Pharmakotherapie der Fettstoffwechselstörungen Pharmakotherapie
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Pharmakotherapie Pharmakotherapieder derFettstoffwechselstörungen Fettstoffwechselstörungen Klinische KlinischePharmakologie PharmakologieSS SS2010 2010 I. Wer profitiert von einer Statin-Therapie? II. Wie weit sollen den Zielwerte für LDL noch gesenkt werden? III. Welches Statin? Europäische EuropäischeRichtlinien Richtlinienzur zurPrävention Präventionfataler, fataler,kardiovaskulärer kardiovaskulärerEreignisse Ereignisse Erhöhung des Risikos: 1. Diabetes 2. Familiäre Häufung früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40 mg/dl) 4. erhöhte Triglyceride (>150 mg/dl) 5. Grenze zur nächsten Alterskategorie De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003 Zielwerte Zielwerte Risiko LDL-Cholesterin LDL/HDL (mg/dl) > 40 mg/dl ♂ > 50 mg/dl ♀ niedrig 0-1 Risikofaktor < 160 <4 Moderat PROCAM Risiko 10-20% in 10 J. 2 Risikofaktoren < 130 <3 Hoch PROCAM Risiko >20% in 10 J. KHK oder ≥ 2 Risikofaktoren oder Diabetes < 100 <2 Risikofaktoren: BMI > 25 Rauchen Hypertension Schlaganfall PAVK Diabetes Alter, männliches Geschlecht 60 % der Patienten erreichen die Zielwerte nicht! CholesterinCholesterin-&&Lipoprotein-Kreislauf Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ezitimib Pflanzensterole Chylomikronen LPL Ausscheidung (1100 mg/d) ChylomikronenReste Fibrate Ionenaustauscher FFA FFA Gallensäuren HDL CholesterinSynthese ApoAI LDL-R Nikotinsäure VLDL ApoB Statine LPL ApoE IDL LDL Statine Klinische KlinischeWirksamkeit Wirksamkeitder derStatine Statine Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention Studie Statin RRR (%) ARR (%) NNT Endpunkt 4S Simvas. 34 8.6 12 s. koronare Ereignisse LIPID Pravast. 24 3.6 28 Tod (KHK) / MI CARE Pravast. 24 3.0 34 koronare Ereignisse HPS Simvas. 24 5.5 18 vaskuläre Ereingnisse WOSCOPS Pravast. 29 2.2 46 MI AFCAPS Lovast. 37 2.0 50 MI Welche WelcheUnterschiede Unterschiedebestehen bestehenzwischen zwischenden denStatinen Statinen?? ACCESS-Studie Patienten mit KHK Zielgröße LDL < 100 mg/dL STELLAR-Studie 6 Wochen Behandlung % LDL-Senkung % der Patienten im LDL-Zielbereich initiale Dosierung nach Dosis-Titration Schneck et al. Am. J. Cardiol. 2003 Andrews et al. Am. J. Med. 2001 Indikationen Indikationender derStatine Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe? Beziehung Beziehungzwischen zwischenSerum SerumCholesterol-Spiegel Cholesterol-Spiegel und undder der6-Jahres 6-JahresMortalität Mortalitätin inMRFIT MRFIT 200 alle cardiovaskulären KHK n per 10,000 150 100 50 alle Schlaganfälle 0 <140 140- 160- 180- 200- 220- 240- 260- 280- >300 159 179 199 219 239 259 279 299 Total cholesterol mg/dL Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320:904-910 Simvastatin SimvastatinSurvival SurvivalStudy Study Reduktion ReduktionCerebralvaskulärer Cerebralvaskulärer Ereignisse Ereignisse Patienten Mit Schlaganfällen/TIA 120 Placebo - 28% 100 80 102 Simvastatin 75 60 Risk Reduction p=0.033 40 20 (n=2223) (n=2221) 0 Pedersen TR et al, Am J Cardiol 1998;81:333-35 Indikationen Indikationender derStatine Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe! Diabetiker ? Klinische Wirksamkeit der Statine: Diabetiker? ALLHAT-LLT HPS ASCOT-LLA keine Risikosenkung bei Diabetikern (Pravastatin (40 mg)) Risikoreduktion bei Diabetikern (Simvastatin (40mg)) keine Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg)) CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 Typ-2 Diabetiker (40-75) , LDL < 160mg/dl, TG < 595, ein kardiovaskulärer Risikofaktor keine kardiovaskuläre Erkrankung Placebo oder 10 mg/d Atorvastatin Endpunkte: KHK-Ereignis, koron. Revask., Schlaganfall Abbruch der Studie nach 4 Jahren aufgrund signifikant gesenkter Endpunkte unter Atorvastatin! Indikationen Indikationender derStatine Statine Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl Primärprävention der KHK Sekundärprävention der KHK Schlaganfallsprophylaxe Frauen ? Frauen ohne KHK, Primärprävention: Reduktion der Ereignisse? keine Reduktion der Mortalität Frauen mit KHK, Sekundärprävention: Reduktion der Ereignisse! Reduktion der KHK-Mortalität keine Reduktion der Gesamtmortalität Walsh & Pignone, JAMA, 2004 Internat. Richtlinien: Behandlung der Hyperlipidämie bei Frauen! (z.B. NCEP III, ESC) Indikationen Indikationender derStatine Statine Primärprävention der KHK 24% relative Risikoreduktion Tod: KHK, MI Sekundärprävention der KHK Schlaganfallsprophylaxe Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl Frauen Schlaganfall alte Menschen ? PROSPER-Studie 5800 Patienten Alter: 70-82 Jahre Dauer: 3 Jahre LDL-C Reduktion: 34% Shepherd et al., Lancet 2002 Indikationen Indikationender derStatine Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe! Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl! Frauen! alte Menschen! Nissen et al. JAMA 2004 Atheroma-Volumen (mm3) Kann Kanndie dieProgression Progressionder derAtherosklerose Atherosklerosedurch durchStatine Statinebeeinflusst beeinflusstwerden? werden? 20 15 Pravastatin 40 mg: LDL-C 110 mg/dL CRP: – 5 % 10 5 0 -5 -10 -15 Abnahme des Lumens (mm/Jahr) Progression 18 Monate Atorvastatin 80 mg: LDL-C 79 mg/dL CRP: – 36 % keine Progression Nebenwirkungen Nebenwirkungender derStatine Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen HPS: 20.000 Patienten 33% in Simvastatin Gruppe 33% unter Placebo! jeweils 50 Therapieabbrüche Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase (CK)-Erhöhung + Muskelschmerzen Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder CK-Erhöhung) gute Verträglichkeit!! HPS: 10 Fälle in Simvastatin Gruppe 4 Fälle unter Placebo HPS: keine TNT: 3 vs 2 Fälle TNT: 10.000 Patienten 0.2% in 10 mg Atorvastatin Gruppe 1.2% in 80 mg Atorvastatin Gruppe Tödliche TödlicheRhabdomyolysen Rhabdomyolysenin inZusammenhang Zusammenhangmit mitStatinen Statinenin inden denUSA USA (New (NewEngland EnglandJournal JournalMedicine, Medicine,Feb. Feb.2002) 2002) Lovastatin Pravastatin Simvastatin Zulassung 31/8/87 Todesfälle 19 Verschreibungen seit Markteinführung Fälle/1Millionen Verschreibungen Verschreibungen/1Fall 31/10/91 3 Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97 14 0 6 31 99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 0.19 0.04 5 Millionen 25 Millionen 0. 12 8 Millionen 0 0.04 3.16 484.273.000 0.15 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen x17 Welche WelcheUnterschiede Unterschiedebestehen bestehenzwischen zwischenden denStatinen Statinen?? Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Cerivastatin Bioverfügbarkeit (%) 12 19–29 5 18 20 5 60 Proteinbindung (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98 99 Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja nein t1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3 2–3 biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58 70 Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv aktiv CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4 3A4/2C8 Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280. Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91. McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055. Erhöhung Erhöhungdes desRhabdomyolyse-Risikos Rhabdomyolyse-Risikosdurch durchArzneistoff-Interaktionen Arzneistoff-Interaktionen 1. pharmakokinetisch: 2. pharmakodynamisch: Hemmung des Cytochrom P450 3A4 Kombination mit Pharmaka, die auch eine Rhabdomyolyse auslösen Cyclosporin Erythromycin Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol HIV-Protease-Inhibitoren .... Aminoglykosid-Antibiotika* Amphotericin B Antimalaria-Mittel* Barbiturate Benzodiazepine* Colchicin Fibrate* Glukocorticoide* Isoniazid Neuroleptika Nicotinsäure Statine* Succinylcholin* Zidovudin* Zytostatika (Vincristin) ... Kombinationen Kombinationenvon vonStatinen Statinenmit mitFibraten? Fibraten? reduzierte (25%) der Statindosierung Fenofibrat Zahl der Rhabdomyolysen 1998-2002 Cerivastatin Statine ohne Cerivastatin verminderte Zahl von Rhabdomyolysen unter Fenofibrat plus Statinen! Nebenwirkungen Nebenwirkungender derStatine Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie Rhabdomyolyse gute Verträglichkeit Interaktionen Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Maßnahmen Maßnahmenzur zurVorbeugung Vorbeugungeiner einerMyopathie Myopathie unter unterTherapie Therapiemit mitStatinen Statinen Information der Patienten Kontrollen der CK im Serum: - bei Therapiebeginn (Kombination) in 6-wöchigen - später in 3 – bzw 6-monatigen Intervallen bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen ! Cave : Leberfunktion! keine Kombination mit CYP-450 Inhibitor Dosisreduktion bei Kombination mit Fibraten Nebenwirkungen Nebenwirkungender derStatine Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Kontraindikationen Kontraindikationen Schwangerschaft und Stillzeit Leber- und Muskelerkrankungen LDL-C: LDL-C:Ist Istniedriger niedrigerbesser? besser? Patienten mit CHD-Ereignissen (%) 4S-PI 25 Sekundär Prävention Primär Prävention 20 4S-Rx Lipid-PI 15 CARE-PI CARE-Rx HPS-PI Lipid-Rx 10 TNT-80 5 WOS-PI WOS-Rx HPS-Rx TNT-10 AFCAPS-Rx AFCAPS-PI ? 0 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) Wie können niedrigere LDL-C Ziele erreicht werden? Verordnung der hochwirksamen Statine? Kombinationstherapie? Fibrate Korrelation Korrelationzwischen zwischenSenkung Senkungder derTriglycerid-Plasmaspiegel Triglycerid-Plasmaspiegelund undKHK KHK VA-HIT VA-HITnicht-tödliche nicht-tödlicheMI MIand andKHKKHK-bedingte bedingteSterblichkeit Sterblichkeit Rubins HB, et al. NEJM. 1999:341;410-8. Fibratwirkungen auf das Lipidprofil - 20-50 % TG-Plasmaspiegel - 5-20% LDL-Plasmaspiegel Fibrate Fibrate Fenofibrat Fenofibrat Bezafibrat Bezafibrat Gemfibrozil Gemfibrozil + 10-20 % HDL-Plasmaspiegel Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.B. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen Myopathie (Rhabdomyolyse)! Gallensteinbildung (Fenofibrat Bezafibrat)? Lebertoxizität phototoxische/-allergische Reak. Interaktionen: orale Antikoagulatien Sulfonylharnstoffe Repaglinid Statine Wirkungsverstärkung Ezitimib Ezetimibe (Ezetrol®) Ezetimib und wirksames Glukuronid hemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen 10 mg, 1x pro Tag t1/2 = 20 Stunden LDL-C Ezitimid (allein) Senkung des LDL-C (20%) Senkung von TG (10%) Erhöhung von HDL-C (3%) Statin Ezitimib + Statin - 33% - 47% Ezetimib – Pharmakologie • potenter Inhibitor der intestinalen Resorption von Cholesterin – keine Beeinträchtigung der Aufnahme von Triglyzeriden, Gallensäuren oder fettlöslichen Vitaminen* • schnelle Absorption*, extensive Konjugation zum Glukuronid (>95%)**, Glukuronid biologisch aktiv** • lange Halbwertzeit (~22 h) * • keine über Cytochrom-P450 vermittelten Interaktionen. Keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Glipizid, Tolbutamid, Midazolam, Warfarin, Cimetidin.*** • Myopathie mit CK-Erhöhung kommt vor • noch keine Verminderung der Mortalität in Endpunktstudien nachgewiesen *Drugs Fut. 2001;26:702-704 **Curr Op. Invest Drugs 2001;2:389-390 ***Daten bei MSD und Essex Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia Kastelein et al. NEJM 2008 2012, IMPROVE-IT mehrfach-ungesättigte mehrfach-ungesättigteFettsäuren Fettsäuren Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-PUFAs) • Eikosapentensäure (EPA) Fischöl • Docosahexaensäure (DHA) PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil • alpha-Linolensäure (ALA) Pflanzenöle LDL-Plasmaspiegel (Leinsamen, Sojabohnen) HDL-Plasmaspiegel mögliche Wirkungsmechanismen: 3-10% TG-Plasmaspiegel •in hohen Dosierungen Senkung der TG •Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials) •Verbesserung der Endothelfunktion •anti-inflammatorische Wirkungen AHA-Empfehlung AHA-Empfehlungbei beiKHK: KHK: 1g •Hemmung der Thrombozytenaggregation 1gEPA EPAoder oderDHA/Tag DHA/Tag klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d): Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999) anti-arrhythmischer Effekt?! klinische Wirkungen ALA (2-4g/d): aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz Kombinationsm öglichkeiten Kombinationsmöglichkeiten LDL Statin wenn nötig zusätzlich: Nikotinsäure Anionenaustauscher Ezetimib LDL + TG Statin in Kombination mit: Fibraten oder Fisch-Öl Neue Neuepharmakologische pharmakologische Therapieoptionen Therapieoptionenin inder derEntwicklung Entwicklung „Durch diesen neuen Wirkstoff bildet sich Cholesterin außerhalb des Körpers, so dass es die Arterien nicht mehr verstopfen kann!“
