Lang- und Kurzzeitprognose von beatmungspflichtigen
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Universität Ulm Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Bereich Pädiatrische Onkologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin Lang- und Kurzzeitprognose von beatmungspflichtigen Komplikationen bei Kindern mit einer akuten myeloischen Leukämie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Hans-Rudolf Kiermaier geboren in Deggendorf 2012 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Daniel Steinbach 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Manfred Weiß Tag der Promotion: 8. Februar 2013 Den Kindern und Angehörigen, deren Schicksale hinter den Daten stehen Inhalt Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung .......................................................................................................... 1 1.1. Epidemiologie .............................................................................................. 1 1.2. Diagnose ..................................................................................................... 1 1.2.1. Klinik .................................................................................................. 1 1.2.2. Spezielle Initialdiagnostik ................................................................... 2 1.3. Therapie ...................................................................................................... 5 1.3.1. Risikostratifizierung ............................................................................ 6 1.3.2. Behandlungsplan ............................................................................... 7 1.4. Komplikationen .......................................................................................... 11 1.4.1. Infektionen ....................................................................................... 11 1.4.2. Blutungen ......................................................................................... 13 1.4.3. Leukämie bedingte Komplikationen ................................................. 14 1.4.4. Therapie bedingte Komplikationen................................................... 14 1.5. Zielsetzung der Arbeit ............................................................................... 17 2. Patienten und Methoden ................................................................................ 19 2.1. Patienten ................................................................................................... 19 2.2. Methoden .................................................................................................. 20 3. Ergebnisse ...................................................................................................... 24 3.1. Patientencharakteristik .............................................................................. 24 3.2. Verteilung der FAB-Subtypen.................................................................... 26 3.3. Gründe für Intubation ................................................................................ 26 3.4. Intensiv- und Langzeitüberleben ............................................................... 28 3.5. Risikofaktoren für Intensiv- und Langzeitüberleben .................................. 29 3.5.1. Einfluss von Patientencharakteristika auf Intensiv- und Langzeitüberleben ..................................................... 29 3.5.2. Einfluss der Intubationsursache auf Intensiv- und Langzeitüberleben ..................................................... 31 3.5.3. Einfluss von Intensivscores auf Intensiv- und Langzeitüberleben ..................................................... 31 3.5.4. Einfluss von therapeutischen Maßnahmen auf Intensiv- und Langzeitüberleben ..................................................... 33 3.5.5. Einfluss von Laborwerten auf Intensiv- und Langzeitüberleben ..................................................... 35 3.5.6. Sonstige Auswertungen .................................................................. 38 I Inhalt 4. Diskussion ...................................................................................................... 40 4.1. Grunderkrankung ...................................................................................... 41 4.2. Patientencharakteristika ............................................................................ 42 4.3. Gründe für die Intensivstationsaufnahme .................................................. 43 4.4. Intensivscores ........................................................................................... 43 4.5. Einsatz von Vasopressoren....................................................................... 45 4.6. Beatmung .................................................................................................. 46 4.7. Beatmungsdauer ....................................................................................... 47 4.8. Intubationszeitpunkt nach Diagnose ......................................................... 47 4.9. Nierenersatzverfahren ............................................................................... 48 4.10. Patienten und Methoden ......................................................................... 48 4.10.1. Multizentrischer Studienaufbau ...................................................... 48 4.10.2. Beobachtungszeitraum .................................................................. 49 4.10.3. Einschlusskriterien ......................................................................... 49 4.11. Langzeitüberleben ................................................................................... 50 5. Zusammenfassung ......................................................................................... 52 6. Literaturverzeichnis ....................................................................................... 54 7. Anhang ............................................................................................................ 63 7.1. Abkürzungsverzeichnis ............................................................................. 63 7.2. Abbildungsverzeichnis............................................................................... 65 7.3. Tabellenverzeichnis .................................................................................. 66 8. Danksagung .................................................................................................... 67 9. Lebenslauf ...................................................................................................... 68 II Einleitung 1. Einleitung 1.1. Epidemiologie Die akute myeloische Leukämie (AML) ist im Kindesalter mit einem Anteil von 15%-20% aller Leukämien die zweithäufigste Leukämieform.[25,48,49] Nach Erhebungen des Kinderkrebsregisters lag im Zeitraum von 1980 bis 2007 die Inzidenz von AML-Erkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren zwischen 0,5/100 000 und 0,8/100 000. Dabei ist die Inzidenz im ersten Lebensjahr am größten, fällt dann ab und bleibt bis zu einem erneuten Anstieg im jugendlichen Alter relativ konstant.[32] Das Erkrankungsalter liegt für die AML im Median bei 7,9 Jahren.[93] Jungen erkranken im Verhältnis 1,1:1 etwas häufiger als Mädchen.[25,39] 1.2. Diagnose 1.2.1. Klinik Die ersten Symptome einer AML sind meist uncharakteristisch und geprägt von der Knochenmarkinsuffizienz sowie von Zeichen lokalisierter Manifestationen der Leukämie.[25,48] Aus der Verdrängung der normalen Hämatopoese durch leukämische Blasten resultiert häufig eine normochrome Anämie, eine Thrombopenie und eine Leukozytose bzw. Leukozytopenie.[25,52] Typische Symptome der Anämie sind Mattigkeit, Leistungsminderung, Blässe und Spielunlust.[48,49,72] Die Thrombopenie zeigt sich in Petechien, Purpura, Schleimhautblutungen oder selten auch in Hirnblutungen.[25,48] Die Abnahme der funktionstüchtigen neutrophilen Granulozyten im Blut führt zu einer gesteigerten Infektanfälligkeit, häufig mit Pneumonien, Hautinfektionen oder Sepsis.[52] Knochenschmerzen im Rahmen einer AML können auf zweierlei Ursachen (extreme Blastenvermehrung im Knochenmark oder subperiostale Blutungen) beruhen. In der Anamnese schildern die Eltern dann häufig, dass ihr Kind keine Lust mehr zum Laufen habe und vermehrt getragen werden möchte.[25,48] 1 Einleitung Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen und Hirnnervenausfälle können Hinweise auf eine zentrale Beteiligung sein.[48,93] Manchmal präsentiert sich eine AML-Erkrankung auch mit unspezifischen Symptomen eines malignen Prozesses, wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust.[52] Bei der körperlichen Untersuchung können eine Hepatosplenomegalie und Lymphome auf eine extramedulläre Manifestation hindeuten.[25] Um solch einen extramedullären Krankheitsbefall handelt es sich auch bei der Gingivahyperplasie, den Chloromen und den Hodeninfiltrationen.[72,83] Bei Jungen kann in seltenen Fällen bei sehr hohen Leukozytenzahlen ein Priapismus auftreten.[49] 1.2.2. Spezielle Initialdiagnostik Liefert die Klinik des Patienten Hinweise auf das Vorliegen einer AML, muss eine spezielle Diagnostik, bestehend aus Labor (großes Blutbild, Infektdiagnostik, Gerinnungsdiagnostik, etc.), Knochenmarkpunktion, Lumbalpunktion und apparativer Diagnostik betrieben werden. Labor Im Blutbild zeigt sich bei 80% der Patienten mit akuten Leukämien eine normochrome Anämie mit einem Hämoglobinwert (Hb) unter 10g/dl. Gleichzeitg besteht in den meisten Fällen eine Thrombo- und Neutropenie. Bei ca. 20% der AML-Kinder liegt eine Hyperleukozytose mit Leukozytenzahlen >100 000/mm³ vor.[48] Oft lassen sich bereits im peripheren Blutausstrich Blasten erkennen.[71] Auf Grund des zum Teil massiven Zellzerfalls können Lactatdehydrogenase (LDH), Harnsäure, Kalium und Phosphat erhöht sein.[94] Ribeiro R.C. und Pui C.H. untersuchten in ihrer Studie den Zusammenhang zwischen einer im Kindesalter auftretenden AML und Gerinnungsstörungen. Dabei kamen sie zu dem Ergebnis, dass 27 von 195 (13,8%) AML-Kindern zwei von drei der folgenden Vorraussetzungen für eine Gerinnungsstörung erfüllten: 1. Fibrinogen unter 150 mg/dl, 2. Fibrinspaltprodukte größer 10 µg/ml, 3. Prothrombinzeit länger 12 sec. oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) größer 45 sec., oder Thrombinzeit größer 18 sec.[88] 2 Einleitung Neben diesen richtungsweisenden Laborwerten werden im Rahmen einer Erstdiagnose noch etliche weitere Laborbefunde erhoben. Dazu gehören Leberenzyme, Bilirubin, Cholinesterase (CHE), Plasminogen, Antithrombin 3 (AT3), Natrium, Calcium, Infektstatus (Bakteriologie, Mykologie, Virologie), Blutgruppe, Human Leukocyte Antigen (HLA)-Typisierung und endokrinologische Untersuchungen.[93,95] Knochenmarkpunktion Da es weder klinische Zeichen noch Laborwerte gibt, die pathognomonisch für eine AML sind, ist zur Sicherung der Diagnose und zur exakten Klassifizierung eine Knochenmarkpunktion erforderlich.[48] Das bei Kindern fast immer aus dem Beckenkamm gewonnene Material wird morphologisch und zytochemisch untersucht.[52] Oft erleichtern Auerstäbchen die Diagnose. Diese stäbchenförmigen Granula finden sich ausschließlich in entarteten Myeloblasten, und da vor allem in den Promyelozyten, und gehen mit einer positiven Prognose einher.[1,96] Definitionsgemäß muss zur Diagnose einer AML der Blastenanteil im Knochenmark über 20% liegen.[93] Je nach dominierendem Zelltyp und Differenzierungsgrad wird eine Einteilung in acht Gruppen vorgenommen. (s. Tabelle 1) Dieses System der zytomorphologischen Einteilung ist als French-American-British (FAB)-Klassifikation bekannt.[1] Mit Hilfe der DNA-Analyse und/oder der Chromosomenanalyse können Genveränderungen nachgewiesen werden.[48] Es ist davon auszugehen, dass durch das Voranschreiten der zytogenetischen Analysen - 24-Farben-Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH) und comparative genomic hybridization (CGH) - in Zukunft bei nahezu allen AML Patienten molekulargenetische Veränderungen gefunden werden können.[25] Die häufigsten Genveränderungen bei AML-Patienten sind mit jeweils rund 9% die balancierten chromosomalen Translokationen (t) (8;21), (15;17) gefolgt von der Inversion (inv)16 mit 3%.[60] Bei verschiedenen Subtypen der AML zeigen sich typische Translokationen bzw. Inversionen. So ist t(8;21) mit FAB-M2, t(15;17) mit FAB-M3 und inv(16) mit FAB-M4 assoziiert.[49] (s. Tabelle 1) Es ergeben sich Hinweise darauf, dass diese drei Genveränderungen mit einer positiven Prognose einhergehen, die Bedeutung weiterer Aberrationen ist speziell im Kindesalter noch ungeklärt.[25,60] 3 Einleitung Tabelle 1: FAB-Klassifikation und molekulargenetische Veränderungen akuter myeloischer Leukämien Klasse Beschreibung Konstante Veränderungen FAB-M0 Akute Myeloblastenleukämie völlig unreif FAB-M1 Akute Myeloblastenleukämie FAB-M2 Akute Myeloblastenleukämie mit Ausreifung FAB-M3 Akute Promyelozytenleukämie mit t(8;21) oder t(6;9) starker t(15;17) Granulation FAB-M4 Akute myelomonozytäre Leukämie FAB-M5a Akute Monoblastenleukämie FAB-M5b Akute Monoblastenleukämie mit Differenzierung FAB-M6 Erythroleukämie FAB-M7 Megakaryozytenleukämie inv(16) oder t(6;9) t(9;11) verwendete Abkürzungen in Tab. 1: FAB = French-American-British; t = Translokation; inv = Inversion;[49] Lumbalpunktion Bei einem postiven Knochenmarksbefall folgt als weitere Initialdiagnostik die Lumbalpunktion. Bei 2-3% der an einer Leukämie erkrankten Kinder lassen sich Blasten im Liquor nachweisen. Ein initialer Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) liegt vor, wenn die Zellzahl pro µl Liquor über 5 liegt und es sich beim überwiegenden Teil der Zellen im Präparat um Blasten handelt.[48,64] Apparative Untersuchungen Jeder AML-Patient durchläuft nach seiner Aufnahme eine Reihe von apparativen Untersuchungen. An erster Stelle steht eine Sonographie des Abdomens und des Mediastinums. Abgeklärt werden vor allem das Vorliegen einer Organomegalie, Lymphknotenvergrößerungen, Thymusbefall und Tumorinfiltrate in Darm, Nieren und bei Verdacht auch im Hoden.[93] Zusätzlich sollte ein echokardiographischer Ausgangsbefund 4 Einleitung erhoben werden, da die AML-Therapie die Behandlung mit Anthrazyklinen beinhaltet, welche eine dosisabhängige Kardiotoxizität verursachen. Als weitere apparative Diagnostik wird eine Röntgenaufnahme des Thorax durchgeführt. Das Hauptaugenmerk liegt dabei auf eventuellen Thymusvergrößerungen, Kompressionsatelektasen oder Pleuraergüssen.[48] Zum Ausschluss von zentralen leukämischen Infiltraten oder einer cerebralen Blutung erfolgt eine Elektroencephalographie (EEG), eine craniale Computertomographie (CCT) bzw. eine cranielle Magnetresonanztomographie (MRT). Der Verdacht auf Organinfiltrate oder Raumforderungen wird mittels CT/MRT Thorax bzw. Abdomen abgeklärt.[93] 1.3. Therapie An AML erkrankte Kinder werden nach einheitlichen Standards innerhalb nationaler oder internationaler Therapieoptimierungsstudien behandelt. Dabei handelt es sich um kontrollierte klinische Krebserkrankungen im Studien, die Kindesalter auf Grund multizentrisch der niedrigen angelegt sind. Inzidenz von Standartisierte Therapieprotokolle garantieren nicht nur eine optimale Behandlung jedes Patienten, sondern ermöglichen darüber hinaus eine Weiterentwicklung und Verbesserung der Therapiemöglichkeiten. In Deutschland ist die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) für die Überwachung und Auswertung der Studien sowie für die Ernennung einer Studienleitung verantwortlich. Der Studienleitung unterliegt widerum die kontinuierliche Aktualisierung der Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)-Therapieprotokolle. Aus den Erfahrungen von den vorausgegangenen Studien AML-BFM 78, 83, 87 und 93 sowie den Ergebnissen ähnlicher Studien, wie z.B. der Nordischen Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (NOPHO)-Studie entwickelte sich das AMLBFM 98 Protokoll. Kinder, die zwischen Juli 1998 und Juni 2003 in Deutschland an einer AML erkrankten wurden nach diesem Protokoll behandelt.[21] Der Therapieerfolg wurde nach den leicht abgewandelten Kriterien des National Cancer Institutes beurteilt.[13] 5 Einleitung Danach sprach man von einer kompletten Remission (CR), wenn folgende Kriterien erfüllt wurden: Eine Mindestzahl von 1000/µl neutrophile Granulozyten und 80 000/µl Thrombozyten im peripheren Blut, kein Organbefall, kein Nachweis von Blasten im peripheren Blut, ein Blastenanteil von unter 5% bei über 20-prozentiger Zellularität im Knochenmark und der fehlende Nachweis von Auerstäbchen im Knochenmark.[44] Für die partielle Remission (PR) galten die gleichen Kriterien wie für die komplette Remission. Einziger Unterschied war, dass hier der Blastenanteil im Knochenmark zwischen 5 und 25% liegen durfte.[13] Als Nonresponder (NR) wurden jene Kinder bezeichnet, die nach dem Intensivierungsblock keine komplette Remission erreicht hatten.[23] Bei einem Ableben innerhalb der ersten sechs Therapiewochen, handelte es sich um einen Frühtod (ED).[26] Als Rezidiv wurde eine erneute Infiltration des Knochenmarks mit >5% Blasten, bzw eine leukämische Infiltration an anderer Stelle nach erreichter CR definiert.[44] 1.3.1. Risikostratifizierung Das Ziel einer Risikostratifizierung besteht darin, ein Patientenkollektiv herauszufiltern, das mit hoher Wahrscheinlichkeit gut auf die Therapie anspricht und bei dem das Risiko eines Rezidives gering ist. Dieser Standardrisikogruppe wurde eine Hochrisikogruppe, mit schlechtem Therapieansprechen und hoher bzw. früher Rezidivwahrscheinlichkeit gegenüber gestellt.[20] Die Therapiepläne der multizentrischen Therapieoptimierungsstudien AML-BFM 1983 und 1987 beinhalteten noch keine Unterteilung in Hoch- und Standardrisikogruppen und alle Patienten erhielten die gleiche Therapie. Die Auswertung der beiden Studienprotokolle deckte jedoch eine starke Abhängigkeit des ereignisfreien Überlebens (EFS) von der Blastenzahl am Tag 15 und der Zellmorphologie auf. Diese Kriterien wurden für die Definition einer Standard- bzw Hochrisikogruppe herangezogen.[19] (s. Abbildung 1) Eine Ausnahme bildete dabei die akute Promyelozytenleukämie (FAB-M3). Eine Eingruppierung auf Grund der Blastenzahl am Tag 15 verbietet sich hier, weil die Therapie die Gabe von all-trans-Retinsäure (ATRA) beinhaltete, welche zu einer langsamen Ausdifferenzierung der Blasten führt.[105] 6 Einleitung Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse entwickelte sich ein zweiarmiges Therapiemodell, in dem Patienten der Hochrisikogruppe im Vergleich zur Standardrisikogruppe eine potentiell gefährlichere und experimentellere Behandlung erhielten.[20] Abbildung 1: Risikogruppen einer akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter verwendete Abkürzungen in Abb. 1: M1 = Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung; M2 = Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung; M3 = Akute Promyelozyten-Leukämie; M4eo = Akute myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilen ; Auer = Auerstäbchen, BM = Knochenmark; t = Translokation; inv = Inversion; SR = Standardrisikogruppe; HR = Hochrisikogruppe; excl. = ausgeschlossen [26] Nach dieser Gruppeneinteilung konnten 31% der AML-Kinder der Standardrisikogruppe zugeordnet werden. Der mehr als doppelt so große Rest wurde nach dem Therapieplan der Hochrisikogruppe behandelt.[19] 1.3.2. Behandlungsplan Der Behandlungsplan enthielt folgende Therapieelemente: Zytoreduktive Vorphase, Induktion, Konsolidierung/Blocktherapie, Intensivierung, Dauertherapie, Stammzelltransplantation und ZNS-Therapie. (s. Abbildung 2) Zytoreduktive Vorphase Bei Leukozytenzahlen über 50 000/µl oder Vorliegen eine Organomegalie wurde in der AML-BFM 98 Studie dem eigentlichen Therapieprotokoll eine zytoreduktive Behandlung vorgeschaltet. Über maximal sieben Tage strebte man durch die Gabe von 6-Thioguanin und Cytarabin zur Vermeidung eines Tumorlysesyndroms eine langsame und schonende Blastenreduktion an.[45] 7 Einleitung Induktion Ziel der Induktionsphase war das Erreichen einer kompletten Remission. Zu diesem Zweck wurden in einem Zeitraum von acht Tagen drei verschiedene Chemotherapeutika verabreicht. Hierbei handelte es sich um die Kombination von einem Anthrazyklin (Idarubicin), Cytarabin und Etoposid.[25,26,48] Die Studie AML-BFM 98 beeinhaltete eine zweite Induktion mit Hochdosis Cytarabin und Mitoxantrone (HAM). Auch Standardrisikopatienten erhielten diese Therapie. Ausgeschlossen waren lediglich Kinder mit Down-Syndrom und Patienten mit FAB M3. Bei Patienten in kompletter Remission startete die zweite Induktion am Tag 28 (gerechnet ab dem Starttag der 1. Induktion), bei Patienten mit mehr als 5% Blasten am Tag 15 wurde die Reinduktion jedoch auf Tag 16 vorverlegt.[24,26] 6-wöchige Konsolidierung / 2 Konsolidierungsblöcke Zu diesem Zeitpunkt der Therapie fand eine Randomisierung statt. Verglichen wurde eine 6-wöchige Konsolidierungstherapie mit zwei Konsolidierungsblöcken. Die 6-wöchige Konsolidierungstherapie gliederte sich in eine 28 Tage dauernde Phase 1 und eine 14-tägige Phase 2. In Phase 1 erhielten die Patienten Prednison, Thioguanin, Vincristin, Idarubicin und Cytosin-Arabinosid. In Phase 2 bestand die Therapie aus Thioguanin, Cytosin-Arabinosid und Cyclophosphamid. Am Anfang der zwei Konsolidierungsblöcke stand ein 6-tägiger Block 1 mit Cytarabin und Idarubicin als Therapeutika. Vier Wochen nach Therapiebeginn von Block 1 folgte ein Block 2 bestehend aus hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron.[26] Intensivierung Mit der Intensivierung wurde 2-4 Wochen nach der Konsolidierung bzw. der Blocktherapie begonnen. Eine Intensivierungstherapie erhielten nur jene Patienten, bei denen keine allogene Stammzelltransplantation geplant war. Ziel der Intensivierungstherapie mit Hochdosis Cytarabin und Etoposid war es, die Rezidivhäufigkeit zu senken.[26] Ohne Postremissionstherapie würden nahezu alle Patienten ein Rezidiv erleiden.[12] Dauertherapie Vier Wochen nach Beendigung der Intensivierung begann die Dauertherapie. Diese zog sich beim AML-BFM 98 Protokoll über ein Jahr. Als Chemotherapeutika kamen Thioguanin und Cytarabin zur Anwendung.[26] 8 Einleitung Stammzelltransplantation Patienten der Hochrisikogruppe mit humanen Leukozytenantigen (HLA)-identsichen Geschwisterspender erhielten in der ersten kompletten Remission eine Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation.[80] Durchgeführt wurde die Stammzelltransplantation nach der 6-wöchigen Konsolidierung bzw. der 2-phasigen Blocktherapie. Patienten der Hochrisikogruppe, bei denen der Blastenanteil im Knochenmark am Tag 15 5% überstieg, erhielten zunächst eine zusätzliche Therapie mit hochdosiertem Etoposid, bevor sie nach einer zwei- bis vierwöchigen Erholungsphase transplantiert wurden. Vor der Stammzelltransplantation fand eine 7-tägige Konditionierung statt, in der die Patienten in den ersten vier Tagen Busulfan und in den folgenden 2 Tagen Cyclophosphamid erhielten. Nach einem Tag Pause wurden schließlich die Stammzellen transplantiert. Eine Stammzelltransplantation von anderen Familienangehörigen oder Fremdspendern wurde ausschließlich bei PR/NR-Patienten durchgeführt.[45] ZNS-Therapie Eine ZNS-Therapie erfolgte zum einen mit dem Ziel, einen manifesten ZNS-Befall zu sanieren, zum anderen präventiv. Das AML-BFM 98 Protokoll sah die intrathekale Gabe von Cytarabin und eine Bestrahlung des kompletten Neurokraniums vor. Bei ZNS-negativen Patienten wurde Cytarabin insgesamt 12 Mal in altersabhängiger Dosierung intrathekal verabreicht. Bei ZNS-positiven Patienten erfolgte eine wöchentliche Gabe von Cytarabin bis zur Liquorsanierung plus eine zusätzliche Gabe darüber hinaus. Danach erfolgten die intrathekalen Gaben analog zu der ZNS-Therapie bei ZNS-negativen Patienten. Parallel zur Dauertherapie wurde bei allen Patienten eine randomisierte Schädelbestrahlung mit 12 bzw. 18Gy durchgeführt. Kinder unter einem Jahr erhielten keine Schädelbestrahlung. Bei Kindern zwischen 1 und 2 Jahren wurde die Maximaldosis von 18 auf 15Gy reduziert. [26,45] Sonderregelungen Bei einem Teil der Patienten lassen sich auch in kompletter Remission mittels PolymeraseKettenreaktion (PCR) noch persistierende leukämische Zellen nachweisen. Dies wird als sogenannte Minimale Resterkrankung (MRD) bezeichnet. Aller Wahrscheinlichkeit nach gehen diese persistierenden leukämischen Zellen mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit einher.[11,98] Deshalb wurde nach dem AML-BFM 98 9 Einleitung Protokoll bei einem positiven MRD-Befund am Tag 112 ein Zusatzblock bestehend aus Cytarabin und Etoposid durchgeführt. [45] Für Patienten mit FAB M3 enthielt der Standardrisiko Zweig einige Modifikationen. So wurde auf eine zweite Induktion verzichtet und die 6-wöchige Konsolidierung wurde ohne Vincristin durchgeführt. Bei einer positiven MRD-Kontrolle nach der Intensivierungstherapie wurde eine allogene Stammzelltransplantation vom HLAidentischen Familienspender in erster kompletter Remission angestrebt. Falls dies nicht möglich war, wurde an dieser Stelle ein Block aus Hochdosis Cytarabin und Mitoxantron durchgeführt und dann bis zur Negativität des MRD-Befundes mit ATRA und Chemotherapie fortgefahren.[45] Kinder mit Down Syndrom haben ein 20-fach erhöhtes Risiko an einer akuten Leukämie zu erkranken. Down Patienten sprechen gut auf Chemotherapie an, haben hohe Responsund niedrige Rezidivraten, jedoch besteht bei ihnen eine erhöhte Infektions- und Toxizitäts-bedingte Letalität.[25,87] Um eine Überbehandlung zu vermeiden wurde bei Patienten mit Down Syndrom während der Induktionstherapie die Idarubicindosis um 1/3 reduziert und auf einen zweiten Induktionsblock verzichtet. Während der 6-wöchigen Konsolidierungsphase wurde die Dosis von Idarubicin bzw. während des 2. Konsolidierungsblocks die Mitoxantrondosis reduziert. Die ZNS-Therapie bestand lediglich aus 11 intrathekalen Gaben von Cytarabin. Auf eine Schädelbestrahlung wurde verzichtet.[45] 10 Einleitung Abbildung 2: Zwischen 1998 und 2003 gültiger Therapieplan für akute myeloische Leukämien im Kindesalter der Studiengruppe Berlin-Frankfurt-Münster verwendete Abkürzungen in Abb. 2: AIE = Cytarabin+Idarubicin+Etoposid; HAM = Hochdosis Cytarabin+Mitoxantron (Induktionsblock); R1 = 1.Randomisierung; R2 = 2.Randomisierung; G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor; AI = Cytarabin+Idarubicin, haM = Hochdosis Cytarabin + Mitoxantron (Konsolidierungsblock); HAE = Hochdosis Cytarabin + Etoposid, R3 = 3.Randomisierung; ARA-C = Cytarabin; i.th. = intrathekal;[26] 1.4. Komplikationen 1.4.1. Infektionen Infektionen sind eine permanente Bedrohung im Verlauf einer Leukämietherapie. Während Blutungen und Leukostase in den ersten zwei Wochen der Behandlung die häufigsten Todesursachen darstellen, sind ab Tag 15 der Behandlung Infektionen die vorherrschende Ursache tötlicher Komplikationen.[23] Im Rahmen der Therapieoptimierungsstudie AML-BFM 93 konnten bei 304 Patienten im Laufe der AML-Therapie 855 Infektionen nachgewiesen werden. Das macht im Schnitt 2,8 Infektionen pro Patient. Grob ¾ aller Infektionen ereigneten sich während einer starken Neutropenie (≤ 500/µl).[65] Da die vorhandenen neutrophilen Granulozyten aber oft funktionslos sind, haben auch Patienten mit normalen oder erhöhten Leukozytenwerten ein erhöhtes Infektionsrisiko.[69] Die schlechte Abwehrlage ergibt sich zum einen aus der tumorbedingten Verdrängung der normalen Myelopoese und Lymphopoese, zum anderen durch die immunsuppressive Chemotherapie.[25] Dazu kommt eine Schädigung der Schleimhautbarriere durch die Chemotherapie. Dies führt sowohl zu einem Anstieg der endogenen Infektionen durch die 11 Einleitung natürliche Darmflora als auch der exogenen Infektionen durch Hautkeime.[69] Zu Beginn der Behandlung stellen insbesondere bakterielle Infektionen eine große Gefahr dar. Im Laufe der Therapie steigt durch die zunehmende Immunsuppression das Risiko opportunistischer Erregern, wie z.B. Pneumocystis carinii oder auch Herpesviren.[49] Da die klassischen Entzündungszeichen die Ausschüttung von Zytokinen erfordert, können sich selbst schwere Infektionen zunächst klinisch unauffällig präsentieren.[69] Oft von Infektionen betroffen sind Lunge, Gastrointestinaltrakt und Haut. Die häufigsten Erreger von Hautinfektionen sind Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa.[6] Von den 855 in der AML-BFM 93 Studie nachgewiesenen Infektionen konnten 13,3% auf eine Pneumonie zurück geführt werden. Zu den häufigsten Erregern zählen die vergrünenden Steptokokken (Streptococcus (S.) mitis, S. viridans, S. sanguis, S. oralis, and S. salivarius) und Pilze (Aspergillus und Candida).[65] Wie Okamoto Y. et al. zeigte sind vergrünende Steptokokken nicht nur Haupterreger von Lungenentzündungen, sondern besonders während der neutropenen Phasen einer AMLTherapie auch Ursache von Septitiden.[81] Für eine Sepsis müssen neben einem Erregernachweis zwei oder mehr der folgenden Kriterien erfüllt sein: Körpertemperatur >38.5°C oder <35.0°C Herzfrequenz >90/min Atemfrequenz >20/min PaCO2 <32 mmHg oder Beatmungspflichtigkeit Leukozyten >12,000/mm3 oder <4000/mm3 oder >10% unreife neutrophile Granulozyten im Differentialblutbild.[2] Das Maximalbild einer solchen Infektion ist der septische Schock. Verursacher des septischen Schocks sind Endotoxine. Sie lösen einen Teufelskreis aus Vasodilatation, Blutdruckabfall, Bildung von arteriovenösen Shunts, Minderversorgung von Endstrombahnen, capillary leak und disseminierter intravasaler Gerinnung aus, der ohne intensive Therapie zum Multiorganversagen führt.[62,108] Im Zusammenhang mit einer Sepsis bzw. einem septsichen Schock entwickelt sich häufig ein akutes Lungenversagen oder acute respiratory distress syndrom (ARDS). Weitere Auslöser dieser häufig letal verlaufenden Komplikation sind bei AML-Patienten Pneumonien und Verbrauchskoagulopathien.[61] Ein ARDS ist folgendermaßen definiert: akutes Ereignis, bilaterale Lungeninfiltrate im Röntgen Thorax, Wegde-Druck (Lungenkapillaren-Verschluss-Druck) ≤ 18mmHg bzw. 12 Einleitung Ausschluss einer linkscardialen Funktionseinschränkung, ein Verhältnis von arteriellen Sauerstoffpartialdruck zur inspiratoischen Sauerstofffraktion (paO2/FiO2) ≤ 200mmHg.[89] Unabhängig von der Ursache wird immer der gleiche Pathomechanismus aktiviert. Dabei kommt es zunächst im Rahmen von allgemeinen Entzündungsreaktionen zu einer pulmonalen Vasokonstriktion mit einer pulmonalen Hypertonie und einer Schädigung von Lungengewebe. Folge ist eine Zunahme der Membranpermeabilität (capillary leak) und ein Austritt von Flüssigkeit ins Interstitium und den Alveolen. Durch das entstandene alveoläre Ödem kommt es zu Störungen des Surfactant und einem Kollaps der Alveolen.[61] Im Spätstadium des akuten Lungenversagens kann durch Mesenchymalzellaktivierung eine Lungenfibrose entstehen.[5] 1.4.2. Blutungen Zu Blutungen in Rahmen einer AML kommt es zum einen durch tumor- oder therapiebedingte niedrige Thrombozytenwerte, häufig aber auch auf Grund einer disseminierten intravasalen Gerinnung.[25] Möglicher Auslöser einer disseminierten intravasalen Gerinnung im Rahmen einer AMLErkrankung ist zum einen ein septisches Ereignis, zum anderen können aber auch leukämische Blasten, bzw. deren Zellzerfallsprodukte selbst die plasmatsiche Gerinnung aktivieren. In beiden Fällen kommt es durch Bildung von Mikrothromben zu einem extremen Verbrauch von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren. Dadurch entsteht letztendlich eine dauerhafte Blutungsneigung, die als hämorrhagische Diathese bezeichnet wird. Parallel dazu entwickelt sich eine reaktive Hyperfibrinolyse. Dabei entstehen Fibrinspaltprodukte, die ihrerseits die Blutgerinnung hemmen und so die Blutungsneigung noch verstärken.[8,50] Besonders häufig sind Blutungen bei der Promyelozytenleukämie.[97] Klinische oder labortechnische Zeichen einer Verbrauchskoagulopathie sind praktisch bei allen Patienten mit FAB-M3 nachweisbar.[40,57] Letale Blutungen ereignen sich hauptsächlich im Hirn, aber auch Blutungen der Lunge und des Gastrointestinaltrakts stellen vor allem zu Therapiebeginn eine große Gefahr dar. Auf Grund eines komplexen Zusammenspiels zwischen Leukostase und Blutungen, ist in vielen Fällen nicht sicher zu bestimmen, ob es sich um eine primäre oder eine sekundäre Blutung im Rahmen einer Leukostase handelt.[18] 13 Einleitung 1.4.3. Leukämie bedingte Komplikationen Leukostase Folge der extrem hohen Leukozytenwerte (>100 000/µl) ist eine Hyperviskosität des Blutes.[69] Dadurch kommt es zur Adhäsion und Akkumulation von Leukozyten an den Gefäßwänden. Dies führt zu Mikrothromben und Embolien. Je nach Lokalisation des Gefäßverschlusses treten unterschiedliche Symptome, z.B. Dyspnoe bei Verlegung von Lungenkapillaren oder neurologische Symptome (v.a. Verwirrtheit, Ataxie Somnolenz, Nystagmus) bei Verschluss von Gehirngefäßen (z.B. Sinusvenen) auf. Die Inzidenz der Hyperleukozytose liegt bei der AML zwischen 5 und 22%. Häufig sind Leukostasesymptome vor allem bei AML-Patienten mit FAB M4/M5.[69,75,108] Tumorlysesyndrom Durch den massiven Zellzerfall kann es bereits vor Beginn der Therapie, vor allem aber während der Induktionstherapie, zu einem lebensbedrohlichen Tumorlysesyndrom kommen. Die aus den Tumorzellen frei werdenden Inhaltsstoffe führen zu einer Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie und Hypocalcämie. Verantwortlich für die Schädigung der Niere ist zumeist die massiv erhöhte Harnsäure, die im Bereich der Nieren auskristallisiert und zu einer Urat-Nephropathie führt. Zudem kann aber auch eine Päzipitation von Calcium und Phosphat zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen.[78] Darüber hinaus birgt die Hyperkaliämie die Gefahr von Arrhythmien, Asystolien und eines akuten Herztodes.[25] 1.4.4. Therapie bedingte Komplikationen Medikamentennebenwirkungen Durch intensive Chemotherapie konnten die Überlebenschancen von AML-Kindern deulich verbessert werden. Die Kehrseite ist jedoch eine gesteigerte Pharmakotoxizität sowie eine längere Aplasiedauer.[22] Fast alle bei der AML-BFM 98 verwendeten Zytostatika (Cytarabin, Vincristin, 6-Thioguanin, Cyclophosphamid) zeigen als Nebenwirkung eine ausgeprägte Myelosuppression mit den bekannten Komplikationen: Infektion, Hämorrhagie und Gewebshypoxie.[56] Jedes Zytostatikum birgt zusätzlich ganz spezielle Risiken. 14 Einleitung Typische Gefahren von Cytarabin sind Mukositis, Enteritis und Leberfunktionsstörungen. Häufig irreversibel sind die neurotoxischen Nebenwirkungen von Cytarabin.[54] Diese können sich in Ataxien, Nystagmen, Dysphasien, Dysdiadochokinesen oder einem verminderten Bewusstsein äußern.[41] Neben der Myelosuppression kann es durch die Etoposidgabe zu neurotoxischen Störungen kommen. In seltenen Fällen führt Etoposid wie auch Mitoxantron zu gastrointestinalen Störungen, Leberschäden und einer Hyperurikämie. Vincristin ist für seine dosisabhängige Neurotoxizität bekannt. Weitere Nebenwirkungen sind Obstipation, Krämpfe, kardiovaskuläre Störungen und Blurdruckentgleisungen. Thioguanin birgt das Risiko einer Stomatitis, Darmschleimhautnekreosen und – perforationen sowie Leberschäden mit Leberfunktionsstörungen, Ikterus und Lebervenenverschluss.[59,90] Die akut kardiotoxische Wirkung von Anthracyclinen, wie Idarubicin und Daunorubicin, äußert sich hauptsächlich in transienten Arrhythmien, einem Pericarditis-MyokarditisSyndrom oder in einer akuten kardialen Dekompensation.[37,103] In der retrospektiven Betrachtung der AML-BFM 93/98 Studien konnte bei 38 von 885 Patienten (4,3%) eine schwere oder milde Kardiomyopathie während der Intensivtherapie nachgewiesen werden.[27] Die Therapie der akuten Promyelozytenleukämie mit ATRA birgt einige Besonderheiten. Einerseits induziert man durch ATRA eine Ausdifferenzierung der Promyelozyten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 70% und höher, andererseits besteht die Gefahr eines Retinsäure-Syndroms. Bei 2-27% kommt es dabei zu diffusen Organinfiltrationen der ausdifferenzierten Blasten mit generalisierten Flüssigkeitseinlagerungen, Ergüssen und Fieber. Ohne entsprechende Therapie liegt die Mortalität bei 30%.[63,102,112] Zur Behandlung und Prophylaxe der leukämie- und therapieassoziierten Komplikationen wird bei jedem AML-Patienten eine Reihe von supportiven Maßnahmen durchgeführt. Die prophylaktische Antibiotikagabe (z.B. Cotrimoxazol) birgt allerdings das Risiko einer Clostridium difficile Selektion mit nachfolgender Pseudomembranöser Colitis.[9,53] Pulmonale Thromboembolie Bei Tachypnoe und unauffälligem Röntgenbefund muss bei AML-Patieten immer eine Thromboembolie der Lunge ausgeschlossen werden. Uderzo C. et al. konnten einen signifikaten Zusammenhang zwischen AML-Erkrankungen im Kindesalter und dem Entstehen pulmonaler Thromboembolien nachweisen.[107] Fraglich bleibt allerdings die 15 Einleitung genaue Pathogenese. Als mögliche Auslöser werden Fibrinbildungen an zentralen Venenkathetern, Endothelschädigungen durch Chemotherapeutika, ein Tumorlysesyndrom, angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen oder eine parenterale Ernährung vermutet.[15,31,33,74,111] Komplikationen der Stammzelltransplantation Komplikationen der Konditionierung Die größte Gefahr für den AML-Patienten ergibt sich aus dem kompletten Ausfall der Hämatopoese und dem Verlust der Immunabwehr. In der Phase der Aplasie stellt jede Infektion eine lebensgefährliche Sitution dar.[91] Im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie ergeben sich während der Konditionierungsphase auf Grund der verwendeten Therapeutika und deren Dosis zusätzliche Komplikationen. Die toxische Wirkung der Konditionierungstherapie mit Busulfan und Cyclophosphamid zeigt sich vor allem an Nieren, ZNS, Leber und Lunge.[35] Die hochdosierte Gabe von Busulfan und Cyclophosphamid birgt das Risiko einer Lungenfibrose, einer obstruktiven Bronchiolitis und einer Pneumonitis.[16,56] Cyclophosphamid kann schwere Nierenschäden mit glomerulären und tubulären Funktionsstörungen verursachen.[70] Darüber hinaus besteht die Gefahr, dass Cyclophosphamid eine hämorrhagische Cystitis induziert.[73] Nach hohen Bolusgaben kann sich eine Enzephalopathie mit Somnolenz, Krämpfen bis hin zu Koma und Tod entwickeln.[54] Venookklusive Erkrankung Eine der möglichen Ursachen für Morbidität und Mortalität im Rahmen einer Stammzelltransplantation ist die venookklusive Erkrankung (VOD). Ausgelöst wird die VOD durch die Hochdosis-Chemotherapie während der Konditionierung.[54] In der Leber kommt es durch eine Schädigung der sinusoidalen Endothelzellen über einen komplexen Pathomechanismus zu einem Gefäßverschluss und einer Obstruktion der Sinusoide. Folge ist eine Ischämie-bedingte Leberschädigung und eine portale Hypertension.[79] 16 Einleitung Transplantatkomplikationen Transplantatabstoßung T-Lymphozyten und natürliche Killerzellen, die die Konditionierungsphase überstehen, können in seltenen Fällen zu einer Abstoßung des Spenderknochenmarks führen. Besonders gefährdet sind polytransfundierte HLA-sensibilisierte Patienten. Bei einer Transplantatabstoßung persistiert die Phase der Aplasie mit den daraus resultierenden Konsequenzen, wie fehlende Immunabwehr und fehlende Hämatopoese.[91] Graft-versus-host-Disease In Folge einer allogenen Stammzelltransplantation können im Transplantat enthaltene TLymphozyten gesundes Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und schädigen. Trotz immunsuppressiver Therapie und HLA-Identität liegt je nach Studie die Häufigkeit einer Graft-versus-host-Erkrankung (GVHD) zwischen 27 und 83%. Bis zu 50% aller GVHD verlaufen letal.[91] Die drei am häufigsten betroffenen Organe sind Haut, Gastrointestinaltrakt und Leber. An der Haut kommt es zu einem makulopapulösen Exanthem und einer Erythrodermie. Die Komplikationen des Gastrointestinaltrakts (blutigschleimige Druchfälle, Flüssigkeits- und Elektrolytverluste, sekundäre Anämie) ergeben sich auf Grund der Schädigung und zum Teil irreperablen Zerstörung der Mucosa. An der Leber zeigt sich die GVHD an einem Anstieg des direkten Bilirubins und der alkalischen Phosphatase sowie einem Abfall der Syntheseleistung (Albumin, Gerinnungsfaktoren).[50,91] Je nach Zeitpunkt des Auftretens der GVHD unterscheidet man zwischen akuter und chronischer GVHD. Es ist sowohl möglich, dass eine akute chronifiziert, als auch dass eine chronische Form erst 100 Tage nach Transplantation als De-novo-GVHD in Erscheinung tritt.[35] Entzündungen, Indurationen und Sklerosierung von Haut und Schleimhaut prägen das Erscheinungsbild der chronischen GVHD.[91] 1.5. Zielsetzung der Arbeit Ärzte wie Familienangehörige von onkologischen Patienten werden immer wieder mit der Frage konfrontiert, inwieweit es medizinsich sinnvoll und ethisch vertretbar ist in lebensbedrohlichen Situationen alle technischen und intensivmedizinsichen Möglichkeiten auszuschöpfen. 17 Einleitung Um in diesen schwer einzuschätzenden Situationen eine Entscheidungshilfe zu haben, beschäftigten sich in der Vergangenheit mehrere Studien mit dem Outcome von intensivpflichtigen Komplikationen onkologisch erkrankter Kinder. Die Mortalität der einzelnen Studien unterlag einer großen Streuung. Die Angaben reichen von 13% bis 58%.[29,42] Einige dieser Arbeiten erlauben Rückschlüsse auf die Mortalität intensivpflichtiger Komplikationen im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie. Auch hier finden sich mit Angaben zwischen 17% und 80% große Schwankungen.[51,101] Bewertungsgrundlage der bisherigen Studien war fast immer das akute Überleben des jeweiligen Intensivstationsaufenthaltes. Da eine beatmungspflichtige Komplikation jedoch oft eine Reduktion oder Unterbrechung der Chemotherapie erfordert, stellt sich vor allem auch die Frage nach den Auswirkungen intensivpflichtiger Komplikationen auf das eventfree-survival (Zeitraum zwischen Diagnose und Rezidiv bzw. Tod ohne Rezidiv) und das Gesamtüberleben. Prognostische Faktoren intensivpflichtiger onkologischer Erkrankungen im Kindesalter, wie z.B. der Einsatz von positiv inotropen Substanzen und die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung wurden ermittelt.[34,77] Viele Studien zeigen eine signifikante Steigerung der Sterblichkeit, mit Mortalitätsraten bis zu 85%, bei Bedarf einer künstlichen Beatmung.[34,42,47,101] Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen gerade dieser beatmungspflichtigen Komplikationen einer AML-Erkrankung im Kindesalter sowohl in Hinblick auf das Intensivüberleben als auch auf das event-free-survival sowie das Gesamtüberleben abzuschätzen. Zudem wurden gebräuchliche Intensivscores (Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD); Pediatric Risk of Mortality (PRISM)) auf ihre Gültigkeit überprüft und nach weiteren prognostischen Faktoren geforscht. 18 Patienten und Methoden 2. Patienten und Methoden 2.1. Patienten Überblick über die AML-BFM 98 Studie Bei der AML-BFM 98 Studie handelt es sich um eine kontrollierte, randomisierte Phase 3 Studie. Eingeschlossen wurden alle Kinder von 0 bis 18 Jahren, bei denen zwischen 1. Juli 1998 und 30. Juni 2003 eine akute myeloische Leukämie diagnostiziert und an einer von insgesamt 75 teilnehmenden Kliniken in 4 Ländern (Deutschland, Österreich, Schweiz, Tschechische Republik) behandelt wurde. Nicht eingeschlossen wurden Patienten mit Myelosarkom, Patienten mit Myelodysplastsichem Syndrom und sekundären AMLErkrankungen. Patienten mit Down Syndrom wurden zwar in die Studie als Protokollpatienten mit aufgenommen, erhielten jedoch eine reduzierte Chemotherapie. Die Durchführung der Studie wurde sowohl von der Deutschen Krebsgesellschaft als auch von der Ethikkommission der Universität Münster genehmigt. Schriftliche Einverständniserklärungen wurden vom Patienten bzw. den sorgeberechtigten Eltern zu Beginn der Therapie eingeholt. Insgesamt konnten in die Studie AML-BFM 98 473 NichtDown-Patienten und 66 Down Patienten mit de novo-AML aufgenommen werden.[26,36,66,110] Patientenselektion Für jeden Patienten existiert in der Studienzentrale eine Akte, in der alle eingehenden Informationen archiviert werden. Dazu zählen: Ersterhebungsbogen, Therapiedokumentations- und Toxizitätsbögen, bei Rezidiv, Zweitmalignom, Tod oder Therapieabbruch ein Ereignis-/Statusmeldebogen, jährliche Nachsorge-/ Spättoxizitätsbögen inklusive einer Follow-up-Liste sowie die gesammelten Arztbriefe. Bzgl. der Arztbriefe sind die einzelnen Kliniken dazu angehalten, in regelmäßigen Abständen die aktuellen Arztbriefe zu versenden, eine Pflicht besteht jedoch nicht. In diese Studie eingeschlossen wurden ausschließlich jene Patienten, die in Deutschland behandelt wurden und von denen ein kompletter Arztbrief in der Studienzentrale vorlag. Diese Anforderungen erfüllten 332 der 539 Studienpatienten. Im nächsten Schritt wurden alle Arztbriefe nach schweren Komplikationen, die einen Intensivstationsaufenthalt und eine künstliche Beatmung erforderlich machten durchsucht. 19 Patienten und Methoden Ausgeschlossen wurden Beatmungen nach oder während eines Rezidives, Patienten die lediglich im Rahmen einer Operation auf Intensivstation nachbeatmet wurden und innerhalb eines Tages extubiert werden konnten, sowie Patienten, die unter Reanimationsbedingungen aufgenommen wurden und länger als 2 Stunden keine stabilen Vitalzeichen zeigten. Insgesamt konnten 37 Patienten herausgefiltert werden, die alle Einschlusskriterien erfüllten. Eine detailierte Auswertung (siehe unten) machte eine Einsicht in die Intensivkurven an den behandelnden Kliniken erforderlich. Dies war bei 33 der 37 Patienten möglich. 2.2. Methoden Erhebungen aus den Akten der Studienzentrale Aus den in Hannover gesammelten Arzt-/Intensivbriefen und den Daten, die von der Studienzentrale dankenswerterweise zur Verfügung gestellt wurden, ließen sich folgende Informationen ermitteln: Geschlecht, Geburts- und Diagnosedatum, Diagnosealter, behandelnde Klinik, Risikogruppe, FAB-Typ, Cytogenetik, initiale Leuko- und Thrombozytenzahlen, ZNS- Befall, Blastenanteil im Knochenmark, Intubationsgrund, Beatmungsdauer, Intensivstationsüberleben und Rezidiv- bzw. Todesdatum. Erhebungen aus den Intensivkurven Nachdem die behandelnden Kliniken ihre Kooperation zugesichert hatten, wurden die Intensivkurven vor Ort in 21 Kliniken in 20 deutschen Städten ausgewertet. Aus den Akten wurden neben den kompletten Variablen, die zur Berechunung des PELOD- und PRISMScores (siehe unten) erforderlich waren, weitere Parameter erhoben. Dazu zählten: Base excess (BE), Anzahl und Dosierung der parallel verabreichten Vasopressoren sowie Nieren- und Leberersatzverfahren. Scoring Systeme Scoring Systeme wie der PELOD- und der PRISM-Score versuchen anhand von Parametern, die bei Aufnahme auf die Intensivstation und/oder während des 20 Patienten und Methoden Intensivstationsaufenthaltes erhoben werden, die Überlebenswahrscheinlichkeit eines Patienten vorherzusagen.[84] Zur Berechnung der Scores wird jener Wert ausgewählt, der innerhalb eines Tages am stärksten vom Normwert abweicht. Bei Variablen, bei denen sowohl hohe als auch niedrige Werte zu einer gesteigerten Mortalität führen, werden beide ermittelt.[67,85] Paediatric Logistic Organ Dysfunktion (PELOD) Score Es wird allgemein davon ausgegangen, dass die Mortalitätsrate auf einer Kinderintensivstation mit der Anzahl von Organdysfunktionen steigt.[34,51,77,84] Uneinig ist man sich allerdings in Hinblick auf die Definition einer Organdysfunktion.[84] Der PELOD-Score überprüft die Funktion von 6 Organsystemen und bewertet den Grad der Schädigung anhand von 12 Variablen. Das Kardiovaskuläre System wird mittels des minimalen systolischen Blutdrucks und der maximalen Herzfrequenz, die Neurologie über den kleinsten Glasgow Coma Wert (GCS) und das Vorhandensein bzw. die Abwesenheit von Pupillenreflexen, die Nierenfunktion über den maximalen Kreatininwert, das Hämatologische System anhand minimaler Leuko- und Thrombozytenwerte und die Leberfunktion mittels maximalen Aspartat-Aminotransferase (AST)-Wert und minimaler partiellen Thromboplastinzeit Respiratorischen Systems (PTT) werden beurteilt. Zur Funktionsbewertung Beatmungsbedürftigkeit, kleinstes des PaO2/FiO2 Verhältnis sowie maximaler PaCO2-Wert, herangezogen.[67] Da der physiologische Bereich von vielen Werten altersabhängig ist wurden 4 Gruppen gebildet: Neugeborene (<1 Monat), Säuglinge (zwischen 1 und 12 Monaten), Kinder (zwischen 12 Monaten und 12 Jahren) und Jugendliche (zwischen 12 und 18 Jahren). Beim Kreatinin wurden andere Altersgrenzen definiert: Neugeborene (<7 Tage), Säuglinge (zwischen 7 Tagen und 12 Monaten), der Rest wie oben beschrieben. Je nach Schweregrad der Schädigung wurden 1, 10 oder 20 Punkte verteilt und über die Punktesumme eine Mortalitätsrate bestimmt. Die Validiät dieses Vorgehens wurde bereits in einigen Studien überprüft.[67,106] Pediatric Risk of Mortality (PRISM) Score Der PRISM-Score ist der am häufigsten verwendete Intensivscore bei Kindern. Im Gegensatz zum PELOD-Score macht der PRISM-Score lediglich eine Unterteilung in 2 Altersbereiche: Säugling von 0-1 Jahr und Kinder über 1 Jahr. 21 Patienten und Methoden Um den Schweregrad einer Krankheit zu quantifizieren, werden 14 Variablen gemessen: systolischer und diastolischer Blutdruck, Herz- und Atemfrequenz, Glasgow Coma Wert, sowie laborchemische Parameter, wie PaO2, PaCO2, Quick, PTT, Gesamtbilirubin, Kalium, Kalzium, Blutzucker und Bikarbonat. Die gemessenen Absolutwerte werden in unterschiedliche Intervalle eingeteilt, denen ein ganzzahliger Punkwert zugeordnet ist. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass die Höhe des Summenwertes zum einen mit der Schwere der Erkrankung korreliert zum anderen auf der Basis der Punktwerte eine Mortalitätswahrscheinlichkeit errechnet werden kann.[17,85,99,100] Grundzüge der Datenerhebung und Scoreberechnung Im Rahmen der Datenerhebung aus den Intensivkurven wurde für jeden Parameter zunächst ein Tageshöchst- bzw. tiefstwert bestimmt. Bei systolischem und diastolischem Blutdruck, pH-Wert, Bicarbonat, Kalium, Calcium und Glucose stellten sowohl Normabweichungen nach unten als auch nach oben eine Bedrohung für den Patienten dar. In diesen Fällen wurde derjenige Wert ausgewählt, der bei der Berechnung des PRISMScores den größten Punktwert erzielte und somit Ausdruck der maximalen Organschädigung war. Die ermittelten Absolutwerte wurden dem entsprechenden Punktwert im PRISM- bzw. PELOD-Score zugeordnet und zu einem Tageshöchstwert addiert. Aus den Tageshöchstwerten des PRISM- bzw. PELOD-Scores wurde wiederum der Maximalwert für den kompletten Beatmungszeitraum ermittelt. Keine Beachtung fanden Werte von Sterbenden in den letzten 2 Stunden ihres Lebens. Da nur maschinell beatmete Patienten in unsere Studie eingschlossen wurden, was die Gabe von Sedativa, paralysierenden Medikamenten und Anästhetika erfordert, musste auf die Bestimmung des GCS sowie die Beurteilung der Pupiellenreflexe verzichtet werden. Wenn zur Berechnung des PRISM- bzw. PELOD-Scores eine Variable fehlte, wurde von einem unauffällgen, nicht kontrollbedürftigen Normwert ausgegangen. In drei Fällen kam es während der AML-Therapie zu zwei intubationspflichtigen Komplikationen. Hier wurde jeweils nur das erste Ereignis in die Statistik mitaufgenommen. Abschließend wurden zur Prüfung der Repräsentativität unseres Patientenkollektivs die wichtigsten klinischen Charakteristika von Patienten mit und ohne intubationspflichtige Komplikationen verglichen. 22 Patienten und Methoden Statistische Auswertung Univariante statistische Analysen wurden durchgeführt um Charakteristika von Überlebenden und Verstorbenen zu vergleichen. Zielvariable war zum einen das Intensivstationsüberleben zum anderen das Gesamtüberleben. Da keiner der 6 Patienten, die im Anschluss an eine intensivpflichtige Komplikation ein Rezidiv entwickelten, langfristig überlebte, brachte die separate Analyse des Ereignis-freien-Überlebens keinen Erkenntnisgewinn. Als unabhängige Variablen fanden zum einen die Einzelparameter und zum anderen die maximalen Scorewerte am Aufnahmetag und im Verlauf Verwendung. Um den Einfluss von Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben zu untersuchen, wurden Kaplan-Meier-Überlebenskurven und der Log-Rank-Test verwendet. Die Kaplan-MeierMethode ermöglicht selbst bei unterschiedlichen Beobachtungszeiträumen die Bestimmung einer Ereigniswahrscheinlichkeit bis zu einem bestimmten Zeitpunkt. Anhand der einfachen linearen Regression lässt sich der Einfluss von Risikofaktoren auf die Zielvariable abschätzen.[4,55] Zur Bestimmung von Risikofaktoren hinsichtlich des Intensivstationsüberlebens einer intubationspflichtigen Komplikation wurde der exakte Test nach Fischer angewandt. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit p < 0,05 wurde als signifikat angesehen. Alle Brechnungen wurden mit dem Programm SPSS 16.0 durchgeführt. 23 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1. Patientencharakteristik In 11% (37/332) der untersuchten Fälle kam es zu einer intubationsbedürftigen Komplikation. Die 37 eingeschlossenen Patienten wurden mit einer Kontrollgruppe, bestehend aus 295 Patienten, die mit Ausnahme der intubationspflichtigen Komplikation alle Einschlusskriterien erfüllten, verglichen. Gegenübergestellt wurden Geschlecht, Alter, Leukozytenzahl zum Diagnosezeitpunkt, ZNS-Beteiligung, Behandlungszweig, Therapieansprechen und Cytogenetik. (Tabelle 2) Die Geschlechterverteilung war sowohl bei Patienten mit als auch ohne beatmungspflichtige Komplikation nahezu ausgewogen. Anerkannte Risikofaktoren, wie Alter unter 2 Jahren, hohe Leukämielast, ZNS-Beteiligung und ungünstige genetische Subtypen, traten bei den Komplikationspatienten gehäuft auf. Zum Zeitpunkt der Diagnose waren 49% (18/37) der Komplikationspatienten, aber nur 31% (90/295) der Kontrollgruppe jünger als 2 Jahre (p=0,05). Am Diagnosetag bestand eine Hyperleukozytose über 100 000/µl bei 35% (13/37) der beatmungspflichtigen Komplikationen. Dagegen wiesen nur 13% (38/295) der Kontrollgruppe am Diagnosetag Leukozytenwerte über 100 000/µl auf (p<0,01). Eine ZNS-Beteiligung war bei Komplikationspatienten mehr als doppelt so häufig (19%; 7/37 vs. 9%; 26/295; p=0,02). Günstige Karyotypen (t(8;21), t(15;17), inv(16)) fanden sich bei Patienten ohne intubationspflichtige Komplikation vier Mal häufiger als bei Patienten mit beatmungspflichtigen Komplikationen (21%; 61/295 vs. 5%; 2/37; p=0,036). In Bezug auf das Therapieansprechen bis zum Tag 15 ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Allerdings konnte nur bei 46% (17/37) der Komplikationspatienten bis zum Tag 15 eine Blastenreduktion unter 5% erreichert werden. Im Vergleich dazu zeigten 80% (235/332) der Kontrollpatienten ein gutes Therapieansprechen (p=0,34). Da die Einteilung in Risikogruppen auf der Grundlage von Cytogenetik und Therapieansprechen erfolgte, war der Anteil der Hochrisikopatienten bei den Komplikationspatienten erwartungsgemäß signifikant Kontrollgruppe (76% 28/37 vs. 53% 155/295; p<0,01). (Tabelle 2) 24 höherer als in der Ergebnisse Tabelle 2: Charakteristika von Patienten der AML-BFM 98 Studie mit bzw. ohne intubationspflichtiger Komplikation Patienten ohne beatmungspflichtiger Komplikation Anzahl % Patienten mit beatmungspflichtiger Komplikation Anzahl % 295 100 37 100 männlich 158 54 18 49 weiblich 139 47 19 51 <2 90 31 18 49 2-9 95 32 6 16 >10 112 38 13 35 Leukozytenzahlen <20 181 61 18 49 am Diagnosetag 20-100 78 26 6 16 (10^9/l) >100 38 13 13 35 ZNS-Beteiligung negativ 260 88 23 62 positiv 26 9 7 19 k.A. 9 3 7 19 Standardrisiko 100 34 2 5 Hochrisiko 155 53 28 76 M. Down 42 14 7 19 Therapie- gut 235 80 17 46 ansprechen an schlecht 39 13 5 14 Tag 15 k.A. 21 7 15 41 t(8;21) oder negativ 194 66 29 78 t(15;17) oder positiv 61 21 2 5 inv(16) k.A. 40 14 6 16 Patientencharakteristika Gesamt Geschlecht Alter in Jahren Behandlungszweig p-Wert 0,6 0,05 <0,01 0,02 <0,01 0,34 0,036 verwendete Abkürzungen in Tab. 2: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; k.A. = keine Angaben; t = Translokation; inv = Inversion; M. Down = Morbus Down; ZNS = Zentrales Nervensystem; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 25 Ergebnisse 3.2. Verteilung der FAB-Subtypen Die meisten Komplikationen traten bei Patienten mit FAB-Typ M5 (32%; 12/37) auf, gefolgt von FAB-Typ M4 (24%; 9/37). Kein Patient der prognostisch günstigen Promyelozytenleukämie entwickelte eine intubationspflichtige Komplikation im Laufe der AML-Therapie. Der Anteil des FAB-Subtyps M2 war mit 3% (1/37) bei Komplikationspatienten signifikant kleiner als in der Vergleichsgruppe, in der fast ¼ (24%; 72/295) aller Leukämieerkrankungen auf die AML-M2 entfiehlen. (Tabelle 3) Tabelle 3: Häufigkeit der FAB-Subtypen bei Patienten der AML-BFM 98 Studie mit bzw. ohne intubationspflichtiger Komplikation Patienten ohne Patienten mit beatmungspflichtiger beatmungspflichtiger Komplikationen Komplikation Anzahl Prozent Anzahl Prozent M0 11 4 3 8 M1 40 14 4 11 M2 72 24 1 3 M3 14 5 0 0 M4 40 14 9 24 M5 57 19 12 32 M6 9 3 2 5 M7 52 18 6 16 Gesamt 295 100 37 100 FAB-Typ p-Wert 0,022 verwendete Abkürzungen in Tab. 2: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; FAB = French-American-British-Klassifikation; Berechnung des Signifikanzniveaus (pWert) mit dem Chi-Quadrat-Test 3.3. Gründe für Intubation Fast die Hälfte aller Intubationen (49%; 18/37) erfolgte auf Grund von akuten Infektionen. Am zweithäufigsten waren Leukämie-assoziierte Ursachen (30%; 11/37), gefolgt von Therapienebenwirkungen (14%; 5/37) und anderen Ursachen (8%; 3/37). 26 Ergebnisse Nahezu ¼ aller Intubationen erfolgten wegen einer Pneumonie. 8 der 37 Patienten (21%) erfüllten die Kriterien einer Sepsis. Der fulminante Verlauf einer Clostridium difficile Enterocolitis führte in einem Fall zu einer intensivmedizinischen Behandlung mit Intubationspflichtigkeit. Leukämie assoziierte Komplikationen traten als neurologische Störungen (8%; 3/37), Tumorlyse-Syndrom (3%; 1/37) und pulmonale Komplikationen (19%, 7/37) in Erscheinung. Die toxischen Nebenwirkungen der Chemotherapie führten bei den Komplikationspatienten zu neurologischen Komplikationen (3%; 1/37), gastrointestinalen Problemen (3%; 1/37), und Pankreatitiden (8%; 3/37). Die restlichen Komplikationen ereigneten sich im Rahmen von elektiven Narkosen (5%; 2/37) und einer Epstein-Barr Virusinfektion (EBV) mit daraus resultierendem lymphoproliferativem Syndrom. (Tabelle 4) Tabelle 4: Intubationsgründe bei Protokollpatienten der AML-BFM 98 Studie Gründe für Intubation Anzahl Prozent Gesamt 37 100 Sepsis 8 21 Pneumonie 9 24 Clostridium difficile Enterocolitis 1 3 3 8 1 3 7 19 Akute Infektion Leukämieneurologische Komplikation assoziierte Ursache Tumorlyse-Syndrom pulmonale Komplikation (Erguss, Leukostase, Blutung) Therapietoxizität Andere Ursache medikamententoxische neurologische 1 Komplikation 3 gastrointestinale Ursache 1 3 Pankreatitis 3 8 EBV-Infektion bei lymphoproliferativen Syndrom 1 3 Komplikation bei elektiver Narkose 2 5 verwendete Abkürzungen in Tab. 2: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; EBV = Epstein-Barr Virus 27 Ergebnisse 3.4. Intensiv- und Langzeitüberleben Die Hälfte aller Komplikationspatienten (51%; 19/37) konnte extubiert und auf die onkologische Normalstation zurückverlegt werden. Die 5-Jahres Überlebensrate lag bei 32% (12/37). Fast ¾ (72%; 18/25) aller letal verlaufenden, intensivpflichtigen Komplikationen ereigneten sich innerhalb eines halben Jahres nach Diagnosestellung (Abbildung 3). І 0 І 2 І 4 І 6 І 8 І 10 Überlebenszeit in Jahren Abbildung 3: Gesamtüberleben von Patienten mit intubationspflichtiger Komplikation in der AML-BFM 98 Studie verwendete Abkürzungen in Abb. 3: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; 28 Ergebnisse Das 5 Jahres Überleben nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation lag bei 63% (12/19). (Abbildung 4) І 0 І 2 І 4 І 6 І 8 І 10 Überlebenszeit in Jahren Abbildung 4: Gesamtüberleben von Patienten der AML-BFM 98 Studie nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation verwendete Abkürzungen in Abb. 3: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; 3.5. Risikofaktoren für Intensiv- und Langzeitüberleben 3.5.1. Einfluss von Patientencharakteristika auf Intensiv- und Langzeitüberleben Geschlechterverteilung Die Geschlechterverteilung der 37 Studienpatienten war mit 19 weiblichen (51%) und 18 männlichen (49%) Patienten relativ ausgewogen. Bezüglich des Intensivüberlebens zeigten sich mit einem Überlebensanteil von 42% (8/19) der weiblichen und 61% (7/18) der männlichen Komplikationspatienten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede (p=0,33). 29 Ergebnisse 26% (5/19) der weiblichen Patienten und 39% (7/18) der männlichen Patienten haben langfristig überlebt (p=0,165). (Tabelle 5) Altersgruppen Die Komplikationspatienten wurden in zwei Altersgruppen aufgeteilt. 63% (15/24) der Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose ≤ 10 Jahre alt waren und 31% (4/13) der über 10-jährigen konnten auf die Normalstation zurück verlegt werden (p=0,091). Patienten ≤ 10 Jahre hatten signifikant bessere langfristige Überlebenschancen. Bei ihnen lag das 5 Jahres Überleben bei 46% (11/24), während die 5 Jahres Überlebensrate bei Komplikationspatienten > 10 Jahre lediglich bei 8% (1/13) lag (p=0,029). (Tabelle 5) Risikogruppen Patienten der Hochrisiko- und Standardrisikogruppe hatten annähernd identische Überlebenschancen hinsichtlich des Intensivüberlebens (5/9; 56% vs. 14/28; 50%; p=1). Während alle Patienten der Standardrisikogruppe nach überstandener Intensivbehandlung auch langfristig überlebten, verstarb die Hälfte der Hochrisikopatienten nach einer überlebten Komplikation innerhalb von 5 Jahren. Somit lag das Gesamtüberleben der Standardrisikopatienten bei 56% (5/9) und das der Hochrisikopatienten bei 25% (7/28; p=0,145). (Tabelle 5) Tabelle 5: Einfluss ausgewählter Patientencharakteristika beatmeter Patienen der AML-BFM 98 Studie auf das Intensiv- und Gesamtüberleben Intensivüberleben Risikofaktor Gesamtüberleben Anzahl Anzahl p-Wert Überlebender Verstorbener 5 Jahres SF p-Wert Überleben in % Geschlecht Alter Risikogruppen m. 11 7 w. 8 11 ≤10 J. 15 9 >10 J. 4 9 SR 5 4 HR 14 14 0,33 0,091 1 39 11,5 26 10,1 46 10,2 8 7,4 56 16,6 25 8,2 0,165 0,029 0,145 verwendete Abkürzungen in Tab. 4: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; SF = Standardfehler; SR = Standardrisiko; HR = Hochrisiko; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 30 Ergebnisse 3.5.2. Einfluss der Intubationsursache auf Intensiv- und Langzeitüberleben Infektionen waren die Hauptursache für eine intensivmedizinische Behandlung. Patienten, die aus diesem Grund intubiert werden mussten, konnten zu 39% (7/18) erfolgreich extubiert werden. Das durchschnittliche Intensivüberleben bei allen anderen Ursachen lag bei 63% (12/19; p=0,194). Betrachtet man die Zeit nach dem Intensivstationsaufenthalt, so liegt das 5 Jahres Überleben der infektiösen Komplikationen bei 22% (4/18) und bei nicht infektiösen Komplikationen bei 42% (8/19; p=0,185). (Tabelle 6) Tabelle 6: Einfluss der Intubationsursache auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie Intensivüberleben Risikofaktor Gesamtüberleben Anzahl Anzahl p-Wert Überlebender Verstorbener 5 Jahres SF p-Wert Überleben in % Intubations- Infektion 7 11 grund andere 12 7 0,194 22 9,8 42 11,3 0,185 verwendete Abkürzungen in Tab. 4: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; SF = Standardfehler; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 3.5.3. Einfluss von Intensivscores auf Intensiv- und Langzeitüberleben PRISM am Intubationstag Der mediane Punktwert im PRISM-Score lag am Aufnahmetag bei 12,5. Auf dieser Grundlage wurden zwei Gruppen (PRISM-Score < 12,5; PRISM-Score > 12,5) gebildet. Unterschiede in der Überlebensrate dieser beiden Gruppen ergaben sich kaum. Bei Werten kleiner 12,5 überlebten 59% der Patienten (10/17) den Intensivstationsaufenthalt, bei Werten über 12,5 53% (9/17; p=1). Auch bzgl. des Gesamtüberlebens ergaben sich keine signifikanten Überlebensvorteile für die Patientengruppe mit weniger als 12,5 Punkten (41%; 7/17 vs. 29%; 5/17; p=0,526). (Tabelle 7) 31 Ergebnisse PRISM im Verlauf Der Median, der im Verlauf ermittelten Höchstwerte, lag bei 18,5 Punkten. Patienten mit einem Summenwert unter 18,5 konnten zu 71% (12/17), Patienten mit Werten über 18,5 zu 41% (7/17) erfolgreich extubiert werden (p=0,166). 41% (7/17) der Patienten mit Punktwerten unter 18,5 und 29% (5/17) der Patienten mit Punktwerten über 18,5 überlebten länger als 5 Jahre (p=0,343). Somit zeigten sich auch im Verlauf keine signifikanten Überlebensunterschiede zwischen den PRISM-Gruppen. (Tabelle 7) PELOD am Intubationstag Mit Hilfe des Medians wurden auch hier wieder zwei Gruppen gebildet. Komplikationen, bei denen der PELOD-Score nicht über 21 stieg, zeigten ein Intensivüberleben von 64% (14/22). Patienten mit Punktwerten über 21 konnten zu 38% (5/13) erfolgreich extubiert werden (p=0,179). Das 5-Jahres-Überleben lag bei Punktwerten ≤ 21 bei 32% (7/22) und bei Summenwerten über 21 bei 38% (5/13; p=0,929). (Tabelle 7) PELOD im Verlauf Für den kompletten Intensivstationsaufenthalt wurde bei jedem Patienten ein maximaler PELOD-Score errechnet. Der Median dieser Maximalwerte lag bei 23 Punkten. Patienten mit Punktwerten über 23 zeigten ein signifikant schlechteres Intensivstationsüberleben als die Patientengruppe mit 23 oder weniger Punkten (35%; 6/17 vs. 72%; 13/18; p=0,044). Mit 39% (7/18) Langzeitüberlebenden bei Punktwerten ≤ 23 und 30% (5/17) Langzeitüberlebenden bei Punktwerten > 23 eignete sich der PELOD-Score als prognostischer Faktor hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei unserem Patientenkollektiv jedoch nicht (p=0,454). (Tabelle 7) 32 Ergebnisse Tabelle 7: Einfluss von Intensivscores auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie Intensivüberleben Risikofaktor Gesamtüberleben Anzahl Anzahl p-Wert Überlebender Verstorbener 5 Jahres SF p-Wert Überleben in % PRISM am ≤12,5 10 7 Aufnahmetag >12,5 9 8 PRISM im ≤18,5 12 5 Verlauf >18,5 7 10 PELOD am ≤ 21 14 8 Aufnahmetag >21 5 8 PELOD im ≤23 13 5 Verlauf >23 6 1 0,166 0,179 0,044 11 41 11,9 29 11,1 41 11,9 29 11,1 32 9,9 38 13,5 39 11,5 30 11,1 0,526 0,343 0,929 0,454 verwendete Abkürzungen in Tab. 4: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; SF = Standardfehler; PRISM = Pediatric Risk of Mortality; PELOD = Paediatric Logistic Organ Dysfunction; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 3.5.4. Einfluss von therapeutischen Maßnahmen auf Intensiv- und Langzeitüberleben Intubationszeitpunkt nach Diagnose Im Median traten die beatmungspflichtigen Komplikationen 22 Tage nach der Diagnosestellung auf. Patienten, die vor Tag 22 intubiert werden mussten, hatten mit 67% (12/18) relativ gute Überlebenschancen, wohingegen Patienten, bei denen die Komplikation am Tag 22 oder später auftrat, mit 37% (7/19) ein schlechteres Intensivüberleben aufwiesen (p=0,068) Das 5-Jahres-Überleben lag bei Komplikationen vor Tag 22 bei 39% (7/18), bei späterem Auftreten bei 26% (5/19; p=0,991). (Tabelle 8) 33 Ergebnisse Beatmungsdauer Die mediane Beatmungsdauer lag bei sieben Tagen. Der längste Beatmungszeitraum war 49 Tage, der kürzeste 1 Tag. 44% (8/18) der Komplikationspatienten, die bis zu sieben Tage, und sogar 58% (11/19) der Patienten, die sieben Tage und länger beatmet wurden, konnten erfolgreich extubiert werden (p=0,517). Das 5-Jahres-Überleben bei einer Beatmungsdauer bis zu sieben Tagen betrug 28% (5/18) und 37% (7/19) bei längeren Zeiträumen (p=0,283). Selbst Patienten mit einer maximalen Beatmungsdauer von 44 und 49 Tagen konnten langfristig überleben. (Tabelle 8) Einsatz von Vasopressoren Lediglich bei 5 unserer Komplikationspatienten konnte auf Vasopressoren verzichtet werden. Ohne Einsatz von Medikamenten wie Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin lag das Intensivüberleben bei 80% (4/5). Bei Bedarf von Vasopressoren sank das Intensivüberleben auf 52% (15/29; p=0,355). Das Gesamtüberleben lag mit Vasopressoreinsatz bei 34% (10/29), ohne bei 40% (2/5; p=0,542). (Tabelle 8) Nierenersatzverfahren Nur einer von fünf Patienten (20%), bei denen eine Hämodialyse, Hämofiltration oder Hämodiafiltration durchgeführt werden musste, überlebte den Intensivstationsaufenthalt. Ohne Nierenersatzverfahren konnten 62% (18/29) der Komplikationspatienten auf die Normalstation zurückverlegt werden (p=0,146). Das Gesamtüberleben unter Einsatz von Nierenersatzverfahren lag bei 20% (1/5), ohne bei 38% (11/29; p=0,41). (Tabelle 8) Reanimation Selbst Patienten die während ihres Intensivstationsaufenthaltes reanimiert werden mussten konnten in 40% (4/10) der Fälle extubiert und zurück auf die Normalstation verlegt werden. Ohne Reanimationsmaßnahmen war dies bei 63% (15/24; p=0,276) der Patienten möglich. Auch das Gesamtüberleben der Reanimationspatienten lag mit 30% (3/10) nur knapp unter dem von Nicht-Reanimationspatienten (38%; 9/24; p=0,377) (Tabelle 8) 34 Ergebnisse Tabelle 8: Einfluss von therapeutischen Maßnahmen auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie Intensivüberleben Risikofaktor Gesamtüberleben Anzahl Anzahl p-Wert Überlebender Verstorbener 5 Jahres SF p-Wert Überleben in % Zeitraum zwischen Diagnose und intubationspflichtiger Komplikation Beatmungsdauer in Tagen <22 ≥7 11 8 Einsatz von Vasopressoren ja 15 14 nein 4 1 Nierenersatzver fahren ja 1 4 nein 18 11 Reanimation ja 4 6 nein 15 9 Tage 12 6 39 11,5 0,068 ≥22 Tage 7 12 <7 8 10 0,517 0,355 0,146 0,276 0,991 26 10,1 28 10,6 37 11,1 34 8,8 40 21,9 20 17,9 38 9 30 14,5 38 9,9 0,283 0,542 0,41 0,377 verwendete Abkürzungen in Tab. 4: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin-FrankfurtMünster; SF = Standardfehler; HAM = Hochdosis Cytarabin, Mitoxantrone; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 3.5.5. Einfluss von Laborwerten auf Intensiv- und Langzeitüberleben Thrombozytenwerte am Intubationstag Der Median der minimalen Thrombozytenwerte am ersten Intensivstationstag wurde auf 30 x 10^9/l berechnet. Patienten mit Thrombozytenwerten von 30 x 10^9/l oder kleiner zeigten ein signifikant schlechteres Intensivüberleben als Patienten mit höheren Thrombozytenwerten (37%; 7/19 vs. 75%; 12/16; p=0,041). Das 5-Jahres-Überleben lag bei Thrombozytenwerten über 30 x 10^9/l mit 50% (8/16) um ca. das Zweieinhalbfache höher als bei Komplikationspatienten mit noch ausgeprägteren Thrombozytopenien (21%; 4/19; p=0,038). (Tabelle 9) 35 Ergebnisse Leukozytenwerte am Intubationstag Patienten mit einer Leukopenie kleiner 1 x 10^9/l (Grad IV nach World Health Organization) konnten zu 41% (7/17) efolgreich extubiert werden. Patienten mit Leukozytenwerten von 1 x 10^9/l und höher überstanden die Komplikation in 67% (12/18) der Fälle (p=0,181). 24% (4/17) der Patienten mit extremen Leukopenien vom Grad IV und 44% (8/18) der Patienten mit Leukozytenwerten größer gleich 1 x 10^9/l überlebten länger als 5 Jahre (p=0,416). (Tabelle 9) Eine Hyperleukozytose über 100 x 10^9/l am Intubationstag zeigte sich nur bei 3 Patienten. Zwei dieser Patienten haben sowohl den Intensivstationsaufenthalt als auch langfristig überlebt. CRP am Intubationstag Beim CRP wurde der Grenzwert unabhängig vom Median auf 100 mg/l festgelegt, weil ab diesem Wert von einer schweren Entzündung ausgegangen werden muss. 57% (13/23) der Patienten mit CRP-Werten ≤ 100 mg/l am Intubationstag und 45% (5/11) der Patienten mit CRP-Werten > 100 mg/l konnten erfolgreich extubiert werden (p=0,717). CRP-Werte ≤ 100 mg/l gingen zwar tendenziell mit einem besseren 5-Jahres-Überleben einher, signifikante Unterschiede konnten jedoch nicht festgestellt werden (39%; 9/23 vs. 18%; 2/11; p=0,146). CRP im Verlauf Falls der CRP-Wert im Verlauf des Intensivstationsaufenthalts auf über 100 mg/l anstieg, sank das Intensivüberleben von 62% (13/21) auf 43% (6/14) ab (p=0,317). 43% (9/21) der Patienten mit CRP-Werten ≤ 100 mg/l und 21% (3/14) der Patienten mit einem höheren CRP überlebten länger als 5 Jahre (p=0,146). Kreatinin am Intubationstag Die Normwerte für Kreatinin sind alters- und geschlechtsabhängig. Werte über 100µmol/l deuten aber fast immer auf eine pathologische Nierenfunktion hin. 58% (15/26) der Patienten, bei denen am Aufnahmetag ein maximaler Kreatininwert von ≤ 100µmol/l gemessen wurde, konnten erfolgreich extubiert werden. Im Gegensatz dazu hat keiner der vier Patienten mit Kreatininwerten Intensivstationsaufenthalt überlebt. (p=0,05) 36 über 100µmol/l den Ergebnisse Wie nach den Auswertungen des Intensivüberlebens zu erwarten, zeigte sich auch hinsichtlich des Langzeitüberlebens ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten bei denen der Kreatininwert die Grenze von 100µmol/l nicht überstieg. Für diese Patienten lag die 5-Jahres-Überlebensquote bei 35% (9/26; p=0,014). (Tabelle 9) Kreatinin im Verlauf Die Spitzenwerte der im Verlauf gemessenen Kreatininwerte wurden wieder in zwei Gruppen aufgeteilt. Im Vergleich dieser beiden Gruppen ergaben sich, sowohl hinsichtlich des Intensivüberlebens als auch des Gesamtüberlebens signifikante Unterschiede. 76% (16/21) der Patienten, deren Kreatininwerte 100µmol/l nicht überstiegen, konnten zurück auf die Normalstation verlegt werden. Mit Werten über 100µmol/l sank das Intensivüberleben auf nur 17% (2/12; p=0,001). Zirka die Hälfte aller Patienten (52%; 11/21) mit Kreatininwerten ≤ 100µmol/l überlebte länger als 5 Jahre. Alle Patienten mit Werten über dieser Grenze verstarben innerhalb von 5 Jahren (p=0,001). (Tabelle 9) 37 Ergebnisse Tabelle 9: Einfluss von Laborwerten auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie Intensivüberleben Risikofaktor Gesamtüberleben Anzahl Anzahl p-Wert Überlebender Verstorbener 5 Jahres SF p-Wert Überleben in % Thrombozytenwert am ≤30 7 12 21 0,041 Intubationstag (10^9/l) 9,4 0,038 >30 12 4 50 12,5 <1 7 10 24 10,3 Leukozytenwert am Intubationstag 0,181 (10^9/l) ≥1 12 6 CRP-Wert am ≤100 13 10 Intubationstag >100 5 6 CRP-Wert im ≤100 13 8 Verlauf >100 6 8 Kreatinin am ≤100 15 11 0,717 0,317 44 11,7 39 10,2 18 11,6 43 10,8 21 11,0 35 9,3 0,05 Aufnahmetag (µmol/l) >100 0 4 Kreatinin im ≤100 16 5 >100 2 10 0,146 0,146 0,014 0 0,0 52 10,9 0,001 Verlauf (µmol/l) 0,416 0,001 0 0,0 verwendete Abkürzungen in Tab. 4: AML = akute myeloische Leukämie; BFM = Berlin Frankfurt Münster; SF = Standardfehler; CRP = C-reaktives Protein; BE = Base Excess; Berechnung des Signifikanzniveaus (p-Wert) mit dem exakten Test nach Fischer 3.5.6. Sonstige Auswertungen Auf der Suche nach prognostischen Faktoren wurde noch eine Reihe weiterer Parameter überprüft. Dazu gehörten unter anderem die Leberwerte AST und Bilirubin. Für beide wurde ein Maximalwert sowohl für den Aufnahmetag als auch für den komplettenVerlauf ermittelt. Bei der Auswertung zeigte sich zwar eine tendenziell schlechtere Prognose bei erhöhten Bilirubinwerten, signifikante Ergebnisse ergaben sich jedoch nicht. Die Analyse der AST ergab bzgl. des Gesamt- bzw. Intensivüberlebens bei unserem Patientenkollektiv keine Unterschiede zwischen erhöhten und normwertigen Laborwerten. 38 Ergebnisse Gerinnungswerte wie Quick und PTT waren bei den eingeschlossenen Komplikationspatienten ebenfalls als prognostische Faktoren ungeeignet. Bei der Analyse des BE wurden, wie auch beim Quick und der PTT, mit Hilfe des Medians zwei Gruppen definiert. Die Auswertungen in dieser Arbeit beschränkten sich auf den Betrag des BE, d.h. es wurde lediglich der Grad der Abweichung vom Normwert (0) bestimmt. Auf eine Unterscheidung zwischen Azidose und Alkalose wurde verzichtet. Die Berechnungen ergaben keinen Einfluss der BE-Werte am Aufnahmetag auf das Intensivüberleben, jedoch einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem BE am Aufnahmetag und dem Gesamtüberleben. Die maximalen BE-Werte im Verlauf des gesamten Intensivstationsaufenthaltes eigneten sich hinsichtlich des Gesamt- und Intensivüberlebens nicht als prognostische Faktoren. Um herauszufinden, ob sich die Cytogenetik auf das Gesamt- bzw. Intensivüberleben auswirkt, wurden normale und günstige Karyotypen (t(8;21), t(15;17), inv(16)) mit den restlichen Karyotypen verglichen. Entgegen den Erwartungen zeigten jedoch Patienten mit normalen oder günstigen Karyotypen schlechtere Ergebnisse als die Vergleichsgruppe. 39 Diskussion 4. Diskussion Trotz aller Verbesserungen in den letzten Jahren bleibt Ärzten und Angehörigen besonders bei komplikationsreich verlaufenden AML-Erkrankungen die Entscheidung zwischen kurativer und palliativer Zielsetzung nicht erspart. Auch wenn diese Entschlüsse immer individuell und nicht ausschließlich auf der Grundlage von Scoring Systemen getroffen werden können, besteht trotzdem der Bedarf nach objektiven Daten, auf die man sich bei der Entscheidungsfindung stützen kann. Diese Studie beweist, dass eine erfolgreiche AML-Therapie nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation möglich ist. Mit 63% 5-Jahres-Überleben nach einem vorangegangenen Intensivstationsaufenthalt werden sogar die Ergebnisse der gesamten Studienpopulation erreicht. Dies ist umso erfreulicher, wenn man sich vor Augen führt, dass anerkannte Risikofaktoren, wie hohe Leukozytenzahlen am Diagnosetag, Erkrankungsalter unter 2 Jahren, ZNS-Befall sowie prognostisch ungünstige Karyotypen bei den Patienten dieser Studie überrepräsentiert waren. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass ein langfristiges Überleben selbst bei Patienten möglich war, bei denen neben einer mechanischen Beatmung zusätzlich eine kardiopulmonale Reanimation oder der Einsatz eines Nierenersatzverfahrens nötig war. Daran sieht man, dass eine intubationspflichtige Komplikation allein, ohne weitere Risikofaktoren, keine Kontraindikation für eine kardiopulmonale Reanimation oder ein Nierenersatzverfahren darstellt. Der Zeitraum von Diagnosestellung bis zum Erreichen einer kompletten Remission ist die gefährlichste Phase der AML-Therapie. Es wäre zu vermuten, dass sich gerade in dieser Phase Komplikationen und daraus resultierende Therapieverzögerungen, negativ auf das Langzeitüberleben auswirken könnten. Jedoch hat diese Studie gezeigt, dass die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung in einem frühen Stadium der Leukämietherapie nicht zu einer Verschlechterung der Prognose führt. Folglich sollte der Zeitpunkt der intubationspflichtigen Komplikation keinen Einfluss auf den Umfang der Behandlungsmaßnahmen haben. Die Annahme, dass die Überlebenschancen mit zunehmender Dauer der Beatmung sinken, konnte von dieser Studie nicht bestätigt werden. Kinder mit einer Beatmungsdauer über 7 Tage hatten keine schlechtere Prognose als Kinder mit kürzerer Beatmungsdauer. Patienten mit intubationspflichtigen Komplikationen, die sich im Laufe der Intensivtherapie stabilisieren, haben gute Chancen auf eine komplette Regeneration. Somit kann 40 Diskussion festgehalten werden, dass sich die Beatmungsdauer gerade bei Leukämiepatienten, bei denen die Regeneration häufig mit dem Ende der Aplasiedauer einhergeht, nicht als prognostischer Faktor eignet. Das Risiko, nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation ein Rezidiv zu erleiden und der Leukämieerkrankung zu erliegen, ist bei Kindern über 10 Jahren besonders hoch. Das soll natürlich nicht heißen, dass man diesen Kindern grundsätzlich den Zugang zu einer intensivmedizinischen Therapie verwehren sollte. Jedoch wäre es wünschenswert, dass die behandelnden Ärzte die deutlich eingeschränkte Prognose dieser Patienten beachten und dieser Tatsache besondere Aufmerksamkeit schenken, wenn Eltern einer Maximaltherapie von vornherein kritisch gegenüber stehen. Intensivscores, wie der PELOD- oder der PRISM-Score, erwiesen sich als schlechte Prädiktoren bezüglich der Mortalität einer intensivpflichtigen Komplikation im Rahmen einer AML und sollten deshalb nicht zur Entscheidungsfindung herangezogen werden. Da diese Studie vor allem an der Langzeitprognose von Kindern mit intubationspflichtigen Komplikationen interessiert war, wurden nicht die intubationspflichtigen Komplikationen der aktuellen AML-BFM Studie, sondern der AML-BFM 98 Studie analysiert. Deshalb bleibt die berechtigte Hoffnung, dass sich die Prognose für gegenwärtige Komplikationspatienten nochmal verbessert hat. 4.1. Grunderkrankung Diese Studie beschäftigt sich ausschließlich mit intubationspflichtigen Komplikationen im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie. Vorangegangene Studien zeigten bezüglich der Grunderkrankung ein viel inhomogeneres Patientenkollektiv. Der Großteil dieser Studien analysierte die Kurzzeitprognose pädiatrischer Krebserkrankungen im Allgemeinen. Eingeschlossen wurden somit sowohl hämatologische Malignitäten (Leukämien; Lymphome) als auch solide Tumoren (v.a. Hirntumoren; Sarkome und Nephroblastome).[51,77,82,101] In vielen Studien wurde u.a. die Mortalität hämatologischer Erkrankungen mit der von soliden Tumoren verglichen. Dabei zeigten Leukämien und Lymphome fast immer schlechtere Überlebenschancen als solide Tumoren.[47,51,58] Mit Angaben zwischen 13% und 58% unterlag die Mortalität von intensivpflichtigen Tumorerkrankungen im Kindesalter einer großen Streuung.[29,42] Bei intensivpflichtigen 41 Diskussion Komplikationen im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie waren die Schwankungen mit Mortalitätsraten zwischen 17% und 80% sogar noch größer.[51,101] Für solide Tumoren lag die Sterblichkeit in diesen Studien zwischen 13% und 45%.[51,82,101] In dieser Studie lag die Mortalitätsrate zwar höher als bei soliden Tumorerkrankungen, in Anbetracht dessen, dass nur beatmete Patienten aufgenommen wurden und die Überlebenschancen bei hämatologischen Krebserkrankungen insgesamt schlechter sind (s.oben), darf ein Intensivüberleben von 51% trotzdem als durchaus postiv bewertet werden.[10,58,82,101] 4.2. Patientencharakteristika Zu den anerkannten prognostischen Faktoren einer AML zählen die Leukozytenzahl bei Diagnosestellung, das Erkrankungsalter, der Karyotyp sowie der Nachweis von Blasten im Liquor.[25] Buckley et al. und Creutzig et al. konnten zeigen, dass besonders ein junges Erkrankungsalter (unter 2 Jahren) einen negativen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben hat. Ebenso gehen Hyperleukozytosen >100 000 Leukozyten/µl mit einer schlechten Prognose einher.[7,19] Speziell bei myelomonoblastären Leukämien sinken die Überlebenschancen bei gleichzeitigem Befall des zentralen Nervensystems.[25] Günstig wirken sich dagegen die Karyotypen t(8;21), t(15;17) und inv(16) auf das Überleben aus. [30] Obwohl etablierte Risikofaktoren bei den Patienten dieser Studie signifikant über- und prognostisch günstige Karyotypen unterrepräsentiert waren, lag das 5-Jahres-Überleben nach einem überstandenen Intensivstationsaufenthalt mit 63% erfreulicherweise nicht unter dem der gesamten Studienpopulation.[26] 42 Diskussion 4.3. Gründe für die Intensivstationsaufnahme In dieser wie auch in früheren Studien entstanden intensivpflichtige Komplikationen vorrangig auf Grund von Infektionen, Septitiden, neurologischen Störungen, TumorlyseSyndrom und Koagulopathien.[47,51,58,76,82] Eine tumorbedingte Kompression der Atemwege führte zwar bei früheren Veröffentlichungen oft zu Komplikationen, nicht jedoch bei unseren Studienpatienten. Dies kann möglicherweise durch den Ausschluss der häufigsten Auslöser einer tumorbedingten Atemwegsobstruktion (Hodgkin- und NonHodgkin-Lymphome) erklärt werden.[3,47,76,108] Hauptgründe für eine Aufnahme auf die Kinderintensivstation waren, vor allem nach begonnener Chemotherapie, Infektionen und Septitiden.[47,51,58,82] Analog zur vorliegenden Studie war auch in früheren Studien die Hauptlokalisation für bakterielle, virale oder Pilzinfektionen die Lunge.[47,58,82] Die Mortalität unserer Infektionspatienten ist mit 61% vergleichbar mit der Mortalität von infektiösen Komplikationen vorangegangener Arbeiten.[47,58] 4.4. Intensivscores Wie oben beschrieben dient der PRISM-Score der Ermittlung des Schweregrades einer Erkrankung. In vorangegangenen Studien wurde zwar festgestellt, dass der PRISM-Score die Mortalität von onkologischen Patienten oft zu tief berechnet, sich aber dennoch zur Identifikation von Patienten mit einer schlechten Prognose eignet.[101,109] Dennoch wurde schon früher immer wieder darauf hingewiesen, dass der PRISM-Score auf Grund von Überschneidungen in den Punktewerten von Überlebenden und nicht Überlebenden einer Intensivstation, nicht dazu benutzt werden kann, die Mortalitätswahrscheinlichkeit einer einzelnen Person vorherzusagen.[51,109] Zu berücksichtigen ist außerdem, dass sowohl der PRISM- als auch der neuere PRISM IIIScore eigentlich nicht für onkologische Patienten entwickelt worden sind. So können bei onkologisch vorbehandelten Patienten einige Parameter, wie z.B. die Serumelektrolyte, erheblich durch eine vorausgegangene Infusionstherapie beeinflusst werden.[51] In gleicher Weise kann der Blutdruck durch den Einsatz von Katecholaminen gesteuert und sowohl die Thrombozytenwerte als auch die Leukozytenwerte durch die Leukämietherapie 43 Diskussion bzw. begleitende supportive Maßnahmen angehoben oder gesenkt werden. Sie verlieren somit ihren prognostischen Wert. Im Vergleich zum PRISM-Score analysiert der neuere PRISM-III-Score den pH-Wert, die Kreatininkonzentration, den im Harnstoff enthaltenen Stickstoff sowie die Thrombozytenund Leukozytenzahl, verzichtet aber dafür auf die Auswertung des diastolischen Blutdrucks, der Atemfrequenz, des PaO2/FiO2 Verhältnisses sowie der Bilirubin- und Calcium-Konzentration.[86] Da in dieser Studie ein Großteil der Patienten während des Intensivstationsaufenthalts transfusionspflichtig wurde und Pollack et al. keine signifikante Steigerung des Signifikanzniveaus von PRISM III gegenüber PRISM nachweisen konnte, wurde der ursprüngliche PRISM-Score verwendet.[86] Speziell für onkologische Patienten nach einer Knochenmarktransplantation wurde der OPRISM-Score entwickelt.[51] Beim O-PRISM werden neben den aus dem PRISM-Score bekannten Variablen noch 3 zusätzliche Parameter (CRP; GVHD und Blutungszeichen) erhoben.[92] Da sich aber lediglich eine unserer beatmungspflichtigen Komplikationen im Anschluss an eine Knochenmarktransplantation ereignete und Blutungszeichen bei der retrospektiven Datenerhebung nicht ermittelt werden konnten, stellte der O-PRISM keine echte Alternative zum PRISM-Score dar. Seit seiner Einführung 1988 hat sich der PRISM-Score bereits in mehreren Studien als prognostischer Faktor für intensivpflichtige Komplikationen bei onkologischen Erkrankungen im Kindesalter bewährt.[3,51,109] Cheuk et al. und Tamburro et al. bewiesen, dass der PRISM-Score auch zur Risikobewertung für intensivpflichtige stammzelltransplantierte Kinder genutzt werden kann.[14,104] Diese Studie ist unseres Wissens die erste, in der der PRISM-Score nicht nur für den Aufnahmetag, sondern auch für jeden weitere Beatmungstag berechnet wurde. Ebenso wenig wurden in anderen Studien die Auswirkungen auf das Langzeitüberleben analysiert. Bei der Auswertung der Daten zeigten jedoch weder der PRISM-Score am Aufnahmetag, noch die Spitzenwerte der restlichen Beatmungstage einen signifikanten Einfluss auf das Intensivstationsüberleben von AML-Kindern. Auch hinsichtlich des 5-Jahes-Überlebens eignete sich der PRISM-Score nicht als Riskofaktor. Somit konnte der gute prognostische Wert des PRISM-Scores nicht bestätigt werden und sollte deshalb in kritischen Situationen im Rahmen einer AML-Erkrankung nicht zur Entscheidungsfindung herangezogen werden. Als Ursache für die schlechte Vorhersagewahrscheinlichkeit in unserem Patientenkollektiv kommen eine, sich von nicht-onkologischen Patienten unterscheidende, 44 Diskussion Versorgungsqualität, Anordnungen zum Verzicht auf Wiederbelebung und fehlende Daten bei retrospektiver Datenerhebung in Frage. Da nur maschinell beatmete Patienten in unsere Studie eingeschlossen wurden und eine Beatmung die Gabe von Sedativa, paralysierenden Medikamenten und Anästhetika erfordert, musste z.B. grundsätzlich auf die Bestimmung des GCS sowie die Beurteilung der Pupillenreflexe verzichtet werden. Im Gegensatz zum PRISM-Score wurde der PELOD-Score von Anfang an auch für die tägliche Berechnung entwickelt.[67,68] Da Silva et al. wiesen in ihrer Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Anzahl der Organdysfunktionen und dem Intensivstationsüberleben von Kindern mit malignen Erkrankungen und Sepsis bzw. septischem Schock nach.[28] Bei den Patienten der vorliegenden Studie war der PELOD-Score am Intubationstag allerdings ungeeignet, die Überlebenswahrscheinlichkeit vorherzusagen. Jedoch hatte der maximale PELOD-Score im Verlauf des Intensivstationsaufenthaltes bei unserem Patientenkollektiv einen signifikanten Einfluss auf das Intensivüberleben. 4.5. Einsatz von Vasopressoren Nahezu alle Studienpatienten waren auf den Einsatz von inotropen Substanzen angewiesen. Nur bei einer extrem kleinen Gruppe (5 Patienten) konnte auf die Gabe von Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin verzichtet werden. Bedurften Patienten einer inotropen Unterstützung, stieg die Mortalität von 20% auf 48% an. Aufgrund der kleinen Fallzahl erreichte diese Differenz in unserem Patientenkollektiv keine statistische Signifikanz, sie bestätigt aber die Ergebnisse früherer Studien.[28] Mit 48% lag die Mortalitätsrate deutlich unter der früherer Studien, in denen die Sterblichkeit beatmungspflichtiger onkologischer Patienten bei Bedarf inotroper Substanzen auf Werte zwischen 64% und 84% anstieg.[3,10,34,38,43,109] Die Unterschiede bei der Mortalitätsrate können möglicherweise durch unterschiedliche Einschlusskriterien, dem hohen Standard auf deutschen Intensivstationen und/oder einer Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten, erklärt werden.[34] 45 Diskussion 4.6. Beatmung Beatmungspflichtigkeit hat sich bei malignen Erkrankungen im Kindesalter bereits in zahlreichen Studien als Risikofaktor erwiesen.[3,42,51,77] 1988 lag die Mortalität von beatmeten Patienten in der Studie von Butt et al. noch bei 84%. Ohne eine signifikante Verbesserung der Therapie empfahl Butt damals, dass die Eltern in Anbetracht der extrem schlechten Überlebenschancen dieser Patienten, bei Entscheidungen für oder gegen eine Maximaltherapie entsprechend beraten werden sollten.[10] Jedoch konnte in den darauffolgenden Jahren die extrem schlechte Prognose in mehreren Studien relativiert werden. In manchen Studien halbierte sich die Mortalitätsrate sogar.[3,58,109] In vorliegender Studie konnte die Hälfte (51%) aller Patienten erfolgreich extubiert werden. Dennoch finden sich auch in neueren Studien immer wieder Sterblichkeitsraten zwischen 35% und 70%.[47,82]. Daran zeigt sich, dass sich die Therapiemöglichkeiten über die Jahre zwar deutlich verbessert haben, aber die Sterblichkeitsrate von intubationspflichtigen Komplikationen dennoch im großen Maße von der Grunderkrankung, den Einschlusskriterien, der Form der mechanischen Beatmung (konventionelle mechanische Beatmung; Continuous Positive Airway Pressure (CPAP), oszilierende Hochfrequenzbeatmung), der Restriktiviät des Intubationsregimes und der Pathophysiologie der Beatmungspflichkeit abhängt. So konnte in mehreren Studien bereits bewiesen werden, dass z.B. die Prognose von Patienten, die auf Grund einer Tumorobstruktion beatmungspflichtig werden, deutlich besser ist als die von Beatmungen auf Grund einer interstitiellen Lungenerkrankung.[3,10,47,109] Vor allem bei einer Kombination aus Beatmungspflichtigkeit und dem Bedarf an inotroper Kreislaufunterstützung und/oder infektiösen Komplikationen wurde den Betroffenen eine geringe Überlebenschance attestiert.[10,34,51] 1992 berichteten Heney et al. bei beatmeten Kindern mit systemischen Infektionen und 2002 Abraham et al. bei beatmeten Kindern mit inotroper Unterstützung sogar von einer infausten Prognose.[3,47] In unserer Studie lag das Intensivüberleben selbst bei Einsatz von Vasopressoren noch bei 52% und bei infektiös bedingten Komplikationen bei 39%. 46 Diskussion 4.7. Beatmungsdauer Der Nutzen einer längerfristigen Beatmung von Kindern mit einer onkologischen Grunderkrankung ist eine noch weitgehend unbeantwortete Frage. Während Hayes et al. in ihrer Studie über intensivpflichtige knochenmarktransplantierte Kinder zu dem Ergebnis kamen, dass eine Beatmung nach 72 Stunden beendet werden sollte, falls sich keine Besserung des Allgemeinzustands ergibt, konnten Dalton et al. in ihrer Studie zeigen, dass krebskranke intensivpflichtige Kinder auch bei einer Beatmungsdauer von 33 Tagen noch überleben können.[29,46] Bei Meert et al. stieg mit zunehmender Beatmungsdauer die Überlebenswahrscheinlichkeit krebskranker Kinder tendenziell sogar an.[76] Eine ähnliche Tendenz fand sich auch in der aktuellen Studie, signifikante Unterschiede ergaben sich jedoch auch bei unserem Patientenkollektiv nicht. Die minimal schlechteren Überlebenschancen bei einer kürzeren Intubationsdauer sind sicherlich auch darauf zurückzuführen, dass viele Patienten erst in einem sehr kritischen Zustand intubiert wurden und bereits kurze Zeit nach der Intubation verstarben. Somit ist der Vorhersagewert der Intubationsdauer auch immer von der Restriktivität des Intubationsregimes abhängig. Auf keinen Fall sollten diese Zahlen dazu verleiten, eine Extubation hinauszuzögern. In unserer Studie konnte gezeigt werden, dass sich selbst Kinder mit einer maximalen Beatmungsdauer von 44 und 49 Tagen im Laufe der Intensivtherapie stabilisieren können und gute Chancen auf eine komplette Regeneration haben. Gerade bei Leukämiepatienten, bei denen die Regeneration in vielen Fällen mit dem Ende der Aplasiedauer einhergeht, ist eine zeitliche Begrenzung der Beatmungsdauer somit nicht sinnvoll. 4.8. Intubationszeitpunkt nach Diagnose Bereits Heying et al. stellten fest, dass der Zeitraum zwischen Diagnosezeitpunkt und Auftreten einer Kompliaktion Auswirkungen auf das Intensivüberleben hat. Wie auch in unserer Studie zeigte sich, dass insbesondere Patienten, die kurz nach dem Diagnosezeitpunkt intensivpflichtig werden, von der intensivmedizinischen Behandlung profitieren. Heying erkannte einen Zusammenhang zwischen Zeitpunkt und Pathomechanismus einer Komplikation. Demnach treten zum Diagnosezeitpunkt und im 47 Diskussion Anfangsstadium der Behandlung vorrangig tumorbedingte Komplikationen auf, während im weiteren Verlauf therapiebedingte Komplikationen wie Begleitinfektionen und Medikamententoxizität im Vordergrund stehen. Das bessere Intensivüberleben bei einer sehr frühen Komplikation lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass es hier häufig durch die Chemotherapie zu einer Besserung kommt, während bei etwas später auftretenden Komplikationen die Chemotherapie oft sogar unterbrochen werden muss.[51] Es wäre zu vermuten, dass sich Therapieverzögerungen vor dem Erreichen einer kompletten Remission negativ auf das Langzeitüberleben auswirken könnten. Jedoch hat diese Studie gezeigt, dass die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung in einem frühen Stadium der Leukämietherapie nicht zu einer Verschlechterung der Prognose führt. Eine Therapiebegrenzung abhängig vom Komplikationszeitpunkt ist somit nicht empfehlenswert. 4.9. Nierenersatzverfahren In der aktuellen Literatur finden sich nur sehr wenige Daten hinsichlich der Überlebenschancen von onkologischen Kindern, die im Rahmen ihrer Erkrankung dialysepflichtig werden. Sivan et al. beschrieben mit 96% eine sehr hohe Mortaliät eines akuten Nierenversagens im Rahmen einer maligenen Erkrankung im Kindesalter.[101] Durson et al. konnten jedoch zeigen, dass der Einsatz eines Nierenersatzverfahrens nicht zu einer Verschlechterung der Überlebenschancen auf einer Kinderintensivstation führt.[34] Auch in unserer Studie bestätigte sich, dass ein langfristiges Überleben auch bei Patienten möglich ist, die im Laufe der Therapie dialysepflichtig werden. 4.10. Patienten und Methoden 4.10.1. Multizentrischer Studienaufbau Ein großer Vorteil unseres Studiendesigns ist sicher die Tatsache, dass unsere Studienpatienten an insgesamt 21 Kliniken in ganz Deutschland behandelt wurden. Bei vielen der bereits bestehenden Veröffentlichungen handelt es sich um monozentrische Studien. Eine Verallgemeinerung und Übertragung der Ergebnisse auf andere pädiatrische 48 Diskussion Intensivstationen ist auf Grund der Unterschiede in der Ausstattung der Intensivstationen, der Erfahrung des Personals sowie im Management von Komplikationen somit kritisch zu betrachten. Multizentrische Therapiestudien haben eine höhere Aussagekraft, erlauben weiterführende Schlussfolgerungen und leisten einen Beitrag zur Qualitätssicherung in den kooperierenden Zentren. 4.10.2. Beobachtungszeitraum Gerade in der intensivmedizinischen Versorgung ist es in den letzten Jahren zu enormen Fortschritten gekommen und Daten, die noch in den achziger Jahren gewonnen wurden, tendieren dazu, die Intensivmortalität zu hoch anzusetzen.[101,109] Da in der aktuellen Studie der Fokus vor allem auf dem Langzeitüberleben von Patienten mit intensivpflichtigen Komplikationen lag, konnte nicht auf die Daten des aktuellen Therapieprotokolls zurückgegriffen werden. Es besteht somit die berechtigte Hoffnung, dass das nachfolgende Therapieprotokoll zu einer erneuten Verbesserung der Überlebenschancen führt. 4.10.3. Einschlusskriterien Bestehende Studien zeigen besonders hinsichtlich der Grunderkrankung und der Intensivpflichtigkeit relativ weitgefasste Einschlusskriterien.[14,29] Die Überlebenschancen von beatmeten, nicht beatmeten und postoperativ beatmeten Patienten als auch zwischen den einzelnen Grunderkrankungen liegen jedoch weit auseinander (siehe oben). Im konkreten Fall bieten diese Studien deshalb nur eine sehr eingeschränkte Entscheidungshilfe. Im Vergleich zu früheren Studien verfügt die vorliegende Studie zwar nur über ein relativ kleines Patientenkollektiv, der große Vorteil liegt jedoch in der Homogenität der Studienpatienten. Auch wenn Entscheidungen immer individuell getroffen werden müssen, kann unsere Studie für beatmungspflichtige Komplikationen Risikoabschätzung herangezogen werden. 49 im Rahmen einer AML zur Diskussion 4.11. Langzeitüberleben In der Diskussion um den Nutzen von intensivmedizinischen Maßnahmen tauchte in der Vergangenheit immer wieder die Frage auf, ob diese einschließlich Beatmung und Gebrauch von positiv inotropen Substanzen lediglich den Sterbeprozess verlängern. Für eine differenzierte Beantwortung dieser Frage ist es erforderlich, nicht nur das Intensivüberleben bei einer beatmungspflichtigen Komplikation, sondern vor allem auch die Langzeitprognose nach einem derartigen Ereignis zu kennen. Nach Wissen des Verfassers dieser Arbeit hat sich bisher erst eine Studie mit der Langzeitprognose von intensivpflichtigen Komplikationen bei Krebserkrankungen im Kindesalter beschäftigt. Hallahan et al. untersuchten von Mai 1987 bis April 1996 die Langzeitprognose von 150 Kinder mit intensivpflichtigen Komplikationen im Rahmen einer Krebserkrankung bzw. nach einer Knochenmarktransplantation. 66 dieser Kinder hatten als Grunderkrankung eine Leukämie oder ein Lymphom. Das durchschnittliche follow-up betrug 3,5 Jahre. Die Intensivmortalität aller 150 eingeschlossenen Patienten lag mit 27% deutlich unter der in unserer Studie und auch das Langzeitüberleben lag deutlich höher als bei unserem Patientenkollektiv (50% vs 32%). Mögliche Gründe für die besseren Überlebenschancen bei Hallahan et al. sind der deutlich geringere Anteil an beatmeten Patienten (59%), sowie der Einschluss von postoperativ beatmeten und nicht-onkologischen Patienten. Zudem lässt die deutlich kürzere mittlere Aufenthaltsdauer bei Hallahan et al. einen geringeren Schweregrad der Komplikation vermuten. Diese Annahme wird von der Tatsache gestützt, dass die Intensivmortalität bei schwerwiegenden, beatmungspflichtigen Erkrankungen des unteren Respirationstrakts (Infektionen, ARDS, Lungenödem, Lungenblutungen und Ergüssen) ähnlich wie in der vorliegenden Studie bei rund 50% lag.[43] Grundsätzlich bestätigten sich in unserer Studie die erfreulich guten Langzeitüberlebenschancen nach einem Intensivstationsaufenthalt. Dennoch stellt die Überlebensdauer nach einer intensivmedizinischen Komplikation im besten Fall eine Entscheidungshilfe, aber auf keinen Fall eine alleinige Entscheidungsgrundlage dar. Denn selbst bei erfolglosen Intensivmaßnahmen gibt der Zugewinn an Zeit dem Arzt die Möglichkeit, die Situation des Patienten 50 überlegt zu beurteilen, eventuelle Diskussion Besserungstendenzen zu beobachten und Angehörigengespräche zu führen sowie den Angehörigen die Möglichkeit Abschied zu nehmen. Zum anderen ist das bloße Überleben ein schlechter Gradmesser für den Erfolg einer therapeutischen Intervention. Viel wichtiger als die Frage, ob ein Intensivstationsaufenthalt den Sterbeprozess lediglich verlängert, ist die Frage nach dem funktionellen Überleben, also mit welcher Qualität weitergelebt werden kann. Hier spielen vor allem die subjektive Einschätzung der Lebensqualität und der Grad der Einschränkung im Alltag eine große Rolle. Um den Nutzen von derart kostenintensiven und für die Patienten belastenden therapeutischen Maßnahmen zu bewerten, sollte auch die Lebensqualität der Langzeitüberlebenden zur Entscheidungsfindung herangezogen werden. Dies ist in nachfolgenden Studien zu prüfen. 51 Zusammmenfassung 5. Zusammenfassung Hintergrund Fortschritte in der intensivmedizinischen Versorgung sowie verbesserte Therapiestrategien in der Hämatologie und Onkologie haben in den letzten Jahren zu einer Steigerung der Überlebenschancen von onkologischen Kindern mit intensivpflichtigen Komplikationen geführt. Nach wie vor geht die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung jedoch mit einem Anstieg der Mortalität einher. Zielsetzung Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen beatmungspflichtiger Komplikationen im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter sowohl im Hinblick auf das Intensivüberleben als auch auf das Gesamtüberleben abzuschätzen. Zudem wurden gebräuchliche Intensivscores (Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score (PELOD); Pediatric Risk of Mortality Score (PRISM)) auf ihre Gültigkeit überprüft und nach weiteren prognostischen Faktoren gesucht. Patienten und Methoden Von 332 in Deutschland behandelten Kindern, die zwischen 1. Juli 1998 und 30. Juni 2003 an einer akuten myeloischen Leukämie erkrankten und nach dem Studienprotokoll für akute myeloische Leukämien – Berlin-Frankfurt-Münster 98 (AML-BFM 98) behandelt wurden, entwickelten 37 eine beatmungspflichtige Komplikation. Eine retrospektive Analyse der Intensivkurven erfolgte vor Ort in 21 Kliniken in 20 deutschen Städten. Ergebnisse 51% (19/37) der Komplikationspatienten konnte erfolgreich extubiert und auf die onkologische Normalstation zurückverlegt werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate des gesamten Studienkollektivs lag bei 32% (12/37). Patienten mit intubationspflichtigen Komplikationen, die sich im Laufe der Intensivtherapie stabilisierten, hatten mit 63% 5Jahres-Überleben gute Chancen auf eine vollständige Heilung. Das Risiko, nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation, ein Rezidiv zu erleiden und der Leukämieerkrankung zu erliegen, ist bei Kindern über 10 Jahren besonders hoch. 52 Zusammmenfassung Es konnte gezeigt werden, dass ein langfristiges Überleben selbst bei Patienten möglich ist, bei denen neben einer mechanischen Beatmung zusätzlich eine kardiopulmonale Reanimation, der Einsatz von Vasopressoren oder die Durchführung eines Nierenersatzverfahrens nötig sind. Die Annahme, dass die Überlebenschancen mit zunehmender Dauer der Beatmung sinken, konnte von dieser Studie nicht bestätigt werden. Intensivscores, wie der PELOD- oder der PRISM-Score, erwiesen sich als schlechter Prädiktor bezüglich der Intensivmortalität der Studienpatienten. Schlussfolgerungen Diese Analyse hat gezeigt, dass intubationspflichtige Komplikationen im Rahmen einer akuten myeloischen Leukämie dank moderner intensivmedizinischer Versorgung kein Todesurteil mehr sind, sondern dass die Kurz- und Langzeitprognose nach einem derartigen Ereignis durchaus Raum für Hoffnungen lässt. Auch wenn Faktoren, wie z.B. das Alter, signifikanten Einfluss auf die Prognose haben, dürfen Entscheidungen nicht auf der Grundlage von Risikoscores oder einzelner Parametern gefällt werden. In zukünftigen Studien sollte vor allem auch die Frage nach der Lebensqualität nach einer intubationspflichtigen Komplikation beantwortet werden. 53 Literatur 6. Literaturverzeichnis 1. Aster J: The Hematopoietic and Lymphoid Systems. In: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Robbins Basic Pathology, Saunders, p 395-453 (2002) 2. Baudouin SV: Sepsis: Introduction and Epidemiology. In: Baudouin SV, Sepsis, Springer, p 1-5 (2008) 3. Ben Abraham R, Toren A, Ono N, et al. : Predictors of outcome in the pediatric intensive care units of children with malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 24: 2326 (2002) 4. Bender R, Ziegler A, Lange S: [Multiple regression]. Dtsch Med Wochenschr 132 Suppl 1: 30-32 (2007) 5. Borkhardt A: Intensivtherapie. In: Gadner HG, G.; Niemeyer, C.; Ritter, J., Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 972-977 (2006) 6. Brunet AS, Ploton C, Galambrun C, et al. : Low incidence of sepsis due to viridans streptococci in a ten-year retrospective study of pediatric acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 47: 765-772 (2006) 7. Buckley JD, Chard RL, Baehner RL, et al. : Improvement in outcome for children with acute nonlymphocytic leukemia. A report from the Childrens Cancer Study Group. Cancer 63: 1457-1465 (1989) 8. Bültmann BD, Mackensen-Haen S, Schmid KW, Kirkpatrick CJ: Kreislauferkrankung. In: Böcker W, Moch H, Heitz U, Denk H, Pathologie, Urban & Fischer p219-255 (2008) 9. Burgis E: Antibiotika und Chemotherapie. In: Burgis E, Intensivkurs; Allgemeine und spezielle Pharmakologie, Urban & Fischer, p 478-540 (2008) 10. Butt W, Barker G, Walker C, Gillis J, Kilham H, Stevens M: Outcome of children with hematologic malignancy who are admitted to an intensive care unit. Crit Care Med 16: 761-764 (1988) 11. Campana D, Pui CH: Detection of minimal residual disease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance. Blood 85: 1416-1434 (1995) 12. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al. : Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79: 1924-1930 (1992) 13. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al. : Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 8: 813-819 (1990) 54 Literatur 14. Cheuk DK, Ha SY, Lee SL, Chan GC, Tsoi NS, Lau YL: Prognostic factors in children requiring admission to an intensive care unit after hematopoietic stem cell transplant. Hematol Oncol 22: 1-9 (2004) 15. Chrobak L, Dulicek P: Resistance to activated protein C as pathogenic factor of venous thromboembolism. Acta Medica 39: 55-62 (1996) 16. Cooke KR, Yanik G: Lung Injury after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. In: Soiffer RJ, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, Humana Press, p 495-537 (2008) 17. Costa GA, Delgado AF, Ferraro A, Okay TS: Application of the pediatric risk of mortality (PRISM) score and determination of mortality risk factors in a tertiary pediatric intensive care unit. Clinics (Sao Paulo) 65: 1087-1092 (2010) 18. Creutzig U, Ritter J, Budde M, Sutor A, Schellong G: Early deaths due to hemorrhage and leukostasis in childhood acute myelogenous leukemia. Associations with hyperleukocytosis and acute monocytic leukemia. Cancer 60: 3071-3079 (1987) 19. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al. : Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104: 630-639 (1999) 20. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation? A European view. Br J Haematol 118: 365-377 (2002) 21. Creutzig U, Henze G, Bielack S, et al. : Krebserkrankungen bei Kindern: Erfolg durch einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren. Deutsches Ärzteblatt 13: 842852 (2003) 22. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, Lehrnbecher T: Analysis of causes of death during intensive chemotherapy according to treatment protocol AML-BFM 93. Klin Padiatr 215: 151-158 (2003) 23. Creutzig U, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Lehrnbecher T: Early deaths and treatment-related mortality in children undergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98. J Clin Oncol 22: 4384-4393 (2004) 24. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, Dworzak M, Stary J, Zimmermann M: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19: 1355-1360 (2005) 25. Creutzig U, Reinhardt D: Akute myeloische Leukämien. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 690715 (2006) 55 Literatur 26. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al. : Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24: 4499-4506 (2006) 27. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, Reinhardt D: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48: 651-662 (2007) 28. Da Silva ED, Koch Nogueira PC, Russo Zamataro TM, de Carvalho WB, Petrilli AS: Risk factors for death in children and adolescents with cancer and sepsis/septic shock. J Pediatr Hematol Oncol 30: 513-518 (2008) 29. Dalton HJ, Slonim AD, Pollack MM: MultiCenter outcome of pediatric oncology patients requiring intensive care. Pediatr Hematol Oncol 20: 643-649 (2003) 30. Dastugue N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al. : Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia. The BGMT group. Leukemia 9: 1491-1498 (1995) 31. David M, Andrew M: Venous thromboembolic complications in children. J Pediatr 123: 337-346 (1993) 32. Deutsches Krebsregister: Akute myeloische Leukämie in Westdeutschland (19802007). In: http://www.kinderkrebsregister.de/, 2008. Accessed: Februar 2011. 33. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW: Vascular toxicity associated with antineoplastic agents. J Clin Oncol 4: 1405-1417 (1986) 34. Dursun O, Hazar V, Karasu GT, Uygun V, Tosun O, Yesilipek A: Prognostic factors in pediatric cancer patients admitted to the pediatric intensive care unit. J Pediatr Hematol Oncol 31: 481-484 (2009) 35. Ebell W: Hämatopoetsiche Stammzelltransplantation. In: Gadner HG, G.; Niemeyer, C.; Ritter, J., Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 6681 (2006) 36. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al. : Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28: 2591-2597 (2010) 37. Ferrans VJ: Overview of cardiac pathology in relation to anthracycline cardiotoxicity. Cancer Treat Rep 62: 955-961 (1978) 38. Fiser RT, West NK, Bush AJ, Sillos EM, Schmidt JE, Tamburro RF: Outcome of severe sepsis in pediatric oncology patients. Pediatr Crit Care Med 6: 531-536 (2005) 39. Graf N, Muntaen W, Sutor A: Hämatologische und onkologische Erkrankungen im Kindesalter. In: Sitzmann FC, Pädiatrie, Thieme, p 440-532 (2007) 56 Literatur 40. Groopman J, Ellman L: Acute promyelocytic leukemia. Am J Hematol 7: 395-408 (1979) 41. Grossman L, Baker MA, Sutton DM, Deck JH: Central nervous system toxicity of high-dose cytosine arabinoside. Med Pediatr Oncol 11: 246-250 (1983) 42. Haase R, Mathony U, Lieser U, Nagel F, Sitka U, Burdach S: Oncology patients in a pediatric intensive care unit--a 7-year experience. Klin Padiatr 215: 234-240 (2003) 43. Hallahan AR, Shaw PJ, Rowell G, O'Connell A, Schell D, Gillis J: Improved outcomes of children with malignancy admitted to a pediatric intensive care unit. Crit Care Med 28: 3718-3721 (2000) 44. Hämatologie GfPOu: Auswertungskriterien. In: Hämatologie GfPOu, Therapiestudie AML-BFM 98, p 69 (1998) 45. Hämatologie GfPOu: Therapieelemente. In: Hämatologie GfPOu, Therapiestudie AML-BFM 98, p 27-46 (1998) 46. Hayes C, Lush RJ, Cornish JM, et al. : The outcome of children requiring admission to an intensive care unit following bone marrow transplantation. Br J Haematol 102: 666-670 (1998) 47. Heney D, Lewis IJ, Lockwood L, Cohen AT, Bailey CC: The intensive care unit in paediatric oncology. Arch Dis Child 67: 294-298 (1992) 48. Henze G: Leukämien. In: Gutjahr P, Krebs bei Kindern und Jugendlichen, Deutscher Ärzteverlag, p 293-327 (2004) 49. Henze G: Leukämien im Kindesalter. In: Speer C, Gahr M, Pädiatrie, Springer, p 644-650 (2009) 50. Herold G: Hämatologie. In: Herold G, Innere Medizin, p 17-131 (2008) 51. Heying R, Schneider DT, Korholz D, Stannigel H, Lemburg P, Gobel U: Efficacy and outcome of intensive care in pediatric oncologic patients. Crit Care Med 29: 2276-2280 (2001) 52. Hölzer D, Seipelt G: Akute myeloische Leukämie. In: Hölzer D, Seipelt G, Leukämietherapie, Uni-Med, p 28-40 (2004) 53. Howard SC, Ribeiro RC, Pui CH: Complications and supportive care. In: Pui CH, Childhood Leukemia, Cambridge University Press, p 709-894 (2006) 54. Kager L, Langebrake C, Kastner U: Chemotherapie. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter I, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 560575 (2006) 57 Literatur 55. Kaplan E, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association 53: 457–481 (1958) 56. Karow T, Lang-Roth R: Immunsuppressiva / Grundlagen Hämatologie und Onkologie. In: Karow T, Lang-Roth R, Pharmakologie und Toxikologie, Eigenverlag Karow, p 832-865 (2007) 57. Kath R, Aulbert E, Höffken K: Behandlung onkologischer Notfälle. In: Aulbert E, Nauck F, Radbruch L, Lehrbuch der Palliativmedizin, Schattauer, p 466-488 (2008) 58. Keengwe IN, Stansfield F, Eden OB, Nelhans ND, Dearlove OR, Sharples A: Paediatric oncology and intensive care treatments: changing trends. Arch Dis Child 80: 553-555 (1999) 59. Keilholz U, Knoth H, Sauer H: Substanzprofile: Zytostatika, Hormone, Zytokine. In: Schmoll H-J, Höffken K, Possinger K, Kompendium Internistische Onkologie, 1, Springer, p 1547-1727 (2006) 60. Komur M, Erbey F, Bayram I, Tanyeli A: Incidence and prognostic importance of molecular genetic defects in children with acute myeloblastic leukemia. Asian Pac J Cancer Prev 11: 1393-1395 (2010) 61. Kretz F-J, Schäffer J: Akute respiratorische Insuffizienz. In: Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie, Springer, p 264-273 (2006) 62. Kretz F-J, Schäffer J: Schock. In: Kretz F-J, Schäffer J, Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie, Springer, p 276-283 (2006) 63. Lam WA, Fletcher DA: Cellular Mechanics of Acute Leukemia and Chemotherapy. In: Gefen A, Cellular and Biomolekular Mechanics and Mechanobiology, Springer, p 523-559 (2011) 64. Laningham FH, Kun LE, Reddick WE, Ogg RJ, Morris EB, Pui CH: Childhood central nervous system leukemia: historical perspectives, current therapy, and acute neurological sequelae. Neuroradiology 49: 873-888 (2007) 65. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, Creutzig U: Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia 18: 72-77 (2004) 66. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Creutzig U: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109: 936-943 (2007) 67. Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A, et al. : Development of a pediatric multiple organ dysfunction score: use of two strategies. Med Decis Making 19: 399-410 (1999) 58 Literatur 68. Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A, et al. : Validation of the paediatric logistic organ dysfunction (PELOD) score: prospective, observational, multicentre study. Lancet 362: 192-197 (2003) 69. Loeb DM, Arceci R: Treatment of Childhood Acute Myeloid Leukemia. In: Pui CH, Treatment of Acute Leukemias, Humana Press, p 255-268 (2003) 70. Loebstein R, Koren G: Ifosfamide-induced nephrotoxicity in children: critical review of predictive risk factors. Pediatrics 101: E8 (1998) 71. Löffler H, Rastetter J, Haferlach T: Blood and Bone Marrow. In: Löffler H, Rastetter J, Haferlach T, Atlas of Clinical Hematology, Springer, p 28-291 (2005) 72. Lowenberg B, Downing JR, Burnett A: Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 341: 1051-1062 (1999) 73. Markman M, Kennedy A, Webster K, Kulp B, Peterson G, Belinson J: Continuous subcutaneous administration of mesna to prevent ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis. Semin Oncol 23: 97-98 (1996) 74. Marraro G, Uderzo C, Marchi P, Castagnini G, Vaj PL, Masera G: Acute respiratory failure and pulmonary thrombosis in leukemic children. Cancer 67: 696702 (1991) 75. McKee LC, Jr., Collins RD: Intravascular leukocyte thrombi and aggregates as a cause of morbidity and mortality in leukemia. Medicine 53: 463-478 (1974) 76. Meert K, Lieh-Lai M, Sarnaik I, Sarnaik A: The role of intensive care in managing childhood cancer. Am J Clin Oncol 14: 379-382 (1991) 77. Meyer S, Gottschling S, Biran T, et al. : Assessing the risk of mortality in paediatric cancer patients admitted to the paediatric intensive care unit: a novel risk score? Eur J Pediatr 164: 563-567 (2005) 78. Montesinos P, Lorenzo I, Martin G, et al. : Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica 93: 67-74 (2008) 79. Neuhaus T, Bayraktar DU: Komplexe Gerinnungsstörungen. In: Pötzsch B, Madlener K, Hämostaseologie, Springer, p 530-568 (2010) 80. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, Kaspers GJ: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116: 2205-2214 (2010) 81. Okamoto Y, Ribeiro RC, Srivastava DK, Shenep JL, Pui CH, Razzouk BI: Viridans streptococcal sepsis: clinical features and complications in childhood acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 25: 696-703 (2003) 59 Literatur 82. Owens C, Mannion D, O'Marcaigh A, Waldron M, Butler K, O'Meara A: Indications for admission, treatment and improved outcome of paediatric haematology/oncology patients admitted to a tertiary paediatric ICU. Ir J Med Sci 180: 85-89 (2011) 83. Papamanthos MK, Kolokotronis AE, Skulakis HE, Fericean AM, Zorba MT, Matiakis AT: Acute myeloid leukaemia diagnosed by intra-oral myeloid sarcoma. A case report. Head Neck Pathol 4: 132-135 (2010) 84. Picco S, Guzzo I: Multiple Organ Dysfunction in the Pediatric Intensive Care. In: Ronco C, Bellomo R, Kellum JA, Critical care nephrology, Saunders, p 1600-1612 (2009) 85. Pollack MM, Ruttimann UE, Getson PR: Pediatric risk of mortality (PRISM) score. Crit Care Med 16: 1110-1116 (1988) 86. Pollack MM, Patel KM, Ruttimann UE: PRISM III: an updated Pediatric Risk of Mortality score. Crit Care Med 24: 743-752 (1996) 87. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, et al. : Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 80: 2210-2214 (1992) 88. Ribeiro RC, Pui CH: The clinical and biological correlates of coagulopathy in children with acute leukemia. J Clin Oncol 4: 1212-1218 (1986) 89. Rosseau S: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). In: Wauer R, Surfactanttherapie; Grundlagen, Diagnostik, Therapie, Thieme, p 203-221 (2004) 90. Sauer H: Medikamentöse und radiologische Therapieverfahren. In: Wilmanns W, Huhn D, Wilms K, Internistische Onkologie, Thieme, p 164-259 (2000) 91. Schlegel PG: Stammzelltherapie. In: Speer C, Gahr M, Pädiatrie, Springer, p 663670 (2009) 92. Schneider DT, Cho J, Laws HJ, Dilloo D, Gobel U, Nurnberger W: Serial evaluation of the oncological pediatric risk of mortality (O-PRISM) score following allogeneic bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 29: 383-389 (2002) 93. Schrappe M, Creutzig U: Akute lymphoblastische (ALL) und akute myeloische (AML) Leukämie im Kindesalter. In: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-014.pdf, 2008. Accessed: Februar 2011. 94. Schweigerer L, Classen CF: Onkologie. In: Mayatepek E, Pädiatrie, Elsevier, Urban & Fischer, p 645-681 (2007) 95. Selle B: Klinische Tumordiagnose und Differentialdiagnose. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter J, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 485-494 (2006) 60 Literatur 96. Seymour JF, Estey EH: The prognostic significance of auer rods in myelodysplasia. Br J Haematol 85: 67-76 (1993) 97. Shimizu H, Nakadate H, Taga T, et al. : [Clinical characteristics and treatment results of acute promyelocytic leukemia in children (Children's Cancer and Leukemia Study Group)]. Rinsho Ketsueki 34: 989-996 (1993) 98. Sievers EL, Lange BJ, Buckley JD, et al. : Prediction of relapse of pediatric acute myeloid leukemia by use of multidimensional flow cytometry. J Natl Cancer Inst 88: 1483-1488 (1996) 99. Silva PS, Fonseca MC, Iglesias SB, Carvalho WB, Bussolan RM, Freitas IW: Comparison of two different severity scores (Paediatric Risk of Mortality [PRISM] and the Glasgow Meningococcal Sepsis Prognostic Score [GMSPS]) in meningococcal disease: preliminary analysis. Ann Trop Paediatr 21: 135-140 (2001) 100. Singhal D, Kumar N, Puliyel JM, Singh SK, Srinivas V: Prediction of mortality by application of PRISM score in intensive care unit. Indian Pediatr 38: 714-719 (2001) 101. Sivan Y, Schwartz PH, Schonfeld T, Cohen IJ, Newth CJ: Outcome of oncology patients in the pediatric intensive care unit. Intensive Care Med 17: 11-15 (1991) 102. Staib P, Hartmann P: Erkrankungen des granulozytären / monozytären Systems. In: Schölmerich J, Medizinsiche Therapie, Springer, p 352-375 (2007) 103. Steinberg JS, Cohen AJ, Wasserman AG, Cohen P, Ross AM: Acute arrhythmogenicity of doxorubicin administration. Cancer 60: 1213-1218 (1987) 104. Tamburro RF, Barfield RC, Shaffer ML, et al. : Changes in outcomes (19962004) for pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplant patients requiring invasive mechanical ventilation. Pediatr Crit Care Med 9: 270-277 (2008) 105. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al. : GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106: 447-453 (2005) 106. Thukral A, Kohli U, Lodha R, Kabra SK, Kabra NK: Validation of the PELOD score for multiple organ dysfunction in children. Indian Pediatr 44: 683-686 (2007) 107. Uderzo C, Faccini P, Rovelli A, et al. : Pulmonary thromboembolism in childhood leukemia: 8-years' experience in a pediatric hematology center. J Clin Oncol 13: 2805-2812 (1995) 108. Urban C, Ritter I: Notfälle. In: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer C, Ritter I, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer, p 963-970 (2006) 61 Literatur 109. van Veen A, Karstens A, van der Hoek AC, Tibboel D, Hahlen K, van der Voort E: The prognosis of oncologic patients in the pediatric intensive care unit. Intensive Care Med 22: 237-241 (1996) 110. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al. : Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28: 2682-2689 (2010) 111. Wakefield A, Cohen Z, Rosenthal A, et al. : Thrombogenicity of total parenteral nutrition solutions: II. Effect on induction of endothelial cell procoagulant activity. Gastroenterology 97: 1220-1228 (1989) 112. Wiernik PH: Complications of Treatment. In: Wiernik PH, Adult Leukemias, BC Decker, p 263-275 (2001) 62 Abkürzungen 7. Anhang 7.1. Abkürzungsverzeichnis ARDS acute respiratory distress syndrom AST Aspartat-Aminotransferase AT 3 Antithrombin 3 ATRA all-trans-Retinsäure BE base excess BFM Berlin-Frankfurt-Münster CCT craniale Computertomographie CGH comparative genomic hybridization CHE Cholinesterase CPAP continuous positive airway pressure CR komplette Remission CRP C-reaktives Protein EBV Epstein-Barr Virus ED early death EEG Elektroencephalographie EFS event free survival FAB-Klassifikation French-American-British-Klassifikation FiO2 inspiratoischen Sauerstofffraktion FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung GCS Glasgow Coma Scale GPO Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie GVHD Graft-versus-host-Erkrankung HAM Hochdosis Cytarabin, Mitoxantrone Hb Hämoglobin HLA human leukocyte antigen HVOD hepatic veno-occlusive disease inv Inversion LDH Laktatdehydrogenase 63 Abkürzungen MRD minimal residual disease MRT Magnetresonanztomographie NOPHO Nordische Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie NR Nonresponder PaCO2 arterieller Kohlendioxidpartialdruck PaO2 arterieller Sauerstoffpartialdruck PCR polymerase chain reaction PELOD Pediatric Logistic Organ Dysfunction PR partielle Remission PRISM Pediatric Risk of Mortality PTT partielle Thromboplastinzeit PTT partielle Thromboplastinzeit S Streptococcus SF Standardfehler t Translokation ZNS zentrales Nervensystem 64 Abbildungen 7.2. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Risikogruppen einer akuten myeloischen Leukämie im Kindesalter .................................................................................... 7 Abbildung 2: Zwischen 1998 und 2003 gültiger Therapieplan für akute myeloische Leukämien im Kindesalter der Studiengruppe Berlin-Frankfurt-Münster ............................................................. 11 Abbildung 3: Gesamtüberleben von Patienten mit intubationspflichtiger Komplikation in der AML-BFM 98 Studie .................................... 28 Abbildung 4: Gesamtüberleben von Patienten der AML-BFM 98 Studie nach einer überstandenen intubationspflichtigen Komplikation ........... 29 65 Tabellen 7.3. Tabellenverzeichnis Tabelle 1: FAB-Klassifikation und molekulargenetische Veränderungen akuter myeloischer Leukämien ..................................................... 4 Tabelle 2: Charakteristika von Patienten der AML-BFM 98 Studie mit bzw. ohne intubationspflichtiger Komplikation ..................................... 25 Tabelle 3: Häufigkeit der FAB-Subtypen bei Patienten der AML-BFM 98 Studie mit bzw. ohne intubationspflichtiger Komplikation ............ 26 Tabelle 4: Intubationsgründe bei Protokollpatienten der AML-BFM 98 Studie ..... 27 Tabelle 5: Einfluss ausgewählter Patientencharakteristika beatmeter Patienen der AML-BFM 98 Studie auf das Intensiv- und Gesamtüberleben ....................................................................... 30 Tabelle 6: Einfluss der Intubationsursache auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie .............................................. 31 Tabelle 7: Einfluss von Intensivscores auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie .............................................. 33 Tabelle 8: Einfluss von therapeutischen Maßnahmen auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AML-BFM 98 Studie .............................................. 35 Tabelle 9: Einfluss von Laborwerten auf das Intensiv- und Gesamtüberleben bei intubationspflichtigen Komplikationen innerhalb der AMLBFM 98 Studie ............................................................................ 38 66 Danksagung 8. Danksagung Viele Missverständnisse entstehen dadurch, dass ein Dank nicht ausgesprochen, sondern nur empfunden wird. (Ernst R. Hauschka). Um dies zu vermeiden möchte ich an dieser Stelle all jenen danken, ohne die diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre. Der größte Dank geht an meine Eltern und meine Schwester Steffi für ihre bedingungslose Unterstützung, ihr unerschütterliches Vertrauen und einen bombenfesten Rückhalt in allen Lebenslagen. Prof. Dr. Steinbach danke ich für die Überlassung des Themas, die zuverlässige Betreuung, eine lange Leine und für seine ruhige Art, mit der er das Projekt geleitet hat. Ein riesiges Dankeschön gebührt meinem treuen Doktorarbeitskollegen Burni, einer seltenen Kombination aus Humor, Bescheidenheit, Hilfsbereitschaft, Intelligenz und der entscheidenden Brise Genialiät. Herzlich bedanken möchte ich mich auch bei meinen Freunden: Allen voran bei Ernst, meinem geduldigen Ansprechpartner bei technischen Problemen, dem keine Frage zu banal und keine Uhrzeit zu spät war, bei Daniel einem Layout-Ästheten mit dem erforderlichen Know-how, dem fleißigen Fehlerteufel Anna-Kathrin und bei Botschi, der Mutter Theresa bei Softwareproblemen. Der AML-BFM Studienzentrale in Hannover und besonders Studienärztinnen Dr. med. Eva Creutzi und Dokumentar Jans-Enno Müller danke ich für die Bereitstellung wichtiger Rohdaten, die hilfsbereite und freundliche Kooperation und den umfassenden Einblick in das Archiv der Studienzentrale. Außerdem möchte ich mich bei Herrn Zimmermann bedanken, der freundlicherweise einen Teil der statistischen Auswertung übernommen hat. Ein ‚herzliches Dankeschön’ gilt allen an dieser Arbeit beteiligten Kliniken bzw. deren für die Kinderonkologie verantwortlichen ÄrztInnen und DokumentarInnen. Ohne die großzügige Genehmigung und reibungslose Organisation der Akteneinsicht vor Ort wäre ein solch umfangreiches Projekt nicht möglich gewesen. Schließlich danke ich Herrn PD Dr. Kammerl, Herrn Prof. Dr. Weiß und Herrn PD Dr. Schulz für die Begutachtung meiner Arbeit. 67 Lebenslauf 9. Lebenslauf Persönliche Daten Name: Kiermaier, Hans-Rudolf Geburtsdatum: 24.03.1984 Geburtsort: Deggendorf Beruflicher Werdegang seit 06/2011 Assistenzarzt für Innere Medizin im Kreiskrankenhaus seit 04/2012 Lehrtätigkeit am Mädchenwerk Zwiesel Medizinische Ausbildung 2004-2010: Studium der Humanmedizin an der Universität Ulm Teilabschlüsse: 2010 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2006 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Sonstige Tätigkeiten: 2004: Work and Travel in Australien Schulbildung 1990 – 1994: Grundschule Regen 1994 – 2003: Gymnasium Zwiesel Abschluss Abitur Regen, den 06.02.2013 Hans Kiermaier 68
