Immunsuppressiva
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5. Summerschool „Transplantationsnephrologie“ Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Immunsuppressiva Lutz Renders Universitätsklinikum S-H Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten Campus Kiel Immunsuppressiva • • • • • Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen interaktive Fragen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Immunsuppressiva • • • • Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor: Cyclosporin A Tacrolimus (Sandimun Optoral) (Prograf) Purin-Synthesehemmer: Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) TOR-Inhibitoren: Sirolimus Everolimus Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a Antikörper : (Rapamune) (Certican) Antithymozyten, Antilymphozytenglobulin Anti- CD3 (Okt III) Anti- Interleukin -2-Rezeptor- AK (Simulect, Xenapax) Triple-Therapie bei Nierentransplantation Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) + Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten) Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) + Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten) Immunsuppressive Therapie nach Transplantation Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Therapie-Schemata Niere / Pankreasniere Calcineurininhibitor Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) + Purin-Synthesehemmer Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) + Kortikosteroide Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a + Induktion (Risikopatienten) Wirkmechamismus von Cyclosporin A (SandimunOpt. ) / Tacrolimus (Prograf ) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Cyclosporin A und Tacrolimus Gruppe: Calcineurininhibitoren Wirkung: Hemmung der Interleukin-2 Bildung Stellenwert: BASIS-IMUNSUPPRESSIVUM Wirkmechamismus von Mycophenolat Mofetil (CellCept ) / Mycophenolat (Myfortic ) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Mycophenolat (Mofetil) Gruppe: Purin- Synthesehemmer • Wirkung: Hemmung des Enzyms Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) Stellenwert: BASIS-IMUNSUPPRESSIVUM (in Kombination mit Calcineurininhibitor) Myfortic / CellCept Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Myfortic CellCept • 720 mg 2x täglich (2 x 360 mg Tabletten) • Mycophenolat-Natrium - Salz • Aktiver Bestandteil: Mycophenolat • Verzögerte Freisetzung, magensaftresistent (“enteric-coated”) • Freisetzung im Dünndarm • 1000 mg 2x täglich (2 x 500 mg Tabletten) • Mofetil-Ester - Prodrug • Aktiver Bestandteil: Mycophenolat • Sofortige Freisetzung • Freisetzung im Magen CellCept vs. EC-MPS Tmax und Einfluss von Essen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel CellCept Tmax-Verzögerung durch Essen: 1 h(1) EC-MPS Tmax-Verzögerung durch Essen: 3-5 h(2) Freie Wahl der Einnahme Grundsätzlich festlegen auf Einnahme mit oder ohne Essen(2) AUC bei diabet. Patienten unverändert (3) Protonenpumpenhemmer (4) Einfluss von Protonenpumpenhemmern ist derzeit unklar Aber: Verträglichkeit mit Essen besser (1) Bullingham et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 513–6 (2) Deutsche Fachinfo von Myfortic (3) Akhlagi et al. Ther Drug Monit 2006; 28:95-101 (4) van Gelder et al. ESOT, Wien 2004 (Abstract) Wirkmechamismus von Azathioprin (Imurek ) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Azathioprin Gruppe: Purin- Synthesehemmer • Wirkung: „falscher Baustein“ => Kettenabbruch Stellenwert: ERSATZ-IMUNSUPPRESSIVUM (nach Nierentransplantation) Wirkmechamismus von Sirolimus (Rapamune) / Everolimus (Certican ) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Sirolimus, Everolimus Gruppe: M-TOR-Inhibitor • Wirkung: Zellzyklus-Hemmung antiproliferativ: Muskelzellen u.a. Stellenwert: Zulassung als primäres IS Struktur und Charakteristika von Everolimus und Sirolimus H O Everolimus (Certican) O O Sirolimus (Rapamune) O O O N O H Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel O OH O O O OH O O O Halbwertszeit: 28 Stunden besser steuerbar Zeitraum bis Erreichen eines stabilen Zustandes: 4 Tage Loading-Dosis nicht erforderlich Gleichzeitige Einnahme mit Ciclosporin Mikroemulsion O N O O OH O O O OH O O O Halbwertszeit: 60 Stunden Zeitraum bis Erreichen eines stabilen Zustandes: 6 Tage Loading-Dosis erforderlich Einnahme 4 Stunden nach Ciclosporin-Einnahme aber gleichzeitig mit Tacrolimus Wirkmechanismus der IL-2 AK Ruhende T-Zelle Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel aktivierte T-Zelle Stellenwert: Zulassung zur Induktionstherapie Immunsuppressive Wirkmechanismen G0 Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Stimulus ruhende T Zelle OKT3, ALG IL-2-AK Sirolimus Azathioprin, Everolimus MMF (MPA) IL-2 Cyclosporin Tacrolimus G0 frühe Aktivierung G1 S späte Aktivierung DNA Synthese Mitose nach: Sehgal SN et al. Curr Op Nephrol Hypertens 1995; 4: 482–487. Immunsuppressiva • • • • Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Immunsuppressiva Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Medikamente die über Cytochrom p450 verstoffwechselt werden • Cyclosporin A • Tacrolimus • Everolimus • Sirolimus DNA-Synthesehemmer • Mycophenolat Mofetil • Mycophenolat SandimunOptoral ® (Cyclosporin A) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Tmax – 2 - 6 Stunden Metabolismus – intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 Elimination – gastrointestinal Eliminations-HWZ – ~ 12 (6- 27) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Novartis Prograf ® (Tacrolimus) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Tmax – 0,7 - 6 Stunden Metabolismus – intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4/3A5 Elimination – gastrointestinal Eliminations-HWZ – ~ 16 (4 - 57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Fujisawa Certican® (Everolimus) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Tmax – 1-2 Stunden Metabolismus – intestinal und hepatisch Cytochrom P450-3A4 Elimination – gastrointestinal Eliminations-HWZ – ~ 32 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation (17,5h single dose) Novartis Rapamune® (Sirolimus) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Tmax – ≤ 1 Stunde Metabolismus – Elimination – – – intestinalen und hepatischen Cytochrom P450-3A4 /3A5 7 inaktive Hauptmetabolite 91% gastrointestinal 2.2% renal Eliminations-HWZ – ~ 62 Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Sehgal SN et al. Curr Op Nephrol Hypertens 1995; 4: 482–487. Halbwertszeiten von Immunsuppressiva Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Die Halbwertszeit von CsA bis Sirolimus nimmt zu (9- 66 Stunden) Zeitdauer bis zum „Steady state“ Cyclosporin A HWZ 12h BV 30% < Tacrolimus 16h 25% < Everolimus 32h 30% < Sirolimus 62h 15% Sirolimus-Talspiegel korellieren mit der AUC Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Dies gilt für Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus Sirolimus C (24h), ng/mL 35 2 R = 0.96 30 25 20 15 10 Sirolimus 2 mg/day (n = 19) Sirolimus 5 mg/day (n = 23) 5 0 0 200 400 600 800 1000 Sirolimus AUC(0-24), n •gh/mL Regression Line Wyeth Study 301, RAPA + Cyclosporine Everolimus: Absorption und Nahrungsabhängigkeit Fasten Essen 18 Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel 18 15 12 15 9 12 0 Koncentration (ng/mL) 6 3 0 2 4 6 9 Cmax sinkt um 60%, AUC verringert sich um 16% 6 3 0 0 12 24 36 48 Zeit (Stunden) 60 72 Kovarik JM et al. Pharmacotherapy 2002;22:154–9. CellCept und Myfortic: Metabolismus Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel MMF wird zu MPA hydrolysiert MPA wird zu MPAG glucuronidiert MPAG kann im Darm zu MPA abgebaut und reabsorbiert werden Ausscheidung von MPAG über Niere >> Darm MMF = Mycophenolat Mofetil MPA = Myccophenolsäure MPAG = glucuronidierte Mycophenolsäure CellCept ® (Mycophenolat Mofetil) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Tmax – 1,5 Stunden Metabolismus – – Glukuronidierung in der Leber Enterohepat. Kreislauf Elimination – – Eliminations-HWZ – gastrointestinal 20% (Glucuronid) renal 80% (Glucuronid) ausgeschieden ~ 16 (4 - 57) Stunden nach Multiple-Dose-Applikation Roche Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Pharmakokinetische Profile Für Mycophenolsäure ist eine enterohepatische Reabsorbtion Konzentration (ng/ml) beschrieben 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 AUC0-12 0 2 4 6 8 10 12 Stunden nach Einnahme (Stunden) AUC von MPA unter Ko-Medikation mit Sirolimus oder Cyclosporin A Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Cattaneo et al. Am J Transplantation 2005; 5:2937 Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Drugmonitoring Spiegelmessungen sollten erfolgen bei: Calcineurininhibitor: Cyclosporin A (Sandimun Optoral) Tacrolimus (Prograf) Purin-Synthesehemmer: Mycophenolat Mofetil (CellCept) Mycophenolat (Myfortic) Azathioprin (Imurek) Kortikosteroide: Prednison, Prednisolon, Methyl-Pred. u.a TOR-Inhibitoren: Sirolimus Everolimus (Rapamune) (Certican) kursiv: im Allgemeinen kein drugmonitoring sinnvoll Zielspiegel im Langzeitverlauf Einnahmefrequenz Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Zielspiegel Cyclosporin A 2x täglich 80-150ng/ml / C-2 Monit. Tacrolimus 2x täglich 5 - 8ng/ml Sirolimus 1x täglich 5 - 8ng/ml Everolimus 2x täglich >3 - 8ng/ml Immunsuppressiva • • • • Medikamentengruppen/ Therapieschemata Pharmakokinetik Wichtige Nebenwirkungen Interaktionen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Unspezifische Nebenwirkungen der IS Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Malignome (Haut, Lymphom, Gyn., Colon u.a.) - ca. 6% aller Tx - nur einige Tumorarten davon betroffen • Infekte bakteriell (Staph, gram neg. Bakt.) - viral ( CMV, EBV, Hepatitis-Viren) - Pilze ( Candida, Aspergillus u.a.) Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Steroide Wundheilungsstörungen • Osteoprose, Hüftgelenksnekrose, • Diabetes mellitus, Adipositas • Bluthochdruck • Stimmungsschwankungen • „Kortisonhaut“ • Peptisches Ulkus • Fettstoffwechsel Keine Medikamentengruppe nach Transplantation wird so unterschiedlich gehandhabt wie die Steroide Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Cyclosporin A (Sandimmun Optoral® ): • renal ( akut und chron. nephrotoxisch, HUS) • Hypertonie • kutan (Hypertrichiose, Gingivahypertrophie) • Nervensystem (Tremor, Parästhesien) • glatte Muskulatur (Konstriktion=> Hypertonie) • Stoffwechsel: Anstieg von HS, K, AP Abfall von Mg Diabetogen Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel FK 506, Tacrolimus (Prograf® ) (Nebenwirkungsprofil Cyclosporin A ähnlich) • renal ( akut und chron. nephrotoxisch, HUS) • stärker diabetogen und stärker neurotoxisch • keine Gingivahypertrophie • gastroenterologische NW Calcineurininhibitor-Unverträglichkeit Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Reversible und irreversible Anteile Cyclosporin A Tacrolimus reversibel irreversibel Tubulusvakuolisierung Streifige Fibrose Interstitielle Entzündung (Osteopontin, Macrophagen) Hyalinose der Arterien Tubulointerstitielle Fibrose (Hypomagnesiämie) Vasokonstriktion Strategien bei CalcineurininhibitorUnverträglichkeit Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Cyclosporin A (Reduktion von 114 auf 66 ng/ml) ( 392 Pat. retrospektiv) Sommerer et al. Nephron 2002; 92:339-45 • Unter Dosisreduktion von CsA histologische Schädigungen nachweisbar, potentiell reversibel unter MMF Monotherapie Yang et al. Kidney Int 2002; 62:20-30 • Umsetzung auf Mycophenolat Mofetil und Sirolimus Renders. Kidney and Blood Press Res. 2004 Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Everolimus (Certican® ), Sirolimus (Rapamune®) • Blutbildveränderungen ( Anämie, Thrombopenie) • ausgeprägte Fettstoffwechselstörungen • Wundheilungsstörungen Präparate-spezifische Nebenwirkungen: Azathioprin (Imurek®) • hämatologisch - Leukopenie - (Thrombopenie) Cave: Interaktion mit Allopurinol Mycophenolat Mofetil (Cellcept®) Mycophenolat (Myfortic®) • gastroenterologisch, hämatologisch Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Interaktionen • Medikamentengruppen/ Therapieschemata • Pharmakokinetik • Wichtige Nebenwirkungen • Interaktionen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Frage Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Welche Antibiotika Gruppen führen zu Wechselwirkungen mit Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus a) b) c) d) e) Chinolone Sulfonamide Penicilline Makrolide Carbapeneme Potentielle Wechselwirkungen IS Exkretion (u.A Enterozyt) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Metabolismus Effekt (u.A Enterozyt, Hepatozyt) Cyclosporin A CYP3A4 Everolimus P-gp Plasmaspiegel Sirolimus CYP3A5 Tacrolimus a) Direkte Interaktion am Enzym b) Induktion oder Reduktion der Enzymaktivität Potentielle Wechselwirkungen IS Exkretion (u.A Enterozyt) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Metabolismus Effekt (u.A Enterozyt, Hepatozyt) Cyclosporin A CYP3A4 Everolimus P-gp Sirolimus Plasmaspiegel ? CYP3A5 Tacrolimus a) Direkte Interaktion am Enzym der Substrate b) Induktion oder Reduktion der Enzymaktivität Interaktionen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel • Die wichtigsten Interaktionen betreffen den Metabolimus von Cyclosporin A, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus • Interaktion über Cytochrom P450 3A4/A5/ P-Glycoprotein vermittelt • Interaktionen führen meist zu Erhöhung/ Erniedrigung der IS Besondere Vorsicht bei folgenden Medikamentengruppen: • Antibiotika (Makrolide, z.B. Erythromycin) • Azole (z.B. Diflucan, V-Fent) IS • Verapamil, Diltiazem • Carpamazepin • Rifampycin • Hypericum IS Arzneimittelinteraktion durch Cytochrom p450 (CYP 3A4) Leber Arzneimittel Cyp3A4 Galle Darm Niere Arzneimittel 3A4 p y C Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel CYP3A4-Inhibitoren: • Makrolidantibiotika • Azole ( Fluconazol u.a.) • Verapamil • Cyclosporin A Erhöhen die Blutspiegel • Cyclosporin A • Tacrolimus • Everolimus • Sirolimus • Everolimus (2-3x) Kovarik JM et al. J Clin Pharmacol 2002;42:95–9. Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:247–54. Kovarik JM et al. Ann Pharmacother 2002;36:981–5. Arzneimittelinteraktion durch Cytochrom p450 (CYP 3A4) Leber Arzneimittel Cyp3A4 Galle Darm Niere Arzneimittel C 4 yp3A Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel CYP3A4-Induktoren: • Rifampycin • Hypericum • Carbamazepin • Tabakrauch Erniedrigen die Blutspiegel von • Cyclosporin A • Tacrolimus • Everolimus • Sirolimus Arzneimittelinteraktion durch MDR 1 (P-gp) Leber MDR1 Galle MDR1 Arzneimittel Modifiziert nach J Meier-Abt, Zürich Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Arzneimittel P-gp-Inhibitoren: Darm • Cyclosporin A • Tacrolimus Niere MDR1 Erhöhen die Blutspiegel von • Everolimus • Sirolimus Einfluss von CsA auf Sirolimus Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Sandimmun führt zu einer erhöhter Exposition von Sirolimus Sirolimus: Cmax von Sirolimus auf 116% (37%) erhöht; AUC von Sirolimus erhöht auf 230% (80%) Rote Werte: gleichzeitige Gabe von 10mg Sirolimus/ 300mg CsA Grüne Werte: Gabe um 4 Stunden versetzt => Zeitversetzte Einnahme (Cyclosporin A 8.00 Uhr/ 20.00 Uhr Sirolimus 12.00) sinnvoll Zimmerman et al Journal of Clinical Pharmacology, 2003; 43:1168-1176 Sirolimus Besonderheiten Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel • 1x tägliche Gabe von Sirolimus • Konsequenzen der langen HWZ: - Steady state nach 4 HWZ (4 x 60h = 240h = 10 Tage) - Loading dose bei Therapiebeginn ggf. sinnvoll • Interaktion mit Cyclosporin A (CsA): 4 Stunden zeitversetzte Einnahme (CsA 8.00/ 20.00 Uhr; Sirolimus 12.00 Uhr) • Interaktion mit Tacrolimus: Gleichzeitige Einnahme mit Tacrolimus möglich Everolimus: Interaktion mit CsA Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Einfluss von CsA auf Everolimus Unter Sandimmun AUC von Everolimus erhöht um 74%2 Unter Neoral Cmax and AUC von Everolimus gesteigert2 => Therapeutisches drug monitoring von Everolimus notwendig1 1. Kovarik JM et al. Am J Transplant 2003;3:606-613. 2. Kovarik JM et al. J Clin Pharmacol 2002;42:95–9. 3. Budde 2005 Rhabdomyolyse unter Statinen (1997 - 2006) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Arzneimittel Zulassung Alle CsA Fälle FK506 Sirolimus Lovastatin 1987 40 12 0 0 Simvastatin 1992 215 31(13)* 1 (1) * 0 Atorvastatin 1996 73 5 (3)* 0 0 Pravastatin 1991 71 2 0 0 Fluvastatin 1994 10 0 0 0 *= publizierte Fälle bis 2006 ohne Einfluss weiterer Ko-Medikation Rhabdomyolyse unter Statinen (1997 - 2006) Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Arzneimittel Zulassung Alle CsA Fälle FK506 Sirolimus Lovastatin 1987 40 12 0 0 Simvastatin 1992 215 31(13)* 1 (1) * 0 Atorvastatin 1996 73 5 (3)* 0 0 Pravastatin 1991 71 2 0 0 Fluvastatin 1994 10 0 0 0 *= publizierte Fälle bis 2006 ohne Einfluss weiterer Ko-Medikation Potentielle Wechselwirkungen Statin Metabolismus/ Exkretion Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Cerivastatin CYP3A4 Atorvastatin (Pravastatin) P-gp Fluvastatin Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Transporter in die Leber OATP-C Effekt Plasmaspiegel der Statine CYP2C9 u.a. = Interaktionen mit Cyclosporin A und Pravastatin beschrieben Interaktionen: CSE-Hemmer Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Cyclosporin A, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus erhöhen Blutdspiegel von CSEHemmern, die über Cytochrome P450 3A4 metabolisiert werden. (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin). Fluvastatin und Pravastatin werden nicht über Cytochrom P450 metabolisiert und sind zu bevorzugen ggF Kombination mit Ezetimibe dikutieren Renders et al. 2005 Immunsuppressive Therapie Im weiteren Verlauf Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Strategien in der späten Phase nach Transplantation • Reduktion der Dosis und/ oder Anzahl der IS • Zweifachtherapie nach Transplanation Calcineurininhibitor im ersten Jahr unverzichtbar ? Umsetzen bei Toxizität Mycophenolat (Mofetil) absetzen oder ansetzen nach einem Jahr ? Beginn später bei Ntx-Versagen? Kortikosteroide absetzen nach 10 Tagen, 1 Monat, 6, Monate ? Einsatzmöglichkeiten von Everolimus und Sirolimus nach 3-6 Monaten nach Tx nur bei Unverträglichkeiten? Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Vielen Dank für Ihre Aufmersamkeit, zum Abschluss hätte ich noch einige Fragen..... Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Mycophenolat unterscheidet sich u.U vom Mycophenolat Mofetil durch Vielen Dank a) Galenik mit verzögerter Freisetzung b) Deutlich geringere gastrointestinale Nebenwirkungen c) Führt zu weniger CMV-Infekten d) Kann mit Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus kombiniert werden Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Veränderungen im Blutbild sind zu erwarten bei a) Cyclosporin A, Tacrolimus Vielen b) Sirolimus, Everolimus c) Mycophenolat Mofetil(Mofetil) d) Azathioprin e) Steroide Dank Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Beim Einsatz von Allopurinol ist bei welchem IS besondere Vorsicht geboten? Vielen Dank a) Cyclosporin A, Tacrolimus b) Sirolimus, Everolimus c) Mycophenolat Mofetil(Mofetil) d) Azathioprin e) Steroide Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel IL-2 Rezeptorenblocker sind zugelassen zur a) Induktionstherapie b) Abstoßungstherapie Vielen Dank c) Für beide Indikationen Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Ein nierentransplantierter Patient wird u.A. Sirolimus therapiert Welches Antibiotikum führt zu deutlich erhöhten IS- Spiegeln? Vielen Dank a) Sulfamethoxazol b) Amoxycillin, Imipenem, c) Erythromycin, Roxythromycin, Clarythromycin d) Ciprobay und andere Gyrasehemmer e) Cefaclor Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Nach Absetzen von Diflucan nach einer Refluxösophagitis mit Candidabefall sind Blutspieglmessungen nicht notwendig bei a) Cyclosporin A b) Tacrolimus c) Sirolimus d) Everolimus e) Mycophenolsäure Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Vielen Dank Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten UK-SH, Campus Kiel Wirkung von OKT-III •
