Infektionsmanagement bei immunsupprimierten Patienten

Berlin
13. 11. 2007
Infektionsmanagement bei
immunsupprimierten Patienten
Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Hämatologie und Onkologie
14467 Potsdam
[email protected]
www.dghoinfektionen.de
Infektionen bei febrilen neutropenischen
Patienten
Neutrophile < 1000/µl
Fieber ≥ 38.5°C
n = 1573
FUO
n = 800
51%
Bakteriämie
oder
Fungämie
n = 222
14%
Andere
Lungeninfiltrate
dokumentierte
n = 269
Infektion
17%
n = 262
17%
Link H et al, Ann Hematol 1994;69:231-43
Bakteriämie: Trend zu Gram-positiven Erregern
Viscoli C & Castagnola E, in: Mandell GL et al, Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed., p. 3442-62
Indikation zur empirischen antimikrobiellen
Intervention bei Tumorpatienten
• Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem
Abfall auf ≤ 500/µl
• Einmalige orale Temperatur > 38.3°C *)
– Oder 2x ≥ 38.0°C innerhalb 12 h
– oder ≥ 38.0°C über ≥ 1 h
• Keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache
– z. B Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente
• Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden!
*) Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol, Novaminsulfon
Diagnostik vor Therapiebeginn
• Körperliche Untersuchung, vor allem
- Haut und Schleimhäute
- Venöse Zugänge, Punktionsstellen
- Atemwege
- Urogenitalsystem
- Abdomen, Perianalregion
• Rö.-Thoraxorgane in zwei Ebenen
• Mikrobiologische Initialdiagnostik
2 Paare (aerob/anaerob) Blutkulturen aus peripherer Vene, bei liegendem ZVK eines aus ZVK
• Weitere Mikrobiologie nur bei entsprechender Infektionssymptomatik
• Klinisch-chemische Diagnostik
Diff-BB, TA, LDH, AP, GGT, Bili, Krea, Quick, aPTT, CRP; bei Hinweis auf Sepsis Lactat
Infektionserreger mit charakteristischen klinischen
Befunden
Klinische Befunde
Typische Erreger
Rötung/Schmerz am Venenkatheter
Koagulase-negative Staphylokokken
Schleimhautulzera
Alpha-hämolysierende Streptokokken,
Candida spp., Herpes simplex-Viren
Flohstichartige Hautrötungen
Gram-positive Kokken, Candida spp.
Nekrotisierende Hautläsionen
Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus spp.
Retinainfiltrate
Candida spp.
Diarrhoe, Meteorismus
Clostridium difficile
Enterocolitis, perianale Läsionen
Polymikrobiell incl. Anaerobier
Lungeninfiltrate ± Sinusitis
Aspergillus spp., Zygomyzeten, P. jiroveci
=> Eine gründliche klinische Untersuchung ist unverzichtbar!
Piperacillin/Tazobactam vs Cefepime as Initial
Empirical Therapy of Febrile Neutropenic Patients
with Hematologic Malignancy
Bow EJ et al (multicenter), Clin Infect Dis 2006;43:447-5
Indikationen zur primären Modifikation der
antimikrobiellen Therapie:
„Präemptive“ bzw. „kalkulierte“ Therapie
• Lungeninfiltrate
– CT/Röntgenbild typisch für Pneumocystis-Pneumonie
– CT typisch für oder vereinbar mit invasiver
Aspergillose
• Venenkatheter-assoziierte Infektionen
• Abdominelle oder perianale Infektionen
PEG Studien I und II
Patienten mit Fieber und Lungeninfiltraten profitieren
von der unverzüglichen Gabe von Amphotericin B
n
CR (%)
NR (%)
ED (%)
157
78.2*
4.2
17.6
• Supplementierung von
AmB + 5-FC nur bei
Non-Respondern
269
61.3*
17.1
21.6
• Antibiotika plus
AmB ± 5-FC
ab Tag 1
• AmB vs AmB + 5-FC: kein signifikanter Unterschied
*) p < 0.01 (Fisher's exact test, zweiseitig)
Patienten mit ZVK-Infektionen: Ansprechen auf
empirische Standardantibiotika + Vancomycin
n
CR
NR
ED
Nur klinisch
dokumentiert
113
88%
8%
4%
Klinisch +
mikrobiologisch
dokumentiert
26
85%
8%
8%
Gesamt
139
87%
8%
5%
Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43
Septikämien bei akuter Leukämie: Port vs ZVK
Johansson E et al
(Stockholm),
Support Care
Cancer 2004;
12:99–105
Klinisch manifeste ZVK-bedingte Thrombosen
bei 105 Tumorpatienten
*
*) ≥2 positive konsekutive Kulturen aus ZVK-“lock fluid“
Van Rooden CJ et al (Leiden, NL), J Clin Oncol 2005;23:2655-60
ZVK-bedingte Infektionen bei Tumorpatienten:
Minocyclin/Rifampicin-Beschichtung
n = 182
n = 174
Hanna H et al (MDACC), J Clin Oncol 2004;22:3163-71
Indikationen zur Entfernung des Katheters bei
Venenkatheter-assoziierter Infektion
(nach Fätkenheuer et al, AGIHO)
• Primäre Katheterentfernung
• Bakteriämie durch Staphylococcus aureus
• Bakteriämie durch Bacillus spp.
• Candidämie durch infizierten Katheter
• Tunnel- oder Tascheninfektion
• Septische Thrombose/Embolie
• Lokale Abszedierung
• Sekundäre Katheterentfernung (nach primärer antimikrobieller
Therapie unter Belassung des Katheters)
– Persistierend positive Blutkulturen nach 3 Tagen adäquater antibiotischer Therapie
– Wiederauftreten von Fieber unmittelbar nach Absetzen der antimikrobiellen Therapie
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Modifikation der Therapie bei Patienten mit
abdominellen oder perianalen Infektionen
• Immer polymikrobielle Ätiologie bedenken!
– Gram-negative Enterobacteriaceen + P. aeruginosa
– Enterokokken
– Anaerobier
Glenn J et al, Rev Infect Dis 1998;10:42-52;
Rolston KV & Bodey GP, Curr Clin Top Infect Dis 1993;13:164-71
• Bei Enterocolitis: Clostridium difficile-Toxin
– Positive Kultur allein ist nicht ausreichend!
Shim JK et al, Lancet 1998;351:633-6
Entscheidender Faktor: Erholung der Neutrophilen
- PEG Studie I (n = 1573) Anstieg
Kein Anstieg
p
FUO
-
Ansprechen
-
Tod
97.8%
86.5%
< 0.001
1.5%
8.5%
< 0.001
86.9%
62.3%
< 0.001
7.0%
20.5%
< 0.001
Dokumentierte Infektion
-
Ansprechen
-
Tod
Link H et al, Ann Hematol 1994;69:231-43
Risikoadaptierte empirische Therapie: AGIHO
www.dgho-infektionen.de
Cipro/AmoxiClav oral vs Ceftriaxon/Amikacin i.v. bei
febrilen Patienten mit Neutropeniedauer < 10 Tagen
- EORTC-IATCG Studie XIII -
• n = 177 vs 176
• Neutropeniedauer nach Fieberbeginn
• Behandlungserfolg (ITT)
- bei Pat. mit Neutropenie >7 Tage
- bei Pat. mit Bakteriämie
• Überleben Tag 7
– Überleben Tag 30
• Nebenwirkungen
– medikamentenbedingt
4 (1-18) Tage
80 vs 77%
47 vs 50%
54 vs 50%
98 vs 97%
95 vs 95%
36 vs 31%
16 vs 15%
Kern WV et al, N Engl J Med 1999;341:312-8
Cipro + AmoxiClav oral vs Ceftazidim i.v. bei
febrilen Tumorpatienten mit Neutropenie < 10 Tagen
• n = 116, doppelblind, Kinder eingeschlossen
• Mediane Neutropeniedauer
3.4 vs 3.8 Tage
• Erfolg (ITT) bei FUO
71 vs 67%
- bei Pat. mit gesicherter Infektion
• Unverträglichkeit
41 vs 33%
29 vs 7%
Freifeld A et al (NCI multicenter), N Engl J Med 1999;341:305-11
Orale antimikrobielle Prophylaxe:
Levofloxacin - - Moxifloxacin
von Baum H et al (Ulm/Germany), J Antimicrob Chemother 2006,58:891-4
MASCC Score
> 21 = Low-Risk
Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:3038-51
Febrile hämatologische Niedrigrisikopatienten:
Entlassung mit oraler Antibiotikatherapie
•
•
•
•
•
•
279 Episoden febriler Neutropenie, 38% MASCC low risk
36% ungeeignet für orale antimikrobielle Therapie
64% bekamen orale Antibiotika nach Entlassung
95% der entlassenen Patienten blieben stabil fieberfrei
3 notfallmäßige Wiederaufnahmen
Sterblichkeit 0%
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Febrile hämatologische Niedrigrisikopatienten:
Therapie bei Entlassung
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Warum manchmal orale Antibiotika bei
Niedrigrisikopatienten nicht möglich ist
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Febrile Neutropenie bei älteren Patienten
• n = 131 Episoden
• 91 Hochrisiko:
Neutrophilenzahl bei FN-Beginn, Dauer der Neutropenie,
Infektionsrate, Bakteriämierate, Ansprechrate, Letalität und
infektionsbedingte Letalität ähnlich
– Etwas mehr Gram-negative Infektionen bei älteren Patienten
• 40 Niedrigrisiko:
Neutrophilenzahl bei FN-Beginn, Dauer der Neutropenie und
Ansprechrate ähnlich
Garcia-Suarez J et al (Madrid), Br J Haematol 2003;120:209-16
Sterblichkeit durch Bakteriämien bei älteren
Patienten mit hämatologischen Neoplasien
• n = 358: 58% > 60 und 10% > 80 Jahre
7-Tages-Sterblichkeit:
• 10% bei Patienten < 60
• 21% bei Patienten zwischen 60 und 79
• 27% bei Patienten ≥ 80 Jahren
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Sterblichkeit durch Bakteriämien bei älteren
Patienten mit hämatologischen Neoplasien
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Immunsuppressiva
• Rituximab (anti-CD20, Mabthera®)
• Alemtuzumab (anti-CD52, MabCampath®)
• Infliximab (anti-TNFα, Remicade®)
• Etanercept (sTNFRp75, Enbrel®)
• Basiliximab (anti-IL2Rα/-CD25, Simulect®)
• Fludarabin (Fludara®) und andere
Nukleosidanaloga
• Kombinationen
Rituximab in Patients with MTX-Refractory
Rheumatoid Arthritis (n = 161)
plus
corticosteroids
days 1-17 in all
groups
Edwards JC et al (international), N Engl J Med 2004;350:2572-81
Rituximab in Patients with MTX-Refractory
Rheumatoid Arthritis (n = 161)
• Improvement (ACR criteria):
MTX alone
13%
Rituximab*-MTX 43% (p = 0.005)
Rituximab-Cy**
41% (p = 0.005)
• R-MTX response maintained at week 48
• Serious infections: 2.5% vs 3.3%
• Peripheral-blood Ig‘s remained normal
*1000 mg days 1 + 15
**750 mg days 3 + 17
Edwards JC et al (international), N Engl J Med 2004;350:2572-81
Alemtuzumab (Anti-CD52) for B-CLL Relapsed
after Alkylating Agents and Refractory to
Fludarabine
Response
n
%
Complete response (CR)
2
2
Partial response (PR)
29
31
Stable disease (SD)
50
54
Keating MJ et al, Blood 2002;99:3554-61
Alemtuzumab: Depletion of T-Cells
16
CD3 count (x109/L)
14
Nadir median week
2 therapy
(range 1–7)
12
10
8
Recovery not
complete
6
4
2
0
PRE
Nadir
End
2 months
6 months
12 months
Infections in 93 B-CLL Patients Treated with
Alemtuzumab After Fludarabine Failure
• TMP-SMZ + famciclovir prophylaxis
• 55% with ≥ 1 infection during the study:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
CMV (n = 7)
HSV (n = 10)
Pneumocystis pneumonia (n = 1)
Invasive aspergillosis (n = 3)
Rhinocerebral mucormycosis (n = 1)
Systemic candidiasis (n = 1)
Superficial candidiasis (n = 9)
Cryptococcal pneumonia (n = 1)
Listeria meningitis (n = 1)
Septicemia 15%; grade 3 or 4 sepsis 10%
Keating MJ et al, Blood 2002;99:3554-61
Infections in 171 Lymphoma Patients Treated with
Alemtuzumab
Thursky KA et al
(Melbourne), Br J
Haematol
2006;132:3-12
Cryptococcal Sepsis after Alemtuzumab for B-CLL
Dilhuydy MS et al (Bordeaux), Br J Haematol 2007;137:490
Infections in 11 B-CLL Patients Treated with
Alemtuzumab for Consolidation in Remission
• After Fludarabine or F+Cyclophosphamide therapy
• Antimicrobial prophylaxis with famciclovir + cotrimoxazole
• Study stopped due to severe infections
Wendtner CM et al, Leukemia 2004;18:1093-101
Infections in 41 B-CLL Patients Treated
Upfront with Alemtuzumab
• Valacyclovir, fluconazole (50 mg/d), and cotrimoxazole (3 times a
week) until 8 weeks post-treatment
Infectious complications:
• No episodes of febrile neutropenia or major (> grade I) bacterial
infections
• Reactivation of CMV (PCR+) without pneumonitis in 4 patients
• Pneumocystis pneumonia in one patient allergic to cotrimoxazole
Lundin J et al, Blood 2002;100:768-73
Infections in Kidney Tx Patients Treated with
Alemtuzumab
• n = 49 (05/03 - 06/04) vs histor. control (n = 56)
Malek SK et al (Danville PA), Transplantation 2006;81:17-20
B-CLL: Primary Treatment with Chlorambucil vs.
Fludarabine
Rai KR et al, N Engl J Med 2000;343:1750-7
T-Cell Depletion by Fludarabine
Takada K et al, Ann Rheum Dis 2003;62:1112-5
Infectious Complications of Purine Analog
Therapy
Samonis G & Kontoyiannis DP (MDACC), COID 2001;14:409-13
ZNS-Toxoplasmose nach Fludarabin bei CLL
Bacchu S et al, Br J Haematol 2007;139:349
Fludarabine vs CAP vs CHOP for Primary
Treatment of B-CLL: Survival
• n = 938 pts. (651 stage B, 287 stage C) from 73 centers
Leporrier M et al (French CGCLL), Blood 2001;98:2319-25
Fludarabine vs CAP vs CHOP for Primary
Treatment of B-CLL: Adverse Events
• n = 938 pts. (651 stage B, 287 stage C) from 73 centers
Leporrier M et al (French CGCLL), Blood 2001;98:2319-25
Fludarabine vs Fludarabine-Cyclophosphamide for
Primary Treatment of B-CLL in Pts. < 66 Yrs.: Treatment
Results
•
n = 375 (stage A: 11.2 vs 7.4%; stage B: 53.6 vs 57.6%; stage C: 35.2 vs 35%)
Eichhorst BF et al (German CLLSG), Blood 2006;107:885-91
Fludarabine vs Fludarabine-Cyclophosphamide for
Primary Treatment of B-CLL in Pts. < 66 Yrs.:
Progression-Free Survival
•
n = 375 (stage A: 11.2 vs 7.4%; stage B: 53.6 vs 57.6%; stage C: 35.2 vs 35%)
p = 0.001
Eichhorst BF et al (German CLLSG), Blood 2006;107:885-91
Fludarabine vs Fludarabine-Cyclophosphamide for
Primary Treatment of B-CLL in Pts. < 66 Yrs.: Grade 3-4
Toxicities
•
n = 375 (stage A: 11.2 vs 7.4%; stage B: 53.6 vs 57.6%; stage C: 35.2 vs 35%)
Eichhorst BF et al (German CLLSG), Blood 2006;107:885-91
Fludarabine-Rituximab in Pts. with B-CLL
•
n = 31 (20 primary, 11 relapsed); CR/PR = 87%; med. duration 75 weeks
Schulz H et al (Germany), Blood 2002;100:3115-20
Fludarabine-Rituximab in Pts. with B-CLL
•
n = 31 (20 primary, 11 relapsed); CR/PR = 87%; med. duration 75 weeks
Schulz H et al (Germany), Blood 2002;100:3115-20
FC vs FC-Rituximab for Indolent NHL:
Infections During Treatment
Tam CS et al (Australia), Haematologica/THJ 2005;90:701-2
FC vs FC-Rituximab for Indolent NHL:
Infections During Remission
Tam CS et al (Australia), Haematologica/THJ 2005;90:701-2
Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab for
Primary Treatment of B-CLL
• n = 224, progressive or advanced disease; median age 58 yrs.
*p < 0.05
Keating MJ et al (MDACC), J Clin Oncol 2005;23:4079-89
FCR (n = 224) vs Historical Control (n = 34) with FC for
Primary Treatment of B-CLL
Keating MJ et al (MDACC), J Clin Oncol
2005;23:4079-89
Predicting Infections After Fludarabine-Based
Chemotherapy
• Risk factors:
– age > 60 years
– > 2 previous therapies
– previous fludarabine exposure
– time from diagnosis to current treatment > 3 years
– performance status > 1, and
– baseline ANC < 2.0 Gpt/L
• Patients with > 2 vs 0–2 risk factors:
Infection rates
26 vs 7% per cycle (p < 0.0001)
Grade 4 neutropenia
41 vs 8% per cycle (p < 0.0001)
Neutropenic sepsis
15 vs 1 per cycle (p < 0.0001)
Tam CS et al (Australia), Cancer 2004;101:2042-9
Hepatitis B:
Reverse Serokonversion nach alloSZT
• Verlust von anti-HBs und Reaktivierung einer Hepatitis B nach alloSZT
möglich
– 90% Verlust von anti-HBs innerhalb 5 Jahren nach alloSZT bei 82 Patienten,
manifeste Hepatitis B bei 18%
(Kaloyiannidis P et al, #2862)
• n = 23, alle HBsAg-neg., anti-Hbs+ oder anti-Hbc+, nicht geimpft
• Absinken der anti-HBs-Titer unter die protektive Grenze von 10 mIU/ml
bei 18/20 zuvor anti-HBs+ Pat.
• Dreimalige HBV-Impfung bei 5 Patienten nach Ende der
Immunsuppression, 4/5 wieder erfolgreich immunisiert
• 11 der 18 anderen Patienten revers konvertiert
Onozawa M et al (Sapporo), ASH 2006, #2921
Impfungen gegen Haemophilus influenzae B und
Pneumokokken nach alloSZT
• n = 270, Kinder/Erwachsene; 70% T-Zell-depletiert
• HiB + 23-valente (n = 156) oder proteinkonjugierte (n =
114) Pneumokokken-Vakzine
• Response:
• 87% Erfolg nach HiB-Impfung
• 75% Erfolg unter Prevenar®
– 85% bei <18 Jahre alten Patienten
• 24% Erfolg unter Pneumovax®
– 76% Ansprechen nach Umstellung auf
Prevenar®
HiB-Monovakzine in D. (PEI):
Act-HIB; Hiberix; HIBTITER
Pao MK et al (MSKCC), ASH 2006, #592
Prophylaxe und Management von Infektionen
bei Patienten mit malignen hämatologischen
Erkrankungen und soliden Tumoren, die im
niedergelassenen Bereich behandelt werden
Projekt der AGIHO
Dr. med. Michael Sandherr, Weilheim
PD Dr. med. Angelika Böhme, Frankfurt
www.dghoinfektionen.de
Hintergrund
• Die Mehrzahl dieser Patienten wird von niedergelassenen HämatoOnkologen betreut
• Mit Ausnahme der Chemotherapie bei akuten Leukämien erfolgt die
Behandlung dieser Patienten überwiegend ambulant
• In zunehmendem Ausmaß werden auch Risikopatienten wie ältere und sehr
alte Menschen ambulant behandelt
• Infektionen sind die wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei
diesen Patienten
• Innovative Therapien wie monoklonale Antikörper bedingen andere
infektiologische Risiken als nach Chemotherapie
• Tumorpatienten leben länger, deshalb gibt es auch späte infektiologische
Risiken, Stichwort Impfstatus
Projektziele (I)
• Erhebung des Ist-Zustandes des infektiologischen
Managements im niedergelassenen Bereich
– Prophylaxe
– Diagnose
– Therapie
– Stationäre Einweisung
– Vorsorge
– Umsetzung von bestehenden Leitlinien?
Projektziele (II)
• Vereinheitlichung des Procedere zum Infektionsmanagement
in der hämato-onkologischen Praxis => Optimierung der
Patientenversorgung
• Identifikation der Unterschiede im Management von
infektiologischen Komplikationen zwischen stationärer und
niedergelassener Versorgung
• Erarbeitung und Publikation von Leitlinien zu
–
–
–
–
Prophylaxe
Diagnostik
Therapie
Vorsorge
Team
• Dr. med. Michael Sandherr (Weilheim)
• PD Dr. med. Angelika Böhme (Frankfurt/M.)
• Kernteam: Dr. Lutz Dietze (Köln), Dr. Jens Kisro
(Lübeck), Dr. Gernot Reich (Berlin)
• vom Vorstand der AGIHO: Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Zeitplan
•
•
•
•
•
IV. Quartal 2007: Treffen der Kerngruppe
1. HJ 2008: Analyse des Ist-Zustandes
2. HJ 2008: Leitlinienarbeit
DGHO 2008: Präsentation erster Ergebnisse
2009: Publikation