorliegenden Arbeit nicht näher eingegangen werden, da sie für die eigene
Problemstellung nicht von Bedeutung war. Es sei darauf hingewiesen, dass aus der
Validitätsdiskussion der Konzentrationsleistungswert (KL) als neuer zusätzlicher
Parameter hervorgegangen ist, der als entscheidende Leistungsvariable verstanden wird.
4.2.3
Messung der Morbidität und Komorbidität
Die von Linn (114) konzipierte Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) und von Miller
(115) für geriatrische Patienten modifizierte CIRS-G wurde entwickelt, um alle
komorbiden Erkrankungen eines Patienten umfassend abzubilden. Dazu werden 13
somatische Organsysteme und zusätzlich das System Psychische Störungen auf einer
Skala von 0 bis 4 bewertet (0 = keine Erkrankung, 1 = milde oder überstandene
signifikante Erkrankung, 2 = mäßige Funktionsstörung oder Erkrankung, Basistherapie
erforderlich, 3 = schwere, chronische Funktionsstörungen/ Beeinträchtigungen, nicht
behandel- oder beherrschbare chronische Erkrankung, 4 = sehr schwere Erkrankung,
sofortige Therapie erforderlich, schwere Funktionsstörung des Organsystems,
Organversagen).
32
Die Erhebung der Anamnese, die körperliche Untersuchung sowie verfügbare
laborchemische Untersuchungen aller Probanden waren zum Ausfüllen der Skala
erforderlich. Der Gesamtscore ergab sich aus der Addition der Subscores des jeweiligen
Organsystems mit Ausnahme des Systems Psychische Störungen.
4.3
Einen
Homozysteinwertbestimmung
Tag
nach
der
neuropsychologischen
Untersuchung
wurden
allen
Studienteilnehmern venöse Blutproben im nüchternen Zustand entnommen. Die EDTASerumröhrchen wurden direkt auf Eis gelegt und innerhalb einer Stunde ins Labor
gebracht, wo das Serum bei –80 Grad Celsius gelagert. Die Bestimmung des
Serumhomozysteinspiegels erfolgte mit Hilfe des Bio-Rad Mikroplatten Enzyme
Immunoassay Homocystein Tests (Hersteller des Kits: Bio-Rad Laboratories, Inc.,
Hercules, CA 94547, USA).
Nach umfassender Aufklärung über die Studie, die darin angewendeten Verfahren,
verbundene Risiken sowie die anonymisierte Datenspeicherung, unterzeichneten die
Patienten eine Einverständniserklärung. Das Studienprotokoll wurde von der
Ethikkomitee der Universität Rostock genehmigt und nach den Richtlinien der
Deklaration von Helsinki durchgeführt.
4.4
Statistische Auswertung
Alle statistischen Berechnungen wurden mit SPSS 16.0 für Windows (SPSS, Chicago
IL) durchgeführt. Zunächst wurden alle erhobenen Variablen auf Normalverteilung
anhand des Kolmogorov-Smirnov- Tests in den jeweiligen Stichproben überprüft. Der
statistische Vergleich der demographischen Merkmalen zwischen den beiden Gruppen
erfolgte mithilfe des parametrischen T-Tests oder des parameterfreien Mann- Whitney U-Tests und Kruskal- Wallis- Tests für quantitative Variablen und des ²-Tests für
qualitative Variablen. Zur Signifikanzuntersuchung der Interaktion zwischen den
Variablen wurde ferner eine Kovarianzanalyse durchgeführt. Die depressiven Patienten
wurden nach ihrer Serumhomozysteinwerten in zwei Gruppen unterteilt: in die Gruppe
mit normalen (≤11.7µmol/l) und in die Gruppe mit erhöhten Homozysteinwerten
(>11.7µmol/l).
33
Der o.g. Referenzbereich des Serumhomozysteins, der von Ubbink und Mitarbeitern
(116) vorgeschlagen
wurde, basiert auf einem mathematischen Prädiktionsmodell.
Mögliche Assoziationen zwischen Homozysteinspiegel
und
kognitiver Leistung
wurden mittels einer multiplen linearen Regressionsanalyse untersucht. Für die
Durchführung der Regressionsanalyse wurde eine Methode ausgewählt, die die
unabhängigen Merkmale nacheinander nach dem Verhältnis ihrer partiellen
Korrelationskoeffizienten zu dem abhängigen Merkmal in die Gleichung aufnahm. Ein
p-Wert, kleiner als 0,05, war als Kriterium der statistischen Signifikanz zu betrachten.
5.
Ergebnisse
5.1.
Gruppenmerkmale im Vergleich
Erste Ergebnisse aus dem statistischen Vergleich der Gruppenmerkmale zeigten, dass
die depressiven Patienten älter waren (T= -2.059, p= 0,044) und über ein niedrigeres
Bildungsniveau (T=-2.792, p=0,005) verfügten als die gesunde Probanden, was sich als
problematisch für den Gruppenvergleich darstellte. Um den Einfluss dieser
demographischen Gruppenunterschiede
auf die kognitive Leistung zu beseitigen,
wurden 25 Patienten von der Gesamtgruppe der Depressiven in folgender Weise
ausgewählt: Für jeden einzelnen gesunden Probanden wurde ein Patient mit dem
gleichen
oder
fast
gleichen
Alter
und
Ausbildungsdauer
ausgesucht.
Das
Auswahlverfahren war unabhängig und zufällig gegenüber den Ergebnissen der
neuropsychologischen Untersuchung. Die Unterschiede in der kognitiven Leistung und
im Schweregrad der depressiven Symptomatik zwischen der neugebildeten Subgruppe
der Patienten und dem Rest der depressiven Patienten wiesen keine statistische
Signifikanz auf (Sprachverarbeitung: T=0.635, p=0.529, Geschwindigkeit der
Informations-verarbeitung: T=0.427, p= 0.672, Konzentration: T=-1.259, p= 0.216,
Aufmerksamkeit: T=1.610, p=0.116, Hamilton Depression Skala : T=-1.036, p= 0.3)
(Tabelle 4). Die Subgruppe der Patienten und die Kontrollgruppe waren hinsichtlich
Alter (T=0.258, P=0.79), Bildung (T=-1.453, P=0.146), Geschlecht (Exakter Test nach
Fisher P=1.000) und Anzahl der Individuen mit hohen Homozysteinkonzentrationen
(>11.7µmol/l) (Exakter Test nach Fisher P=0.252) homogen zusammengesetzt.
34
Erwartungsgemäß ergaben sich aus der statistischen Analyse Unterschiede zwischen
gesunden Probanden und Patienten mit Depressiver Episode in Bezug auf die depressive
Symptomatik, so wie diese jeweils durch die Hamilton Depression Skala (T=-6.074,
p< 0,001), den Depressionsteil der TFDD (T=-6.081, p< 0,001) und die Motor Agitation
und Retardation Skala (T= -6.401, p< 0,001) gemessen wurde.
Homozystein:
Keine Unterschiede dagegen wurden zwischen gesunden Teilnehmern und depressiven
Patienten hinsichtlich der Homozysteinkonzentration (T=-1.359, p= 0,174) festgestellt,
obwohl die Homozysteinwerte neigten, höher bei den Depressiven zu sein (Tab. 4).
Signifikante Unterschiede im Hinblick auf den Homozysteinspiegel konnte man
zwischen männlichen und weiblichen Probanden weder bei den Patienten noch bei den
gesunden Kontrollen erkennen (Kontrollgruppe: T=0.524, P=0.605, Depressive
Gesamtgruppe (n=40) T=-0.897, P=0.370, Depressive Subgruppe (n=25): T=-0.605,
P=0.551).
Kognition:
Wie man der Tabelle 4 entnehmen kann, erbrachten die Patienten mit Depression im
Vergleich zu gesunden Probanden eine schlechtere Leistung in den kognitiven
Domänen der Sprachverarbeitung (T=-3.323, p= 0,001) und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
(T=-3.715,
p<0,001),
die
den
Aufgaben
„Farbwörterlesen“ bzw. „Farbstrichebenennen“ entsprachen. Die kognitive Leistung
zwischen den beiden Gruppen im Bereich Konzentration (d2-Test) und Aufmerksamkeit
(Stroop - Interferenzversuch) zeigte jedoch keine Unterschiede (T= -1.197, p=0.238
bzw. T=1.413 p= 0,164).
5.2 Homozystein und neurokognitive Leistung in der Altersdepression
Depresssive Patienten mit hohen Hcy-Werten (>11.7µmol/l) und jene mit HcyKonzentrationen ≤11.7µmol/l unterschieden sich betreffend der Bildung nicht (T=0.098, p=0.922). Bezogen auf die Subgruppe der Depressiven, waren Patienten mit
hohen Hcy-Werten älter als Patienten mit niedrigen Hcy-Konzentrationen (T=-2.158,
p=0.037). Die Kovarianzanalyse, die als unabhängige Variable die Scores der
Sprachverarbeitung
oder
der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit,
als
35
Tabelle 4. Übersicht über die demographischen, klinischen und neuropsychologischen
Merkmale und Homozysteinwerten (Mittelwert und Standardabweichung) der psychisch
gesunden Probanden, der Gruppe der Patienten mit Altersdepression und der Subgruppe der
depressiven Patienten, die in der Vergleichsanalyse hinzugefügt wurden ‡
Kontrollgruppe
Depressive
Depressive
Gesamtgruppe
Subgruppe
n=25
n=40
n=25
Mittelwert (SD)
Mittelwert (SD)
Mittelwert (SD)
Alter(Jahre)
69.44 (5.14)
72.50 (6.21) *
69.84 (5.80)
Bildung (Jahre)
12.64 (1.82)
11.88 (2.20) *
11.25 (2.15)
9/16
8/32
8/17
DemTect
15.68 (1.82)
14.05 (2.36)
14.16 (2.61)
MMST
26.68 (1.63)
26.68 (1.62)
26.68 (1.63)
Depression
3.00 (2.12)
12.98 (2.91)
12.40 (2.68)*
Demenz
43.96 (3.52)
42.50 (3.26)
42.28 (3.14)
Hamilton Depression Skala
2.08 (1.66)
18.12 (6.56)
17.12 (5.37)*
MARS-D
19.08 (0.40)
30.50 (6.57)
29.16 (5.77)*
Gesamtscore
6.12 (2.35)
5.82 (2.33)
5.88 (2.35)
Herzerkrankungen Score
0.48 (0.71)
0.82 (0.71)
0.72 (0.79)
Vaskuläre Erkrankungen Score
1.40 (0.65)
1.55 (0.60)
1.60 (0.65)
11.32 (4.87)
14.02 (6.47)
13.30 (5.48)
8
21
13
132.84 (23.02)
118.62 (30.52)
122.64 (35.88)
Demographische Merkmale
Geschlecht (m/ w)
Klinisch-diagnostische Daten
TFDD
CIRS –G Skala
Homozystein (µmol/l)
Anzahl der Probanden mit
Hcy-Wert >11.7µmol/l
Neurokognitives Assessment
D2 Konzentrationsleistung
Stroop - Farbwörterlesen (sec)
34.56 (4.93)
43.18 (8.36)
42.52 (8.24)*
Stroop - Farbstrichebenennen (sec)
41.80 (5.33)
52.65 (10.02)
52.12 (9.79)*
Stroop –Aufmerksamkeit ( sec)
97.56 (10.64)
103.32 (17.39)
105.75 (14.78)
MMST: Mini Mental Status Test
TFDD: Testbatterie zur Früherkennung von Demenzen mit Depressionsabgrenzung
MARS-D: Motor Agitation and Retardation Scale, deutsche Version
CIRS-G: Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics
‡
Depressive Subgruppe: Die Gruppe der depressiven Patienten, die aus der Gesamtgruppe für den Vergleich zwischen Patienten
mit Altersdepression und gesunden Probanden hinsichtlich der kognitiven Leistungsfähigkeit ausgewählt wurden, sofern signifikante Unterschiede in den Merkmalen „Alter“ und „Bildung“ zwischen der depressiven Gesamtgruppe und der Kontrollen
vorliegen
*p≤0.05 im Vergleich zur Kontrollgruppe
36
Faktor die Hcy-Konzentration und als Kovariable das Alter enthielt, konnte keine
Wechselwirkung zwischen Alter und Hcy erkennen lassen (Eta-Quadrat
= 0.680,
p=0.383 bzw. Eta-Quadrat =0.752, p=0.258). Insgesamt erzielten Patienten mit hohem
Homozysteinspiegel signifikant bessere Ergebnisse sowohl in der Sprachverarbeitung
(T=2.904, p= 0,005) als auch in der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung
(T=2.737, p= 0,005) als Patienten mit einem Hcy- Spiegel  11,7 µmol/l. Hingegen
tendierten Individuen der Kontrollgruppe mit hohen Hcy-Konzentrationen schlechtere
Leistungen im Vergleich zu dem Rest der gesunden Probanden in den o.g. Domänen zu
zeigen (T= -2,313, p= 0,030 bzw. T= -1,888, p= 0,089).
Die Scores der depressiven Patienten in den zwei o.g. kognitiven Domänen wurden
getrennt und als abhängige Parameter in ein multiples lineares Regressionsmodell
einbezogen, das Alter, Geschlecht, Bildung, Hcy-Spiegel und Schweregrad der
depressiven Symptomatik (Hamilton Depression Skala) als unabhängige Variablen
enthielt. Dabei übte ausschließlich der Homozysteinspiegel einen signifikanten Einfluss
auf die Sprachverarbeitung (df =5, Signifikanz des Modells p= 0,025, standardisierter
Regressionskoeffizient=
-0,526,
p=0,002)
und
die
Informationsverarbeitungs-
geschwindigkeit (df =5, Signifikanz des Modells p= 0,032, standardisierter
Regressionskoeffizient = -0,514, p= 0,002) aus. Hcy korreliert invers mit der Zeit, die
zur Bewältigung der Aufgaben benötigt wurde (Abb.1, 2). Demzufolge war der Effekt
der Homozysteinkonzentration
auf die beiden kognitiven Domänen positiv. Eine
gleiche Analyse in der Kontrollgruppe zeigte keine signifikante Auswirkung des HcySpiegels auf die o.g. kognitiven Bereichen (p> 0,05).
37
Stroop FWL (sec)
60
50
40
30
R-Quadrat
linear =
0,197
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
Homocystein i. S (µmol/l)
Abb. 2 Grafische Darstellung der Korrelation zwischen Serumhomocysteinspiegel und
Sprachverarbeitung in der depressiven Gruppe. Je niedriger die Scores in der Zeit-Achse, desto
höher die Leistung in der Domäne Sprachverarbeitung.
80
Stroop FSB (sec)
70
60
50
40
R-Quadrat linear =
0,198
30
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
30,00
Homocystein i.S (µmol/l)
Abb. 3 Grafische Darstellung der Korrelation zwischen Serumhomocysteinspiegel und
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit in der depressiven Gruppe. Niedrigere Scores in der
Zeit-Achse sprechen für eine höhere Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit.
38
6.
Diskussion
Die vorliegende Studie untersuchte mögliche Assoziationen zwischen Homozystein und
Leistungsfähigkeit in kognitiven Domänen, bei denen Unterschiede zwischen
psychisch gesunden Teilnehmern und Patienten mit diagnostizierter Altersdepression
festgestellt wurden.
Anhand der Ergebnisse dieser Studie, kann festgestellt werden, dass Patienten mit
Altersdepression eine verminderte Leistung in den Bereichen Sprachverarbeitung und
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit im Vergleich zu psychisch gesunden
Testpersonen besitzen. Die Befunde zwischen Studien, die eine umfassende Beurteilung
der kognitiven Funktionen sowie eine Kontrollgruppe von psychisch gesunden
Probanden enthielten, befinden sich nicht in vollem Einklang (106), was
möglicherweise auf methodische Aspekte, wie Variationen im Alter, Schweregrad der
depressiven Symptomatik, Umfang der Stichprobe usw. zurückzuführen ist. Unsere
Beobachtungen
befinden
sich
in
allgemeiner
Übereinstimmung
sowohl
mit
Schlussfolgerungen von Hart u. Mit. (117) und Kramer-Ginsberg u. Mit. (118), die
Defizite in der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei altersdepressiven
Patienten entdeckten, als auch mit Angaben von Almeida und Mitarbeitern (93), die
zeigten,
dass
Altersdepression
im
Wesentlichen
durch
verlangsamte
Informationsverarbeitung charakterisiert ist. Zu unserer Überraschung ergaben sich in
unserer Stichprobe keine Unterschiede im Aufgabenbereich Konzentration (d2-Test)
und
Aufmerksamkeit
(Stroop-
Interferenzversuch).
Bei
einer
kontrollierten
Vergleichsstudie von Lockwood und Mit (55), wobei die Aufmerksamkeit und die
exekutiven Funktionen mittels einer breiten neuropsychologischen Diagnostik bei
Patienten mit einer Majoren Depressiven Episode untersucht wurden, zeigte sich
hingegen eine verminderte Aufmerksamkeitsleistung bei der depressiven Gruppe. Beats
und Mit. (62) deuteten ebenfalls im Rahmen ihrer Vergleichsstudie darauf hin, dass
selektive Aufmerksamkeit bzw. Konzentration bei Individuen mit Altersdepression
nachlässt. Dennoch stimmen unsere Ergebnisse mit den Beobachtungen von Butters u.
Mit. (58) überein, die keine signifikanten Differenzen zwischen gesunden Individuen
und altersdepressiven Patienten in der exekutiven Domäne erkennen konnten, die durch
den Stroop- Test beurteilt wurde. In der vorliegenden Studie wiesen die
39
Vergleichsgruppen
keine
signifikanten
Unterschiede
im
Bezug
auf
den
Homozysteinspiegel auf, obwohl die Hcy- Werte der depressiven Patienten höher als die
der Kontrollpersonen waren. Dieses Ergebnis scheint im Widerspruch zu früheren
Befunden (93, 119, 120) zu stehen. Doch diese Diskrepanz kann durch Differenzen in
den Charakteristika der Stichprobe erklärt werden. Die derzeitige Stichprobe wurde
sorgfältig überprüft, so dass sehr milde Demenzen und klinische Eigenschaften, die in
Zusammenhang mit erhöhten Hcy- Werten stehen (121), ausgeschlossen wurden,
während die Rotterdam Studie (119) sowie Almeida u. Mit. (93) Patienten mit
beginnenden Demenzen nicht ausgeschlossen haben. In der Rotterdamer Langzeitstudie
(119), in deren Rahmen die Assoziation zwischen Serumhomozystein und kognitiver
Beeinträchtigung bei insgesamt 702 älteren Probanden untersucht wurde, ist lediglich
das Mini Mental Status Test (MMST<26 P.) als Screeningverfahren für leichte
kognitive Beeinträchtigung bzw. Demenz angewendet, während in der vorliegenden
Arbeit gleich mehrere und sensitivere Verfahren (MMST, Demenzteil der TFDD und
DemTect) zum Ausschluss einer beginnenden demenziellen Symptomatik Einsatz
finden. Eine weitere mögliche Interpretation für die Diskrepanz bietet die vaskuläre
Komorbidität. Als kardiovaskuläre Komorbiditäten gingen KHK, Zustand nach
Myokardinfarkt, Zustand nach zerebrovaskulärem Insult, transitorische zerebrale
Ischämie, arterielle Verschlusskrankheit, Vorhofflimmern und arterielle Hypertonie in
die Studie ein. Laut Nilsson (122) weisen hohe Konzentrationen von Serumhomozystein
bei älteren Patienten mit psychischen Erkrankungen eher auf das Vorliegen vaskulärer
Komorbiditäten und weniger auf die konkrete klinisch- psychiatrische Diagnose hin. In
unserer Stichprobe zeigte die Erfassung der vaskulären und kardialen Komorbidität bei
den Probanden mit Hilfe der CIRS-G keine Unterschiede zwischen den Gruppen (Tab.
4). Dieses Merkmal der aktuellen Stichprobe kann das Fehlen von Unterschieden im
Hinblick auf die Hcy- Konzentration zwischen den Gruppen erklären.
Die Assoziation zwischen Homozystein und kognitiver Leistung bei älteren depressiven
Patienten offenbart einen positiven Einfluss des erhöhten Hcy- Spiegels auf die
Sprachverarbeitung und die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. Die obige
These bildet auf den ersten Blick einen Widerspruch zu Befunden, die besagen, dass
erhöhte Hcy- Werte mit einer verminderten globalen kognitiven Leistung bei älteren
dementen (16,123, 124) und nicht dementen Patienten (125) sowie während des
40
Alkoholentzugs (126) einhergehen. Diesen Widerspruch könnte man auf die breite
Variabilität der angewendeten neurokognitiven Tests und der untersuchten kognitiven
Dömanen in den verschiedenen Studien zurückführen. Während Prins und Mit. in einer
großen holländischen Populationsstudie die kognitive Leistung von älteren gesunden
Probanden mittels Tests, wie das Letter-Digit Substitution Test, eine verkürzte Version
des Stroop-Tests oder das Paper-and-Pencil Memory Scanning Test beurteilten (125),
versuchten Wilhelm und Mit. bei Patienten in einer Alkoholentzugsphase kognitive
Defizite mit Hilfe vom Cerebraler Insuffizienz-Test (c.I. Test) aufzuspüren (126).
Darüber hinaus können -als Beispiel- die Beobachtungen von Bell und Mit. (16), die
eine begleitende Demenzerkrankung in ihrer Population von Altersdepressiven nicht
ausgeschlossen haben, aufgrund von Merkmalunterschieden in den Stichproben, mit
unseren Befunden nicht verglichen werden. Die o.g. Diskrepanz könnte aber auch durch
die Unterschiede in neurobiochemischen Veränderungen, die sich in jedem
neuropsychiatrischem Störungsbild manifestieren, erklärbar sein. In jüngster Zeit ist
der Verlauf der Major Depression eng mit
Störungen
der
glutamatergen
Neurotransmission im Zentralnervensystem assoziiert worden (127, 128).
N-Methy-D-Aspartat
(NMDA)-
Rezeptoren
gehören
zu
den
ionotropen
Glutamatrezeptoren und sind heteromultimere membranständige Proteine. Man
unterscheidet die Untereinheiten NR1, NR2A bis 2D und NR3. Sie spielen eine
wichtige Rolle in der synaptischen Entwicklung und Plastizität. In einer jüngsten
Übersichtsarbeit (128), die sich mit der Rolle des NMDA-Rezeptors sowie den mit ihm
zusammenhängenden möglichen therapeutischen Implikationen im Rahmen der
Majoren depressiven Episode befasste, scheint, dass Konzentrationsveränderungen der
NMDA- Rezeptor- Untereinheiten NR1, NR2A, NR2B und ihres verankerten Proteins
PSD-95 bei Individuen mit Major Depression zur Modifikation der spezifischen
Eigenschaften der (NR1/NR2)-NMDA- Rezeptoren führen, wie ihrer Bindungsaffinität
für Agonisten und Antagonisten und ihrer Leitfähigkeit (129,130). Armendia u. Mit.
untersuchten in einem Tiermodell die Eigenschaften der NMDA-Rezeptoren in der
zentralen und lateralen Amygdala und konnten mittels Echtzeit-PCR und Western-Blot
nachweisen, dass Konzentrationsveränderungen der Untereinheit NR2B des NMDARezeptors mit einer langsamerer Kinetik und einer geringeren Affinität zu NMDAAgonisten einhergeht (129). Zur ähnlichen Schlussfolgerungen gelangten Prybylowski
41
und Mit. , die in Primärkulturen zererebellärer Rattenzellen die Assoziation zwischen
Verfügbarkeit der NMDA-Rezeptor-Untereinheiten und deren funktionellen Expression
in der Synapse erforschten. Ferner, aktuelle Ergebnisse aus präklinischen und klinischen
Studien weisen darauf hin, dass manche Antagonisten am NMDA-Rezeptor eine
antidepressive Wirkung entfalten können (128).
Darüber hinaus wird zunehmend berichtet, dass eine Major Depression mit Störungen
des Glutamat-Metabolismus im engen Zusammenhang stehen könnte. Mit Hilfe der
Protonenspektroskopie haben Hasler u. Kollegen (131) eine deutliche Verminderung
der Glutamat/Glutamin- Konzentration in präfrontalen Hirnregionen bei erwachsenen
Patienten mit Major Depression im Vergleich zu gesunden Probanden festgestellt.
Dieses Ergebnis ist kompatibel mit histopathologischen post mortem Befunden in der
gleichen Hirnregion. Auer u. Mit (132) sowie Pfleiderer u. Mit. (133) haben reduzierte
Konzentrationen von Glutamat sowohl im vorderen cingulären Kortex als auch in der
parietalen weißen Substanz bei Depressiven gefunden, während Michael u. Mit. in
dorsolateralen präfrontalen Hirnbereichen (134) und in der Amygdala/ Hippocampus
(135) zu ähnlichen Erkenntnissen gelangten. Die Unterschiede hinsichtlich der
Glutamatkonzentration zwischen depressiven Patienten und gesunden Kontrollen bei
allen o.g. Studien waren nicht durch Drogeneinfluss bedingt.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass in unserer Studie eine Dysregulation der
glutamatergen
Transmission
via
NMDA-Rezeptoren
und
eine
verminderte
Glutamat/Glutamin-Konzentration bei depressiven Individuen vorliegen, könnte
Homocystein
substituieren
Glutamat an den NAMD- Rezeptoren der exzitatorischen Synapse
und
somit Defizite in der Sprachverarbeitung und in der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit mildern. Es ist außerdem bemerkenswert,
dass hohe Hcy- Werte mit besserer Leistung im verbalen Kurz- und Langzeitgedächtnis
bei weiblichen Individuen mit Anorexia nervosa und Bulimia nervosa in Verbindung
gebracht wurden (136). Eine signifikante Reduzierung der Glutamat/GlutaminKonzentration wurde ebenfalls bei anorektischen Patienten beobachtet (137).
An dieser Stelle soll betont werden, dass die dargelegte Schlussfolgerung betreffend der
Assoziation
zwischen
Homozystein
und
Sprachverarbeitung
bzw.
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, mit aller Vorsicht formuliert wird und
keinen kausalen Einfluss des Homozysteins auf die kognitive Fähigkeiten bei der
42
Altersdepression etabliert, vor allem angesichts des Fehlens von Unterschieden in der
Hcy- Konzentration zwischen der Gruppe der gesunden Probanden und der depressiven
Patienten. Darüber hinaus ist von Bedeutung, dass die Definition von hohen HcyWerten nach Ubbick u. Mit., die
mit einem zunehmenden Risiko für vorzeitige
kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert wurde (116), deutlich breiter angelegt ist im
Vergleich zu den Hcy-Konzentrationen, die üblicherweise als Hyperhomozysteinämie
in der Literatur charakterisiert werden (138). Ubbink et al. gelang es mittels einer
stückweisen linearen Regression bei Vitamin B-Substitutionsstudien, ein valides
mathematisches Prädiktionsmodell zur Definition von Hcy-Referenzwerten zu
entwickeln. Diesem Modell zufolge kann man voraussehen, dass Hcy-SerumKonzentrationen eine Normalverteilung mit einem 95% Referenzbereich (MW±2 s) von
4,9-11,7 µmol/L annähern werden, sofern eine Verbesserung des Vitaminstatus bei der
Studienpopulation erfolgt (116).
Die Ergebnisse der derzeitigen Studie deuten auf einen Zusammenhang zwischen Hcy
und kognitiven Funktionen ausschließlich bei altersdepressiven Patienten und nicht bei
älteren gesunden Individuen hin. Sie sind auf der gleichen Linie mit Beobachtungen von
Kalmijn und Kollegen (119), die in einer repräsentativen Bevölkerungsstudie von 702
gesunden Probanden (Alter  55 J.) keine Assoziation zwischen erhöhten
Homozysteinwerten und
nachfolgender kognitiver Beeinträchtigung fanden. Ferner
fanden Almeida und Mit. (93), nach Kontrolle ihrer Ergebnisse für Alter, Folsäure- und
Vitamin B12-Konzentrationen, dass Serumhomozystein in keinem Zusammenhang mit
der kognitiven Leistung bei 262 selbständig lebenden über 70-jährigen Frauen stand.
Außerdem wurde im Rahmen neurochemicher Studien keine Veränderung der NMDARezeptoreigenschaften bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet (127, 128) die
möglicherweise
mit einer positiven Wirkung von Hcy auf die o.g. kognitiven
Funktionen einhergehen könnte.
Eine mögliche Einschränkung dieser Studie ergibt sich durch den störenden Effekt der
Pharmakotherapie, der unsere Ergebnisse beeinflussen haben könnte, da die Patienten
sich zum Zeitpunkt der neuropsychologischen Untersuchung und der HcyProbenentnahme
unter
medikamentöser
Behandlung
befanden.
Die
Psychopharmakotherapie der in unserer Arbeit eingeschlossenen Patienten bestand –wie
oben detailliert aufgeführt- aus Antidepressiva (SSRI, SSNRI, Trizyklika, Mirtazapin)
43
und/oder
atypischen Neuroleptika. (Quetiapin oder Olanzapin). Die aktuellen
Ergebnisse der Grundlageforschung hinsichtlich eines möglichen Einflusses von
Antidepressiva auf die kognitive Leistung sind inkonsistent. Hierbei scheinen
Trizyklische Substanzen vor allem bei Langzeitanwendung eher einen negativen
Einfluss auf neurokognitive Prozesse zu haben; in vielen Studien wurde beobachtet,
dass manche Trizyklika,
möglicherweise aufgrund ihrer anticholinergen Wirkung,
langfristig ein Risiko für Gedächtnis- oder Konzentrationsstörungen aufweisen bzw.
vorliegende kognitive Beeinträchtigungen verstärken könnten (139). Bei Einnahme von
SSRI oder SSNRI wurde eine Verbesserung bestimmter kognitiver Funktionen, wie der
Aufmerksamkeit, des Arbeitsgedächtnisses oder exekutiver Funktionen beschrieben;
dies sei in Verbindung mit möglichen „neurotrophen“ Eigenschaften von Serotonin
gebracht worden, die
Synapsebildungen im Gehirn fördern könnte (140, 141, 142).
Bezüglich der Wirkung von Mirtazapin auf die Kognition, liegen nur wenige Daten vor;
es wird eher von einer neuroprotektiven Rolle dieses Antidepressivums ausgegangen
(143). Den atypischen Neuroleptika wird insgesamt ein positiver Einfluss auf die
neurokognitiven Funktionen zugeschrieben. Mehrere kontrollierte Studien konnten
nachweisen, dass die Atypika entweder zu einer signifikanten Besserung der kognitiven
Leistung oder zumindest zu einer deutlichen Progredienzverzögerung kognitiver
Defiziten führen können (144-148). Die Wirkmechanismen sind bis heute jedoch nicht
hinreichend geklärt. Laut Erklärungshypothesen könnte der neurokognitive Effekt der
Atypika entweder auf einem direkten 5HT1A-Agonismus oder möglicherweise indirekt
auf einem synergistischen D2- und 5HT2A-Antagoniscmus beruhen (146-148). Ferner,
wird auf der molekulargenetischen Ebene eine neuroprotektive Funktion mancher
Atypika postuliert (145).
Nichtsdestoweniger haben mehrere Studien den Beweis dafür geliefert, dass Defizite in
allen kognitiven Bereichen im Rahmen der Altersdepression auch nach Ansprechen auf
die antidepressive Therapie und sogar Remission der affektiven Symptomatik
weiterbestehen (149, 150, 151). Um jeden Einfluss der Medikation auszuschließen,
wurde in der vorliegenden Studie die Gesamtgruppe der depressiven Patienten in sechs
Subgruppen nach den Medikamenten, die sie einnahmen, und nach der Kombination
dieser Pharmaka eingeteilt. Die Subgruppen unterschieden sich hinsichtlich des Alters
(Kruskal-Wallis-Test: P=0.801), der Bildung (Kruskal-Wallis-Test: P=0.453) und des
44
Hcy-Spiegels (Kruskal-Wallis-Test: P=0.755) nicht. Keine signifikanten Unterschiede
zwischen den Gruppen wurden bezüglich der Sprachverarbeitung (Kruskal-WallisTest:P=0,970), der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (Kruskal-Wallis-Test:
P=0,981) der Aufmerksamkeit (Kruskal-Wallis-Test: P = 0,888) und Konzentration
(Kruskal-Wallis-Test: P=0,955) gefunden. Dementsprechend kann eine Verfälschung
der Studienergebnisse durch Medikation faktisch ausgeschlossen werden.
Allerdings stellen die relativ kleine Stichprobegröße und die begrenzte Erhebung
kognitiver Funktionen potentielle Limitationen der Studie dar.
Eine andere mögliche Einschränkung der Arbeit könnte sich auf die Zeitspanne
zwischen Hcy –Probenentnahme und neuropsychologischer Untersuchung beziehen.
Dennoch
bleibt die Hcy- Konzentration im Serum verhältnismäßig konstant für
mindestens einen Monat (152) und in der vorliegenden Studie betrug das entsprechende
Intervall lediglich 1 Tag. Daher ist eine solche Beeinflussung der Ergebnisse nicht
anzunehmen.
Fazit:
Die vorliegende Arbeit liefert einen ersten Hinweis dafür, dass eine Assoziation
zwischen
Hcy
und
Sprachverarbeitung
sowie
Informationsverarbeitungs-
geschwindigkeit im Rahmen der Altersdepression besteht. Jedoch sind noch weitere
Untersuchungen in dieser Richtung erforderlich. Mittels einer umfassenderen
neuropsychologischen Beurteilung und zusätzlicher Anwendung moderner funktioneller
Bildgebungsverfahren (u.a. Protonen-Magnet-Resonanz-Spektroskopie), die eine exakte
Erfassung cerebraler Glutamatkonzentrationen bei depressiven Patienten ermöglichen,
könnte die Rolle des Homocysteins hinsichtlich der Abmilderung kognitiver Defizite
im Störungsbild der geriatrischen Depression weiter untersucht werden. Auf diese
Weise würde ein wichtiger Beitrag zur Lösung des Rätsels um das Zusammenspiel von
Hcy und Kognition bei Altersdepressiven geleistet werden und somit potentielle
psychopharmakologische Perspektiven eröffnet werden.
45
7.
Literaturverzeichnis
1. Blazer DG (2003): Depression in late life: review and commentary. In: J.Gerontol Med
Sci, H. 56A, S 249–265.
2. Grobe TG, Bramesfeld A. Schwarzt FW (2006): Versorgungsgeschehen. In: Stoppe G,
Bramesfeld A, Schwarzt FW (Hrsg): Volkskrankheit Depression. 1. Aufl. Springer: Berlin
Heidelberg New York Tokyo, S 39-98.
3. Conwell Y, Duberstein PR Caine ED (2002): Risk factors for suicide in later life. In: Biol
Psychiatry, H. 52, S. 193–204.
4. Butters MA, Becker JT, Nebes RD, Zmuda MD, Mulsant BH, Pollock BG, Reynolds CF
3rd. (2000): Changes in cognitive functioning following treatment of late-life depression.
Am J Psychiatry; 157: 1949-54.
5. Lebowitz BD, Pearson JL, Schneider LS, Reynolds CF 3rd, Alexopoulos GS, Bruce ML,
Conwell Y, Katz IR, Meyers BS, Morrison MF, Mossey J, Niederehe G, Parmelee P.
(1997): Diagnosis and treatment of depression in late life. Consensus statement update.
JAMA. ; 278: 1186-90.
6. Dennis S. Charney, MD; Charles F. Reynolds III, MD; Lydia Lewis; Barry D. Lebowitz,
PhD; Trey Sunderland, MD; George S. Alexopoulos, MD; Dan G. Blazer, MD, PhD; Ira R.
Katz, MD, PhD; Barnett S. Meyers, MD; Patricia A. Arean, PhD; Soo Borson, MD;
Charlotte Brown, PhD; Martha L. Bruce, PhD, MPH; Christopher M. Callahan, MD; Mary
E. Charlson, MD; Yeates Conwell, MD; Bruce N. Cuthbert, PhD; D. P. Devanand, MD;
Mary Jo Gibson, MA; Gary L. Gottlieb, MD, MBA; K. Ranga Krishnan, MD; Sally K.
Laden, MS; Constantine G. Lyketsos, MD, MHS; Benoit H. Mulsant, MD; George
Niederehe, PhD; Jason T. Olin, PhD; David W. Oslin, MD; Jane Pearson, PhD; Trudy
Persky, MSW; Bruce G. Pollock, MD, PhD; Susan Raetzman, MSPH; Mildred Reynolds,
EdD, MSW; Carl Salzman, MD; Richard Schulz, PhD; Thomas L. Schwenk, MD; Edward
Scolnick, MD; Jürgen Unützer, MD, MPH; Myrna M. Weissman, PhD; Robert C. Young,
MD. (2003): Depression and Bipolar Support Alliance Consensus Statement on the Unmet
Needs in Diagnosis and Treatment of Mood Disorders in Late Life. Arch Gen Psychiatry;
60: 664-672.
7. Alexopoulos GS, Kiosses DN, Murphy C, Heo M. (2004): Executive dysfunction, heart
disease burden, and remission of geriatric depression. Neuropsychopharmacology. ; 29:
2278-84.
8. Alexopoulos GS, Kioses DN, Klimstra S, Kalayam B, Bruce ML. (2002): Clinical
presentation of the depression-executive dysfunction syndrome of late life. Am J Geriatr
Psychiatry; 10: 98-95.
46
9. Bleich S, Wiltfang J, Kornhuber J. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease.
N Engl J Med. 2003; 349: 609-10.
10. Regland B, Abrahamsson L, Gottfries CG, Magnus E. (1990): Vitamin B12 analogues,
homocysteine, methylmalonic acid and transcobalamins in the study of vitamin B12
deficiency in primary degenerative dementia. Dementia; 1: 272-7.
11. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. (1998): Folate, vitamin
B12 and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol.;
55: 1449-55.
12. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, Wilson PW,
Wolf PA. (2002): Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's
disease. N Engl J Med.; 346: 476-83.
13. Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Jolles J, Clarke R, Breteler MM (2002):
Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study.; Rotterdam
Scan Study. Neurology. ; 59: 1375-80.
14. Duthie SJ, Whalley LJ, Collins AR, Leaper S, Berger K, Deary IJ. (2002): Homocysteine,
B vitamin status and cognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr.; 75: 908-13.
15. Frieling H, Röschke B, Kornhuber J, Wilhelm J, Römer KD, Gruss B, Bönsch D,
Hillemacher T, de Zwaan M, Jacoby GE, Bleich S (2005): Cognitive impairment and its
association with homocysteine plasma levels in females with eating disorders - findings
from the HEaD-study. J Neural Transm. ; 112: 1591-8.
16. Bell IR, Edman JS, Selhub J, Morrow FD, Marby DW, Kayne HL, Cole JO. (1992):
Plasma homocysteine in vascular disease and in nonvascular dementia of depressed elderly
people. Acta Psychiatr Scand.; 86: 386-90.
17. American Psychiatric Association (1994), Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, B&T, 4. Auflage, ISBN-10: 0890420254.
18. Dilling H, Mombour W. and Schmidt M. (2004): Internationale Klassifikation psychischer
Störungen. ICD-10 Kapitel V (F). Klinisch-diagnostische Leitlinien. 5. Aufl. Huber: Bern
ISBN-10: 3456841248.
19. Kraepelin E (1896) Lehrbuch der Psychiatrie. Barth, Leipzig.
20. Kurz A (1997):
Depression im Alter: Klassifikation, Differentialdiagnose und
Psychopathologie. In: Radebold H, Hirsch RD, Kipp J, Kortus R, Stoppe G, Struwe B,
Wächtler C: Depressionen im Alter. Hrsg. 1. Aufl. Steinkopff: Darmstadt, S. 33-40.
21. Musetti L, Perugi G. Soriani A. Rossi VM Cassano GB Akiskal HG (1989): Depression
before and after age 65. A re-examination. In: Brit J Psychiatry, H. 155, S. 330–336.
47
22. Hautzinger M (1997): Kognitive Verhaltenstherapie bei Depressionen im Alter. In:
Radebold H, Hirsch RD, Kipp J et al. (Hrsg): Depressionen im Alter. Steinkopff,
Darmstadt S. 60-68.
23. Baldwin B (1997): Depressive Erkrankungen. In: Foerstl H (Hrsg): Lehrbuch der
Gerontopsychiatrie. Enke: Stuttgart, S.408-418.
24. Helmchen H, Linden M. Wernicke T. (1996): Psychiatrische Morbidität bei Hochbetagten.
In: Nervenarzt, H. 67, S. 739–750.
25. Bron B (1990): Alterstypische psychopathologischen Besonderheiten bei endogenen und
neurotisch-reaktiven Depressionen im höheren Lebensalter. Nervenarzt 61: 170-175.
26. Georgotas A (1983): Affective disorders in the elderly: diagnostic and research
considerations. Age and Ageing; 12: 1–10.
27. Alexopoulos GS, Meyers BS Young RC Mattis S. Kakuma T. (1993): The course of
geriatric depression with "reversible dementia": a controlled study. In: Am J Psychiatry, H.
150, S. 1693–1699.
28. Lesser IM, Mena I. Boone KB Miller BL Mehringer CM Wohl M. (1994): Reduction of
cerebral blood flow in older depressed patients. In: Arch Gen Psychiatry, H. 51, S. 677–686.
29. Azari Np (1993): Early detection of Alzheimer's disease: a statistical approach using
positron emission tomographic data. In: J Cereb Blood Flow Metab, H. 13, S. 438–447.
30. Riemenschneider M, Buch K. Schmolke M. Kurz A. Guder WG (1996): Cerebrospinal
protein tau is elevated in early Alzheimer's disease. In: Neurosci Lett, H. 212, S. 209–211.
31. Rösler N, Wichart I. Bancher C. Jellinger KA (1996): Tau protein and apolipoproetin E in
CSF diagnostics of Alzheimer's disease: impact on n on Alzheimer's dementia. In: J Neural
Trans, H. 47, S. 259–266.
32. Friedman AS (1964): Minimal Effects of Severe Depression on Cognitive Functioning. J
Abnorm Psychol 69: 237–243.
33. Miller WR (1975): Psychological deficit in depression. Psychol Bull 82: 238–260.
34. Zakzanis KK, Leach L, Kaplan E (1998): On the nature and pattern of neurocognitive
function in major depressive disorder. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 11:
111–119.
35. Beblo T, Herrmann M (2000): [Neuropsychological deficits in depressive disorders].
Fortschr Neurol Psychiatr 68: 1–11.
36. Vasic N, Wolf RC, Walter H (2007): Exekutive Funktionen bei depressiven Patienten Zur
Rolle der präfrontalen Aktivierung. Nervenarzt 78: 628–640.
48
37. Burt DB, Zembar MJ, Niederehe G (1995): Depression and memory impairment: a metaanalysis of the association, its pattern, and specificity. Psychol Bull 117: 285–305.
38. Veiel HO (1997): A preliminary profile of neuropsychological deficits associated with
major depression. J Clin Exp Neuropsychol 19: 587–603.
39. Elliott R, Sahakian BJ, McKay AP et al. (1996): Neuropsychological impairments in
unipolar depression: the influence of perceived failure on subsequent performance. Psychol
Med 26: 975–989.
40. Watts F (1995): Depression and anxiety. In: Baddeley AD, Wilson BA, Watts FN (ed)
Handbook of Memory Disorders. Wiley, Chichester, pp 211–242.
41. Hasher L ZRT (1979): Automatic and effortful processes in memory. J Exp Psychol Gen
108: 356–388.
42. Lezak MD (1995): Neuropsychological Assessment. Oxford University Press, New York.
43. Baddeley AD, Logie RH (1999): Working memory: the multiple-component model. In: A.
Miyake PS (ed) Models of Working Memory: Mechanisms of Active Maintenance and
Executive Control. Cambridge Univ Press, New York, pp 28–61.
44. Engle RW, Tuholski SW, Laughlin JE, Conway AR (1999): Working memory, short-term
memory, and general fluid intelligence: a latent-variable approach. J Exp Psychol Gen 128:
309–331.
45. Mayes A, Daum I (1997): How specific are the memory and other cognitive deficits caused
by frontal lobe lesions? In: P R (ed) Methodology of frontal and executive function.
Psychology Press, Hove, pp 155–177.
46. Smith EE, Jonides J (1999): Storage and executive processes in the frontal lobes. Science
283: 1657–1661.
47. Osaka M, Osaka N, Kondo H et al. (2003): The neural basis of individual differences in
working memory capacity: an fMRI study. Neuroimage 18: 789–797.
48. MacFall JR, Payne ME, Provenzale JE et al (2000): Medial-orbital frontal lesions in lateonset depression. Biol Psychiatry; 49: 803-806.
49. Coffey CE, Figiel GS, Djang WT, Weiner RD (1990): Subcortical hyperintensity in MRI :
a comparison of normal and depressed elderly subjects. Am J Psychiatry; 147: 187-189.
50. Boone KB, Miller BL, Lesser IM, Mehringer CM, Hill-Gutierrez E, Goldberg MA, Berman
NG (1992): Neuropsychological correlates of white matters lesions in healthy elderly
subjects. Arch neurol ; 49 : 549-554.
51. Caine ED (1981): Pseudodementia. Archives of General Psychiatry; 38:1359-1364.
49
52. Lesser IM, Boone KB, Mehringer CM, et al. 1996. Cognition and white matter
hyperintensities in older depressed adults. Am J Psychiatry 153: 1280–1287.
53. Kindermann SS, Kalayam B, Brown GG, Burdick KE, Alexopoulos GS (2000): Executive
functions and P300 latency in elderly depressed patients and control subjects. Am J
Geriatric Psychiatry; 8 (1): 57-65.
54. Palmer BW, Boone KB, Lesser IM, Wohl MA, Berman N, Miller BL (1996):
Neuropsychological deficits among older depressed patients with predominantly
psychological or vegetative symptoms. J Affect Disord; 41 (1): 17-24.
55. Lockwood KA, Alexopoulos GS, van Gorp WG (2002): Executive dysfunction in geriatric
depression. Am J Psychiatry; 159(7): 1119-26.
56. Nebes RD, Butters MA, Mulsant BH et al (2000): Decreased working memory and
processing speed mediate cognitive impairment in geriatric depression. Psychol Med 30:
679–691.
57. Sheline YI, Barch DM, Garcia K, Gersing K, Pieper C, Welsh-Bohmer K, Steffens DC,
Doraiswamy PM (2006): Cognitive function in late life depression: relationships to
depression severity, cerebrovascular risk factors and processing speed. Biol Psychiatry;
60(1):58-65.
58. Butters MA, Whyte EM, Nebes RD, Begley AE, Dew MA, Mulsant BH, Zmuda MD,
Bhalla R, Meltzer CC, Pollock BG, Reynolds CF 3rd, Becker JT (2004): The nature and
determinants of neuropsychological functioning in late-life depression. Arch Gen
Psychiatry; 61(6):587-95.
59. Massman PJ, Delis DC, Betters N, et al. (1992): The subcortical dysfunction hypothesis of
memory deficit in depression: neuropsychological validation in a subgroup of patients. J
Clin ExpNeuropsychol 14: 687–706.
60. Alexopoulos GS, Kiossis DN, Klimstra S, et al. (2002): Clinical presentation of the
‘depression-executive syndrome’ of late life. Am J Geriatr Psychiatry 10: 98–106.
61. Boone KB, Lesser IM, Miller BL, et al. 1995. Cognitive functioning in older depressed
outpatients: relationship of presence and severity of depression to neuropsychological test
scores. Neuropsychology 9: 390–398.
62. Beats BC, Sahakian BJ, Levy R (1996): Cognitive performance in tests sensitive to frontal
lobe dysfunction in the early depressed. Psychol Med. 26 (3):591-603
63. Fahlander K, Bakcman L. 1999. Depression does not aggravate the episodic memory
deficits associated with Alzheimer’s disease.Neuropsychology 13: 532–538.
64. Kuzis G, Sabe L, Tibert C, et al. 1999. Neuropsychological correlates of apathy and
depression in patients with dementia. Neurology 52: 1403–1407.
50
65. Fischer C, Schweizer TA, Atkins JH, Bozanovic R, Norris M, Herrmann N, Nisenbaum R,
Rourke SB (2008): Neurocognitive profiles in older adults with and without major
depression. Int: J Geriatr Psychiatry; 23(8):851-6.
66. Berger AK, Fahlander K,Wahlin A, et al. 2002. Negligible effects of depression on verbal
and spatial performance in Alzheimer’s disease. Dementia Geriatr Cog Disord 13: 1–7.
67. Spitzer RL, Endicott J, Robins E (1978): Research Diagnostic Criteria: Rationale and
reliability. Archives of General Psychiatry; 35: 773-782.
68. American Psychiatric Association (1980): Diagnostic and statistical manual of mental
disorders, third edition. Washington, DC: American Psychiatric Association.
69. American Psychiatric Association (1987): Diagnostic and statistical manual of mental
disorders, third edition, revised. Washington, DC: American Psychiatric Association.
70. Löffler G, Petrides PE (1997): Biochemie und Pathobiochemie. 5. komplett überarbeitete
Auflage, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 548-551, 572-573, 667-675.
71. Selhub J(1999): Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr 19: 217-246.
72. Bleich S, Kornhuber J(2004): Homocystein beim Alkoholismus. Pathobiochemische und
pathophysiologische Aspekte. Sucht 50/6: 376-384.
73. Herrmann W et al. (2007):
Hyperhomocysteinämie und B-Vitaminmangel bei
neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Fortschr Neurol Psychiat ; 75: e1–e18.
74. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, Tishler
PV,Hennekens CH(1992): A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of
myocardial infarction in US physicians. JAMA; 268: 877-881.
75. Arnesen E, Refsum H, Bønaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaug JE(1995): Serum
total homocysteine and coronary heart disease. Int: J Epidemiol: 24 704-709.
76. Kang SS, Wong PW, Malinow MR(1992): Hyperhomocyst(e)inemia as risk factor for
occlusive vascular disease. Ann Rev Nutr 12: 279-298.
77. Ray, JG (1998): Meta-analysis of hyperhomocsteinemia as risk factor for venous
thrombemblic disease. Arch Intern Med 158: 2101-2106.
78. Wright CB, Lee HS, Paik MC, Stabler SP, Allen RH, Sacco RL (2004): Total
homocysteine and cognition in a tri-ethnic cohort: the Northern Manhattan Study.
Neurology; 63: 254–260.
79. Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Froschen S, Hennerici M. (1999):
Homocysteine in cerebral macroangiography and microangiopathy. Lancet; 353: 1586–
1587.
51
80. Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. (2004):
Homocysteine, folate, and vitamin B-12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease,
and vascular dementia. Am J Clin Nutr; 80: 114–122.
81. Bleich S, Bandelow B, Javaheripour K, Müller A, Degner D, Wilhelm J, Havemann
Reinecke U,Sperling W, Rüther E, Kornhuber J(2003): Hyperhomocysteinemia as a new
risk factor for brain shrinkage in patients with alcoholism. Neurosci Lett 335: 179-182.
82. Den Heijer T, Vermeer SE, Clarke R, Oukkerk M, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MM
(2003): Homocysteine and brain atrophy on MRI of non – demented elderly. Brain 126:
170-175.
83. McCaddon A, Hudson P, Davies G, Hughes A, Williams JHH, Wilkinson C(2001):
Homocysteine and cognitive decline in healthy elderly. Dement Geriatr Cogn Disord 12:
309-313.
84. Morris MS(2003): Homocystein and Alzheimer´s disease. Lancet Neurol 2: 425-428.
85. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg ICH, Selhub J (2001): Hyperhomocysteinemia
associated wirh poor recall in the third National Health and Nutrition Examination Survey.
Am J Clin Nutr 73: 927-933.
86. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH (2000): Relationship
between plasma homocysteine and vitamin status in the Framingham study population.
Impact of folic acid fortification. Public Health Rev; 28: 117-145.
87. Markus HS, Ali N, Swaminathan R, Sankaralingam A, Molloy J, Powell J (1997): A
common polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene, homocysteine,
and ischemic cerebrovascular disease. Stroke; 28: 1739-1743.
88. Folstein M, Liu T, Peter I, Buell J, Arsenault L, Scott T, Qiu WW (2007): Homocysteine
Hypothesis of Depression. Am J Psychiatry; 164: 861-867.
89. Hillemacher T, Frieling H, Muschler M, Bleich S (2007): Homocysteine and Epigenetic
DNA Methylation: A Biological Model for Depression? Letters to The Editor. Am J
Psychiatry; 164: 1610.
90. Bjelland I, Tell GS, Vollset SE, Refsum H, Ueland PM (2003): Folate, vitamin B12,
homocysteine, and the MTHFR 677C->T polymorphism in anxiety and depression: the
Hordaland Homocysteine Study. Arch Gen Psychiatry; 60: 618-26.
91. Tolmunen T, Hintikka J, Voutilainen S, Ruusunen A, Alfthan G, Nyyssönen K, Viinamäki
H, Kaplan GA, Salonen JT (2004): Association between depressive symptoms and serum
concentrations of homocysteine in men: a population study. Am J Clin Nutr; 80: 1574-8.
92. Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW, Reynolds EH (2000):
Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. J Neurol
Neurosurg Psychiatry; 69: 228-32.
52
93. Almeida OP, Lautenschlager N, Flicker L, Leedman P, Vasikaran S, Gelavis A, Ludlow J
(2004): Association between homocysteine, depression, and cognitive function in
community-dwelling older women from Australia. J Am Geriatr Soc.; 52 (2): 327-8.
94. Fava M, Borus JS, Alpert JE, Nierenberg AA, Rosenbaum JF, Bottiglieri T (1997): Folate,
vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder. Am J Psychiatry; 154: 426-8.
95. Penninx BW, Guralnik JM, Ferrucci L, Fried LP, Allen RH, Stabler SP (2000): Vitamin
B(12) deficiency and depression in physically disabled older women: epidemiologic
evidence from the Women's Health and Aging Study. Am J Psychiatry; 157: 715-21.
96. Morris MS, Fava M, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH (2003): Depression and folate
status in the US Population. Psychother Psychosom; 72: 80-7.
97. Tiemeier H, van Tuijl HR, Hofman A, Meijer J, Kiliaan AJ, Breteler MM (2002): Vitamin
B12, folate, and homocysteine in depression: the Rotterdam Study. Am J Psychiatry; 159:
2099-101.
98. Nurk E, Refsum H, Tell GS, Engedal K, Vollset SE, Ueland PM et al. (2005): Plasma total
homocysteine and memory in the elderly: The Hordaland Homocysteine study. Ann Neurol;
58: 847–857.
99. Riggs KM, A Spiro 3rd, K Tucker, D Rush (1996): Relations of vitamin B-12, vitamin B-6,
folate, and homocysteine to cognitive performance in the Normative Aging Study.
American Journal of Clinical Nutrition; 63: 306-314.
100. Jensen E, Dehlin O, Erfurth EM, Hagberg B, Samuelsson G, Svensson T, Hultberg B
(1998): Plasma homocysteine in 80-year-olds: relationships to medical, psychological and
social variables. Arch Gerontol Geriatr. ; 26 (3):215-26.
101. Lehmann M, Gottfries CG, Regland B (1999): Identification of cognitive impairment in
the elderly: homocysteine is an early marker. Dement Geriatr Cogn Disord.;10(1):12-20.
102. McCaddon A, Davies G, Hudson P, Tandy S, Cattell H (1998): Total serum homocysteine
in senile dementia of Alzheimer type. Int J Geriatr Psychiatry.; 13(4):235-9.
103. Budge M, Johnston C, Hogervorst E, de Jager C, Milwain E, Iversen SD, Barnetson L,
King E, Smith AD (2000): Plasma total homocysteine and cognitive performance in a
volunteer elderly population Ann N Y Acad Sci.;903:407-10.
104. Wilhelm J, Bayerlein K, Hillemacher T, Reulbach U, Frieling H, Kromolan B, Degner D,
Kornhuber J, Bleich S. Short-term cognition deficits during early alcohol withdrawal are
associated with elevated plasma homocysteine levels in patients with alcoholism. J Neural
Transm. 2006; 113: 357-63.
105. Wittchen HU, Wunderlich U, Gruschwitz S, Zaudig M (1997) SKID-I: Strukturiertes
Klinisches Interview für DSM-IV, Achse I: Psychische Störungen. Hogrefe Verlag 1.
Auflage.
53
106. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR (1975) "Mini-mental state". A practical method for
grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res.; 12 (3):189-98.
107. Kalbe E, Kessler J, Calabrese P, Smith R, Passmore AP, Brand M, Bullock R. (2004)
DemTect: a new, sensitive cognitive screening test to support the diagnosis of mild
cognitive impairment and early dementia. Int J Geriatr Psychiatry.; 19(2):136-43.
108. Ihl R, Grass-Kapanke B, Lahrem P, Brinkmeyer J, Fischer S, Gaab N, Kaupmannsennecke
C (2000) Entwicklung und Validierung eines Tests zur Früherkennung der Demenz mit
Depressionsabgrenzung (TFDD). Fortschr Neurol Psychiatr.; 68(9):413-22.
109. Hamilton M (1960) A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 23: 56 62.
110. Sobin C, Mayer L, Endicott J (1998): The motor agitation and retardation scale: a scale for
the assessment of motor abnormalities in depressed patients. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci.;10 (1):85-92.
111. Bäumler G (1985) Farbe- Wort- Interferenztest (FWIT) nach J.R. Stroop. Manual
1.Auflage. Hogrefe, Göttingen.
112. Brickenkamp R (2002) Aufmerksamkeitsbelastungstest. Manual 9.Auflage. Hogrefe,
Göttingen.
113. Oehlschlägel, J. & Moosbrugger, H. (1991). Überraschende Validitätsprobleme im
Aufmerksamkeits-Belastungs-Test d2. Report Psychologie 9, 16-25
114. Linn BS, Linn MW, Gurel L. (1968) Cumulative illness rating scale. J Am Geriatr Soc.;
16(5):622-6.
115. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, Mazumdar S, Stack JA, Rifai AH, Mulsant B,
Reynolds CF 3rd. (1992). Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice
and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res.; 41(3):
237-48.
116. Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, Delport R. (1995) Results of B-vitamin
supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma
homocysteine. Clin Chem. Jul; 41(7):1033-7.
117. Hart RP, Kwentus JA, Taylor JR, Harkins SW. Rate of forgettinmg in dementia and
depression. J Consult Clin Psychol. 1987; 55: 101-105.
118. Kramer-Ginsberg E, Greenwald BS, Krishnan KR, Christiansen B, Hu B, Ashtari M, Patel
M, Pollack S. Neuropsychological functioning and MRI signal hyperintensities in geriatric
depression. Am J Psychiatry 1999; 156: 101-105.
54
119. Kalmijn S, Launer LJ, Lindemans J, Bots ML, Hofman A, Breteler MM. Total
homocysteine and cognitive decline in a community-based sample of elderly subjects: the
Rotterdam Study. Am J Epidemiol. 1999; 150(3): 283-9.
120. Dimopoulos N, Piperi C, Salonicioti A, Psarra V, Gazi F, Papadimitriou A, Lea RW,
Kalofoutis A. Correlation of folate, vitamin B12 and homocysteine plasma levels with
depression in a elderly Greek population. Clinical Biochemistry 2007; 40: 604-608.
121. Regland B, Abrahamsson L, Gottfries CG, Magnus E. Vitamin B12 analogues,
homocysteine, methylmalonic acid and transcobalamins in the study of vitamin B12
deficiency in primary degenerative dementia. Dementia 1990; 1: 272-7.
122. Nilsson K, Gustfson L, Hultberg B. Elevated plasma homocysteine concentration in elderly
patients with mental illness is mainly related to the presence of vascular disease and not the
diagnosis. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 162-8.
123. Leblhuber F, Walli J, Artner-Dworzak E, Vrecko K, Widner B, Reibnegger G, Fuchs D.
Hyperhomocysteinemia in dementia. J Neural Transm. 2000;107(12):1469-74.
124. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, Wilson PW,
Wolf PA. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N
Engl J Med. 2002; 346: 476-83.
125. Prins ND, Den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Jolles J, Clarke R, Breteler MM
Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Scan Study.; Rotterdam
Scan Study. Neurology. 2002; 59(9): 1375-80.
126. Wilhelm J, Bayerlein K, Hillemacher T, Reulbach U, Frieling H, Kromolan B, Degner D,
Kornhuber J, Bleich S. Short-term cognition deficits during early alcohol withdrawal are
associated with elevated plasma homocysteine levels in patients with alcoholism. J Neural
Transm. 2006; 113: 357-63.
127. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, Wu YT, Appel M, Rothman DL, Krystal JH,
Mason GF. Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in
patients with major depression. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(7): 705-13.
128. Pittenger C, Sanacora G, Krystal JH. The NMDA receptor as a therapeutic target in major
depressive disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007; 6(2): 101-15.
129. Lopez de Armentia M, Sah P. Development and subunit composition of synaptic NMDA
receptors in the amygdala: NR2B synapses in the adult central amygdala. J Neurosci. 2003;
23(17): 6876-83.
130. Prybylowski K, Fu Z, Losi G, Hawkins LM, Luo J, Chang K, Wenthold RJ, Vicini S.
Relationship between availability of NMDA receptor subunits and their expression at the
synapse. J Neurosci. 2002; 22(20): 8902-10.
55
131. Hasler G, van der Veen JW, Tumonis T, Meyers N, Shen J, Drevets WC. Reduced
prefrontal glutamate/glutamine and gamma-aminobutyric acid levels in major depression
determined using proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 2007;
64(2): 193-200.
132. Auer DP, Pütz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the
anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy
study. Biol Psychiatry. 2000; 47(4): 305-13.
133. Pfleiderer B, Michael N, Erfurth A, Ohrmann P, Hohmann U, Wolgast M, Fiebich M, Arolt
V, Heindel W. Effective electroconvulsive therapy reverses glutamate/glutamine deficit in
the left anterior cingulum of unipolar depressed patients. Psychiatry Res. 2003; 122(3):
185-92.
134. Michael N, Erfurth A, Ohrmann P, Arolt V, Heindel W, Pfleiderer B. Metabolic changes
within the left dorsolateral prefrontal cortex occurring with electroconvulsive therapy in
patients with treatment resistant unipolar depression. Psychol Med. 2003; 33(7): 1277-84.
135. Michael N, Erfurth A, Ohrmann P, Arolt V, Heindel W, Pfleiderer B. Neurotrophic effects
of electroconvulsive therapy: a proton magnetic resonance study of the left amygdalar
region in patients with treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology.2003;
28(4): 720-5.
136. Frieling H, Röschke B, Kornhuber J, Wilhelm J, Römer KD, Gruss B, Bönsch D,
Hillemacher T, de Zwaan M, Jacoby GE, Bleich S. Cognitive impairment and its
association with homocysteine plasma levels in females with eating disorders - findings
from the HEaD-study. J Neural Transm. 2005; 112(11): 1591-8.
137. Ohrmann P, Kersting A, Suslow T, Lalee-Mentzel J, Donges US, Fiebich M, Arolt V,
Heindel W, Pfleiderer B. Proton magnetic resonance spectroscopy in anorexia nervosa:
correlations with cognition. Neuroreport. 2004; 15(3): 549-53.
138. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Martelli M, Servadei L, Brunetti N, Porcellini E, Licastro F.
Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin
Nutr. 2005; 82: 636-43.
139. Oxman TE. Antidepressants and cognitive impairment in the elderly. J Clin Psychiatry.
1996; 57 Suppl 5:38-44.
140. McLennan SN, Mathias JL.The depression-executive dysfunction (DED) syndrome and
response to antidepressants: a meta-analytic review. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Oct;
25(10):933-44.
56
141. Herrera-Guzmán I, Herrera-Abarca JE, Gudayol-Ferré E, Herrera-Guzmán D,GómezCarbajal L, Peña-Olvira M, Villuendas-González E, Joan GO. Effects of selective serotonin
reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reuptake treatments on attention and
executive functions in patients with major depressive disorder. Psychiatry Res. 2010 May
30; 177(3):323-9.
142. Jorge RE, Acion L, Moser D, Adams HP Jr, Robinson RG. Escitalopram and enhancement
of cognitive recovery following stroke. Arch Gen Psychiatry. 2010 Feb; 67(2):187-96.
143. Borkowska A, Drozdz W, Ziółkowska-Kochan M, Rybakowski J.Enhancing effect of
mirtazapine on cognitive functions associated with prefrontal cortex in patients with
recurrent depression. Neuropsychopharmacol Hung. 2007 Oct; 9(3):131-6
144. Harvey PD, McClure MM.Pharmacological approaches to the management of cognitive
dysfunction in schizophrenia. Drugs 2006; 66(11):1465-73.
145. Jann MW. Implications for atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia:
neurocognition effects and a neuroprotective hypothesis. Pharmacotherapy 2004 Dec;
24(12):1759-83.
146. Macqueen G, Young T. Cognitive effects of atypical antipsychotics: focus on bipolar
spectrum disorders. Bipolar Disord. 2003; 5 Suppl 2:53-61.
147. Kasper S, Resinger E. Cognitive effects and
Psychoneuroendocrinology. 2003 Jan; 28 Suppl 1:27-38.
antipsychotic
treatment.
148. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL. Olanzapine: an updated review of its use in the
management of schizophrenia.Drugs. 2001;61(1):111-61
149. Lockwood KA, Alexopoulos GS, Kakuma T, Van Gorp WG. Subtypes of cognitive
impairment in depressed older adults. Am J Geriatr Psychiatry. 2000;8(3): 201-8.
150. Nebes RD, Pollock BG, Houck PR, Butters MA, Mulsant BH, Zmuda MD, Reynolds CF
3rd. Persistence of cognitive impairment in geriatric patients following antidepressant
treatment: a randomized, double-blind clinical trial with nortriptyline and paroxetine. J
Psychiatr Res. 2003; 37(2): 99-108.
151. Butters MA, Becker JT, Nebes RD, Zmuda MD, Mulsant BH, Pollock BG, Reynolds CF
3rd. Changes in cognitive functioning following treatment of late-life depression. Am J
Psychiatry 2000; 157(12): 1949-54.
152. Clarke R, Woodhouse P, Ulvik A, Frost C, Sherliker P, Refsum H, Ueland PM, Khaw KT.
Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly
population. Clin Chem 1998; 44:102–107.
57
8.
Anhang
8.1
Mini Mental Status Test
58
59
8.2
DemTect
60
61
8.3
TFDD
62
63
64
8.4
HAMD
THE HAMILTON RATING SCALE FOR DEPRESSION (HAMD)
Name des Patienten/Probanden:
Datum der Untersuchung:
Anleitung: Bitte jeweils nur die zutreffende Ziffer ankreuzen! Bitte alle Feststellungen beantworten!
1. DEPRESSIVE STIMMUNG (Gefühl der Traurigkeit, Hoffnungslosigkeit, Hilflosigkeit, Wertlosigkeit)
0= Keine
1= Nur auf Befragen
2= von Patienten spontan geäußert
3= Aus dem Verhalten zu erkennen (z.B. Gesichtsausdruck, Körperhaltung, Stimme, Neigung zum
Weinen)
4= Patient drückt FAST AUSSCHLIESSLICH diese Gefühlszustände in seiner verbalen und nicht verbalen
Kommunikation aus
2. SCHULDGEFÜEHLE
0= Keine
1= Selbstvorwürfe, glaubt Mitmenschen enttäuscht zu haben
2= Schuldgefühle oder Grübeln über frühere Fehler und “Sünden”
3= Jetzige Krankheit wird als Strafe bewertet, Versündigungswahn
4= Anklagende oder bedrohende akustische oder optische Halluzinationen
hallucinations
3. SUIZID
0= Keiner
1= Lebensüberdruss
2= Todeswunsch, denkt an den eigenen Tod
3= Suizidgedanken oder entsprechendes Verhalten
4= Suizidversuche (jeder entsprechender Versuch = 4)
4. EINSCHLAFSTÖRUNG
0= Keine
1= Gelegentliche Einschlafstörung (mehr als ½ Stunde)
2= Regelmäßige Einschlafstörung
5. DURCHSCHLAFSTÖRUNG
0= Keine
1= Patient klagt über unruhigen oder gestörten Schlaf
2= Nächtliches Aufwachen bzw. Aufstehen (falls nicht nur zur Harn- oder Stuhlernährung).
65
6. SCHLAFSTÖRUNGEN AM MORGEN
0= Keine
1= Vorzeitiges Erwachen, aber nochmaliges Einschlafen
2= Vorzeitiges Erwachen ohne nochmaliges Einschlafen
7. ARBEIT UND SONSTIGE TÄTIGKEITEN
0= Keine Beeinträchtigung
1= Hält sich für leistungsunfähig, erschöpft oder schlapp bei seinen Tätigkeiten (Arbeit oder Hobbies)
2= Verlust des Interesses an seinen Tätigkeiten (Arbeit oder Hobbies), muss sich dazu zwingen. Sagt
das selbst lässt es durch Lustlosigkeit, Entscheidungslosigkeit und sprunghafte Entschlussänderungen
erkennen.
3= Wendet weniger Zeit für seine Tätigkeiten auf oder leistet weniger. Bei stationärer Behandlung Ziffer 3
ankreuzen, wenn der Patient weniger als 3 Stunden an Tätigkeiten teilnimmt. Ausgenommen
Hausarbeiten
auf der Station
4= Hat wegen der jetziger Krankheit mit der Arbeit aufgehört.
8. DEPRESSIVE HEMMUNG (Verlangsamung von Denken und Sprache, Konzentrationsschwäche,
reduzierte Motorik)
0= Sprache und Denken normal
1= Geringe Verlangsamung bei der Exploration
2= Deutliche Verlangsamung bei der Exploration
3= Exploration schwierig
4= Ausgeprägter Stupor
9. ERREGUNG
0= Keine
1= Zappeligkeit
2= Spielen mit den Fingern, Haaren usw.
3= Hin- und Herlaufen, nicht still sitzen können
4= Händeringen, Nägelbeißen, Haareraufen, Lippenbeißen usw.
10. ANGST- Psychisch
0= Keine Schwierigkeit
1= Subjektive Spannung und Reizbarkeit
2= Sorgt sich um Nichtigkeiten
3= Besorgte Grundhaltung, die sich im Gesichtsausdruck und in der Sprechweise äußert
4= Ängste werden spontan vorgebracht
66
11. ANGST- Somatisch
Körperliche Begleiterscheinigungen der Angst wie: Gastrointestinale (Mundtrockenheit, Winde,
Verdauungsstörungen, Durchfall, Krämpfe, Aufstoßen)- Kardiovasculäre (Herzklopfen, Kopfschmerzen)
-Respiratorische (Hyperventilation, Seufzen)- Pollakisurie - Schwitzen
0= Keine
1= Geringe
2= Mäßige
3= Starke
4= Extreme (Patient ist handlungsunfähig)
12. KÖRPERLICHE SYMPTOME- gastrointestinale
0= keine
1= Appetitmangel, isst aber ohne Zuspruch, Schweregefühle im Abdomen
2= Muss zum Essen angehalten werden. Verlangt oder benötigt Abführmittel oder
andere Magen-Darmpräparate
13. KÖRPERLICHE SYMPTOME- allgemeine
0= Keine
1= Schweregefühl in Gliedern, Rücken oder Kopf, Rücken-, Kopf- oder Muskelschmerzen,
Verlust der Tatkraft, Erschöpfbarkeit
2= Bei jeder deutlichen Ausprägung eines Symptoms 2 ankreuzen
14. GENITALSYMPTOME wie etwa: Lidoverlust, Menstruationsstörungen etc.
0= Keine
1= Geringe
2= Starke
15. HYPOCHONDRIE
0= Keine
1= Verstärkte Selbstbeobachtung (auf den Körper bezogen)
2= Ganz in Anspruch genommen durch Sorgen um die eigene Gesundheit
3= Zahlreiche Klagen, verlangt Hilfe etc.
4= Hypochondrische Wahnvorstellungen
16. GEWICHTSVERLUST (entweder a oder b ankreuzen)
a. Aus Anamnese
0= Kein Gewichtsverlust
1= Gewichtsverlust wahrscheinlich im Zusammenhang mit jetziger Krankheit
2= Sicherer Gewichtsverlust laut Patient
b. Nach wöchentlichen Wiegen in der Klinik, wenn Gewichtsverlust
0= weniger als 0,5 Kg/Woche
1= mehr als 0,5 Kg/Woche, 2= mehr als 1Kg/Woche
67
17. KRANKHEITSEINSICHT
0= Patient erkennt, dass er depressiv und krank ist
1= Räumt Krankheit ein, führt sie aber auf schlechte Ernährung, Klima, Überarbeitung, Virus etc. zurück
2= Leugnet Krankheit ab
18. TAGESSCHWANKUNGEN
a. Geben Sie an, ob die Symptome schlimmer am Morgen oder am Abend sind. Sofern KEINE
Tagesschwankungen auftreten, ist 0 anzukreuzen.
0= Keine
1= Symptome schlimmer am Morgen
2= Symptome schlimmer am Abend
b. Wenn es Schwankungen gibt, geben Sie die Stärke der SCWANKUNGEN an. Falls es KEINE gibt,
kreuzen Sie 0 an.
0= Keine
1= Gering
2= Stark
19. DEPERSONALISATION, DEREALISATION (wie etwa: Unwirklichkeitsgefühle, nihilistische Ideen)
0= Keine
1= Gering
2= Mäßig
3= Stark
4= Extrem
20. PARANOIDE SYMPTOME
0= Keine
1= Misstrauisch
2= Beziehungsideen
3= Beziehungs- und Verfolgungswahn
21. ZWANGSSYMPTOME
1= Keine
2= Gering
3= Stark
Total Score ______________
Bitte prüfen Sie, ob Sie alle Feststellungen beantwortet haben!
68
8.5
MARS-D
69
70
8.6
Stroop
71
72
8.7
d2
73
74
75
76
8.8
CIRS-G *
* Eine deutsche Version des CIRS-G stand während der Datenerhebung nicht zur Verfügung
77
9.
Danksagung
Für die Überlassung des Themas und für die unermüdliche und zeitaufwändige
Unterstützung möchte ich Frau Prof. Dr. Herpertz danken. Besonderer Dank gilt Herrn
Dr. Alexopoulos für die Betreuung und die Hilfe sowohl bei der statistischen
Bearbeitung als auch bei dem Verfassen der Dissertation. Schließlich möchte ich mich
herzlich bei meinem Bruder Jorgo für die wichtige Unterstützung in schwierigen Zeiten
bedanken.
10.
Selbständigkeitserklärung
Ich erkläre an Eides statt, dass ich die der Medizinischen Fakultät der Universität
Rostock zur Promotionsprüfung vorgelegte Arbeit mit dem Titel „Assoziationen
zwischen Homozystein und kognitiver Leistung im Rahmen der Altersdepression“ in
der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität
Rostock unter Anleitung und Betreuung durch Fr. Prof. Dr. Herpertz selbstständig
erstellt und bei der Abfassung nur die angegebenen Hilfsmittel angewendet habe. Alle
benutzten fremden Quellen wurden als solche kenntlich gemacht. Ich habe die
Dissertation in keinem anderen Prüfungsverfahren als Prüfungsleistung vorgelegt. Ich
habe den angestrebten Doktorgrad noch nicht erworben und bin nicht in einem
früheren Promotionsverfahren für den angestrebten Doktorgrad endgültig gescheitert.
Die Promotionsordnung der Universität Rostock ist mir bekannt.
Essen, März 2013
S. Topalidis
78
11.
Lebenslauf
PERSÖNLICHE DATEN
Name
SAVVAS TOPALIDIS
Adresse
Carmerstr. 41, 45147 Essen
Telefon
(0201) 56271766
Email
Familienstand
Nationalität
Geburtsdatum, Ort
[email protected]
ledig
griechisch
20.10.1979, Komotini, Griechenland
SCHULBILDUNG
1991-1997:
Einheitliche Schule (Lyzeum und Gymnasium), Drama,
Griechenland, Abschluss mit der Gesamtnote „Sehr gut“
STUDIUM
1999-2004:
Studium an der Medizinischen Fakultät, Universität Rostock
2004-2005:
Auslandsstudium im Rahmen des Erasmus Programms an der
Medizinischen Fakultät der Karls-Universität, Prag, Tschechische
Republik
2005-2008:
Fortsetzung und Abschluss des Studiums an der Medizinischen
Fakultät, Universität Rostock
79
FAMULATUREN
02/2004 – 03/2004:
Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Aristoteles Universität, Thessaloniki
07/2005 – 08/2005:
Klinik für Chirurgie, Kreiskrankenhaus Drama, Griechenland
08/2005 – 09/2005:
Allgemeinmedizinische Praxis, Dr.med. Kimiskidis, Drama, Griechenland
02/2006 – 03/2006:
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und
Psychotherapie, Universität Rostock
PRAKTISCHES JAHR
08/2006 – 12/2006:
Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Buenos Aires, Argentinien
12/2006 – 03/2007:
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Jugendpsychiatrie und
Psychotherapie, Universität Buenos Aires (UBA), Argentinien
03/2007 – 06/2007:
Klinik für Innere Medizin, Zentrale Notaufnahme, Klinikum Süd, Rostock
BERUF
Seit April 2009: Tätigkeit als Ass.-Arzt in LVR-Klinikum Essen, Klinik für
Kinder und Jugendpsychiatrie der Universität Duisburg-Essen
4/2009 - 2/2010:
Offene Psychotherapiestation für Jugendliche
3/2010 - 3/2011:
Geschlossene Akut- und Diagnostikstation
4/2011 - 12/2011:
Tagesklinik für Kinder und Jugendliche, Standort Essen-Altenessen
1 /2012 – 6/2012:
Mitkonzeptualisierung und Tätigkeit, Tagesklinik „Ruhrwende“, Mülheim
an der Ruhr
07/2012- heute:
Allgemeine kinder- und jugendpsychiatrische Ambulanz Wickenburg,
Heilpädagogisch-psychiatrische Ambulanz für geistig behinderte
Kinder und Jugendliche, Standort Franz-Sales, Essen-Huttrop
Sonstige Tätigkeiten
2009-2010:
Anorexie-Psychoedukationsgruppe für Eltern
2010-2012:
ADHS-Elterntraining
2012-heute:
Aufsuchende Schulsprechstunde in der Nelli-Neumann-Schule, Essen
Seit 12/2012:
Autismus-Sprechstunde
80
PROMOTION
März 2013:
PUBLIKATION
Promotionsthema: „Assoziationen zwischen Homozystein und kognitiver
Leistung im Rahmen der Altersdepression“
Alexopoulos P, Topalidis S, Irmisch G, Prehn K, Jung SU, Poppe
K, Sebb H, Perneczky R, Kurz A, Bleich S, Herpertz SC.
Homocysteine and cognitive function in geriatric depression.
Neuropsychobiology. 2010;61(2):97-104
81
12
Thesen
1. Kognitive Einbußen stellen eine häufige Begleiterscheinung bei Depressionen im
Senium dar. Hinsichtlich der Beeinträchtigung einzelner kognitiver Domänen im
Rahmen der Altersdepression, wie der exekutiven Funktionen, der Aufmerksamkeit
oder der Informationsverarbeitung, liegen konsistente Befunde vor.
2. Hyperhomozysteinämie wird als Risikofaktor für
kognitive Defizite bei
verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen diskutiert. Über Assoziationen
zwischen hohen Plasma-Homozystein-Konzentrationen und kognitiver Leistung in
der Altersdepression ist jedoch nur wenig bekannt.
3. In der vorliegenden Arbeit werden mögliche Zusammenhänge zwischen
Homozystein-Spiegel und kognitiver Leistung in den Domänen Sprachverarbeitung,
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, Konzentration und Aufmerksamkeit bei
40 älteren depressiven Patienten und 25 psychisch gesunden Probanden untersucht.
4. Die über 60-jährigen Patienten mit diagnostizierter Major Depression fallen im
Vergleich zu Kontrollen durch eine signifikant verminderte Leistungsfähigkeit in den
kognitiven Domänen der Sprachverarbeitung und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit auf. Die kognitive Leistung zwischen den beiden Gruppen im
Bereich Konzentration und Aufmerksamkeit zeigt hingegen keine Unterschiede.
5. Innerhalb der depressiven Gruppe erzielen Patienten mit hohem HomozysteinSpiegel signifikant bessere Ergebnisse in den Domänen der Sprachverarbeitung und
der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit als Patienten mit HomozysteinSpiegel  11,7 µmol/l.
6. Darüber hinaus haben Homozysteinwerte in der depressiven Gruppe eine signifikante
Auswirkung auf die Sprachverarbeitung und die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit. In der Gruppe der gesunden Probanden wird jedoch kein Einfluss
vom Homozysteinspiegel auf die o.g. kognitiven Bereiche festgestellt.
7. Die Ergebnisse deuten ausschließlich bei altersdepressiven Patienten und nicht bei
älteren gesunden Individuen auf einen Zusammenhang zwischen Homozystein und
kognitiven Funktionen hin. Es wird hierbei nahegelegt, dass Homozystein in der
Altersdepression, die mit einer Störung der glumatenergen Transmission und des
Glutamatstoffwechsels verbunden ist, einen positiven Effekt auf die
Sprachverarbeitung und die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ausübt.
82
8. Potentielle Limitationen der Studie stellen die relativ kleine Stichprobengröße und
die begrenzte Erhebung kognitiver Funktionen dar.
9. Perspektivisch wäre es wünschenswert, die Rolle des Homozysteins hinsichtlich der
Abmilderung kognitiver Defizite im Störungsbild der geriatrischen Depression
weiter zu untersuchen. Dies kann mittels einer umfassenderen neuropsychologischen
Beurteilung und einer zusätzlichen Anwendung moderner funktioneller Bildgebungsverfahren, die eine exakte Erfassung zerebraler Glutamatkonzentrationen bei
depressiven Patienten ermöglichen, erfolgen.