Bedeutung der H-MR-Spektroskopie bei der Differenzialdiagnose

M E D I Z I N
Bedeutung der 1H-MR-Spektroskopie
bei der Differenzialdiagnose und
Graduierung intrakranieller Tumoren
Heinrich Lanfermann, Sebastian Herminghaus, Ulrich Pilatus, Elke Hattingen, Friedhelm E. Zanella
Zusammenfassung
Im Gegensatz zur konventionellen MR-Diagnostik mit Kontrastmittel können mit der 1H-MRSpektroskopie wichtige Informationen über den
Metabolismus intrakranieller Tumoren gewonnen werden. Dies ermöglicht eine genauere Abgrenzung von akuten entzündlichen Prozessen,
hirneigenen Tumoren und Metastasen, die im
MRT eine ähnliche Bildmorphologie aufweisen.
Zudem gelingt die für die Wahl der Therapie entscheidende Graduierung der Gliome exakter.
Voraussetzung für den sinnvollen Einsatz der
1H-MR-Spektroskopie ist jedoch die Einhaltung
definierter Qualitätsstandards bei der Festlegung des Messvolumens und der lokalen Feld 1,5 mL)
homogenität. Bei kleinen Volumina (
und bei der spektroskopischen Bildgebung sind
zurzeit noch für ein ausreichendes SignalRausch-Verhältnis sehr lange, im klinischen Routinebetrieb nicht akzeptable Messzeiten erforderlich. Die Einführung von 3T-MR-Geräten, der
D
ie konventionelle Schnittbilddiagnostik mittels Computertomographie und Magnetresonanztomographie (MRT) erlaubt eine sehr
genaue Lokalisation intrazerebraler
Raumforderungen, weiterhin schwierig ist jedoch die differenzialdiagnostische Einordnung und gegebenenfalls
Graduierung.
So können nicht nur Glioblastome
nach Gabe von Kontrastmittel eine
ringförmige Anreicherung zeigen, sondern auch Metastasen, subakute Infarkte, proliferierende Herde bei multipler Sklerose, akuter disseminierter
Enzephalomyelitis (ADEM) und Abszessbildung; also Erkrankungen, die
für den Patienten, sowohl hinsichtlich
der Prognose als auch der Therapie
sehr unterschiedlich zu bewerten sind.
Durch den Einsatz der 1H-MR-Spektroskopie (1H-MRS), die unter anderem auch bei angeborenen Enzymdefekten und der Differenzierung verschiedener Demenzformen wichtige
Einsatz der parallelen Bildgebung und schneller
MRS-Sequenzen werden zu einer erheblichen
Verkürzung der Untersuchungszeit bei gleichem
Signal-Rausch-Verhältnis führen. Insbesondere
die Messzeit für die spektroskopische Bildgebung wird soweit reduziert werden können,
dass sie künftig in Standarduntersuchungsprotokolle integriert werden kann.
Schlüsselwörter: Hirntumor, Glioblastom, Krebsdiagnostik, Differenzialdiagnose, Magnetresonanzspektroskopie
Summary
Value of 1H-MR-Spectroscopy in
Differential Diagnosis and Grading of
Intracranial Tumours
1H-MR-spectroscopy provides a useful tool for
diagnosis and follow up of intracranial tumours
if defined standards regarding the determina-
Informationen beiträgt, lässt sich dieses Problem in zahlreichen Fällen lösen.
Mittels 1H-MRS können aufgrund
der so genannten chemischen Verschiebung der Resonanzsignale von
Protonen in Abhängigkeit von der jeweiligen chemischen Umgebung Metabolite in vivo detektiert und quantifiziert werden.
Zwar ist im Gegensatz zu biochemischen Untersuchungen im Labor in vivo die Signalqualität erheblich reduziert, jedoch können mit den in größeren Krankenhäusern und Praxen verfügbaren 1,5-Tesla-Kernspintomographen nach entsprechender technischer
Ausstattung wichtige Metabolite analysiert werden; unter anderem Trimethylamine wie Cholin, Glycerophosphocholin und Phosphocholin (GeInstitut für Neuroradiologie, (Direktor: Prof. Dr. med.
Friedhelm E. Zanella), Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main
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tion of the region of interest and local homogeneity of the magnetic field can be accomplished. Often, 1H-MR-spectroscopy enables differentiation of gliomas from metastasis. In addition grading of gliomas is quite reliable. For
1.5 mL), the signal-to-noise ratio
small lesions (
becomes a limiting factor requiring examination times inapplicable for clinical use. But the
introduction of 3T-MR-scanners, as well as the
use of phased array surface-coils and fast MRSsequences will further reduce the time for
spectroscopic examinations without a significant loss of signal-to-noise-ratio. This is crucial
for the application of spectroscopic imaging
techniques, where the required measurement
time has to be reduced to a level which allows
integration of this procedure in routine imaging
protocols.
Key words: brain tumour, glioblastoma, cancer
diagnosis, differential diagnosis, magnetic resonance spectroscopy
samt-Cholin) als Marker des Membranphospholipidmetabolismus, Kreatin-/Kreatinphosphat (Gesamt-Kreatin)
als Marker für den Energiemetabolismus und N-Acetyl-Aspartat sowie
N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (GesamtNAA) als Marker für die Synthese
beziehungsweise für den Abbau von
neuronenspezifischen Aminosäurederivaten. Letztere erlauben die bei vielen neurologischen Fragestellungen
bedeutsame Beurteilung der Integrität
von neuronalem Gewebe.
Weitere wichtige mittels 1H-MRSpektroskopie fassbare Metabolite
sind das Myo-Inositol (MI), das Konzentrationsänderungen unter anderem
bei Osmoregulationsstörungen sowie
Synthesestörungen funktional wichtiger Membranphospholipide aufweisen
kann. Darüber hinaus können Laktat
(Lac) als Marker für die anaerobe Glykolyse und Lipide (Lip) als Marker für
eine Nekrosebildung verwendet werden.
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Grundlagen der klinischen
1H-MR-Spektroskopie
Abbildung 1: Axiale und parasagittale Planungsschichten bei einem Patienten mit Verdacht auf
Glioblastom. Das Messvolumen enthält weitgehend solide Tumoranteile. Kontaminationen
durch Nekrosen und umgebendes Hirnödem sind auf ein Minimum reduziert.
Grafik 1
Originalspektren a) des gesunden Marklagers; b) eines Astrozytoms WHO Grad II: Anstieg der Gesamt-Cholin-Konzentration im Vergleich zum gesunden Marklager (---), geringgradige Abnahme der Gesamt-NAAKonzentration, c) eines Astrozytoms WHO Grad III: deutliche Gesamt-Cholin-Erhöhung bei erheblicher Gesamt-NAA-Reduktion, kleiner Laktat-Peak bei 1,33 ppm, d) eines Glioblastoms: hohe Gesamt-Cholin-Konzentration, nur noch geringe Gesamt-NAA-Konzentration, Nachweis von Lipid und Laktat, e) einer Metastase im Vergleich zu d) relativ geringgradige Gesamt-Cholin-Erhöhung, vollständiger Gesamt-NAA-Verlust,
sehr hohe Lipidkonzentration, f) eines akuten Abszesses: Nachweis hoher Konzentrationen von Aminosäuren, Laktat und Acetat bei Verlust von Gesamt-Cholin, Gesamt-Kreatin und Gesamt-NAA.
Darstellung verschiedener Orginalspektren
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Die physikalische Grundlage der 1HMR-Spektroskopie ist identisch mit
der Grundlage der MR-Bildgebung:
Werden Atomkerne mit einem magnetisches Dipolmoment (beispielsweise die Protonen des Wassers) in einem Magnetfeld einem Hochfrequenzpuls (HF-Puls) ausgesetzt, so ist
die dadurch bedingte Umorientierung
dieser Dipole mit der Ausstrahlung
oder Absorption von Energie verbunden. Das dabei aufgenommene Energiespektrum bildet intramolekulare
Feldänderungen ab, die durch Wechselwirkungen der Protonen mit der
Elektronenhülle und benachbarten
Atomkernen verursacht werden. Diese sind charakteristisch für die chemische Bindung, in der sich das Atom befindet, sodass das Spektrum wie ein
Fingerabdruck der beobachteten Verbindung zu werten ist. Die Fläche unter dem Spektrum ist proportional zur
Konzentration der Verbindung. So
können im Prinzip die Konzentrationen verschiedener Verbindungen ermittelt werden. In der Spektroskopie
werden die Intensitäten üblicherweise
nicht in Abhängigkeit von der Energie
(oder Frequenz) sondern in Abhängigkeit von der relativen Verschiebung,
bezogen zur bekannten Frequenz einer Referenzsubstanz, aufgetragen.
Da diese in der Größenordnung von
10-6 liegen, spricht man von „parts per
million“ (ppm). Diese Resonanzfrequenzunterschiede werden auch als
„chemical shift“ bezeichnet. Durch die
Verhältnisangabe in ppm wird zugleich eine Unabhängigkeit von der
Stärke des Magnetfeldes erreicht. So
ist zum Beispiel der Resonanzunterschied von Fett- und Wasserprotonen
bei 1,0 T 150 Hz und bei 1,5 T 225 Hz.
In beiden Fällen beträgt der Unterschied jedoch 3,5 ppm.
Die Lokalisation eines Untersuchungsvolumens geschieht durch die
Schaltung von Magnetfeldgradienten
und einer bestimmten Abfolge von
HF-Pulsen (Sequenz). Für die Einzelvolumenspektroskopie werden die
„point resolved spectroscopy“ oder
auch PRESS-Sequenz und die „stimulated echo acquisition method“,
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auch STEAM-Sequenz genannt, eingesetzt. Aufgrund des Sequenzdesigns
ist das Signal-Rausch-Verhältnis bei
der PRESS-Sequenz um den Faktor 2
besser, allerdings können mit der
STEAM-Sequenz kürzere Echozeiten
(Zeit von der Anregung bis zur Datenaufnahme) erreicht werden. Die erreichbare Echozeit hat Auswirkungen
auf die detektierbaren Metabolite. So
sind zum Beispiel die Signale der Metabolite Glutamin/Glutamat und MyoInositol bei einer Echozeit von 135 ms
nicht detektierbar. Mit modernen
MR-Geräten und schnelleren Gradientensystemen ist es heute möglich,
unter Verwendung spezieller HF-Pulse, auch mit der PRESS-Sequenz kurze Echozeiten zu erreichen und damit
das bessere Signal-Rausch-Verhältnis
auszunutzen.
Für die Beurteilung der Metabolitenspektren ist eine Quantifizierung
erforderlich. Diese kann mit verschiedenen Methoden vorgenommen werden. Zum einen durch die Bildung
relativer Signalintensitätsverhältnisse
(so genannter Metabolitenratios), zum
anderen durch die absolute Quantifizierung der Metabolite. Bei der Bildung relativer Signalintensitätsverhältnisse werden entweder die Metabolitensignalintensitäten innerhalb
eines Spektrums miteinander in Beziehung gesetzt (beispielsweise Gesamt-NAA zu Gesamt-Kreatin) oder
die Signalintensitäten eines pathologischen Spektrums auf die entsprechenden Signalintensitäten eines zweiten,
in normalem Hirngewebe akquirierten Spektrums bezogen (wie Cholin
im Tumor versus Cholin in normalem
Marklager). Die Bildung von Metabolitenratios innerhalb eines Spektrums
erlaubt keine valide Aussage über
Konzentrationsänderungen einzelner
Metabolite in pathologisch verändertem Gewebe und ist daher als das am
wenigsten aussagekräftige Verfahren
anzusehen. Dem gegenüber lassen sich
durch den Vergleich der Metabolitensignalintensitäten im Tumorspektrum
und bildmorphologisch normalem
Hirngewebe unter der Annahme nicht
veränderter Parameter relativ zuverlässige Daten zu tatsächlichen Konzentrationsänderungen gewinnen. Die
Akquisition eines zweiten Spektrums
´
Tabelle
´
Metabolitkonzentrationen im Vergleich zur gesunden Gegenseite
Cho
Kr
NAA
Lac
Lip
AS
Astrozytom I/II
+
–
–
0
0
0
Astrozytom III
++
––
––
+
0
0
Astrozytom IV
+++
–––
–––
+
+
0
Metastase
++
–––
–––
+
++
0
akut*1
+(+)
–
(–)
+
0
0
Abszess
–
––
–––
+
+
++
Infarkt akut*2
(–)
(–)
(–)
+++
0
0
Infarkt subakut
–
–
––
++
0
0
MS
*1 Zudem kann bei multipler Sklerose (MS) im akuten Entmarkungsprozess Myo-Inositol erhöht sein; *2 bis 6 Stunden nach
Beginn der Ischämie; Cho, Cholin: Glycerophosphocholin und Phosphocholin; Kr, Kreatin und Kreatinphosphat; NAA, N-Acetylaspartat und N-Acetylaspartylglutamat; Lac, Laktat; Lip, Lipide; As, Aminosäuren; +, Anstieg der Metabolitenkonzentration;
–, Reduktion der Metabolitenkonzentration; 0, nicht vorhanden
verdoppelt jedoch sowohl die Untersuchungszeit als auch den experimentellen Fehler und bietet daher ebenfalls nicht die optimale Lösung.
Als Goldstandard für die quantitative Beurteilung von Metabolitenspektren ist die absolute Quantifizierung der Metabolitensignale anzusehen. Diese kann entweder molar
(mmol/L) oder in dimensionslosen Laboreinheiten erfolgen. Im Prinzip geschieht dies, indem alle Faktoren, die
neben der Konzentration zusätzlich
Einfluss auf die gemessene Metabolitensignalintensität haben (unter anderem Spulenladung, Größe des Messvolumens, Zahl der signalbeitragenden
Protonen) mathematisch oder messtechnisch eliminiert werden (17).
Qualitätskriterien
Die mittels 1H-MRS gewonnenen
Spektren einer intrakraniellen Raumforderung können – nach den bisherigen Erfahrungen der Autoren mit
mehr als 450 histologisch gesicherten
Tumorspektren – nur dann sinnvoll
ausgewertet werden, wenn folgende
Qualitätskriterien beachtet werden:
Das Messvolumen von mindestens 1,5 mL sollte in vitales Tumorgewebe gelegt und Kontaminationen
durch angrenzende Nekrosen, Liquorräume oder ödematöses Hirnparenchym möglichst vermieden werden
(Abbildung 1). Der Partialvolumenan-
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teil sollte höchstens 20 Prozent des
Messvolumens betragen, da sonst die
diagnostische Aussagekraft der Spektren zweifelhaft ist. Das heißt nekrotische Tumoren mit nur randständig geringen vitalen Tumoranteilen sind für
die Analyse mit der Einzelvolumenspektroskopie nicht geeignet.
Die lokale Magnetfeldhomogenität im Bereich des Untersuchungsvolumens sollte eine sichere Trennung
des Gesamt-Cholin- und GesamtKreatin-Peaks ermöglichen.
Signalartefakte oder Distorsionen
der Basislinie, wie sie beispielsweise
bei spektroskopischen Untersuchungen unmittelbar angrenzend an die
lufthaltigen Räume des Gesichtsschädels und der Schädelbasis oder in der
Nähe der Kalotte durch Lipide im
Knochenmark oder der Kopfhaut vorkommen können, sollten nicht vorliegen, da auch sie die Aussagekraft von
Spektren beeinträchtigen.
Charakteristische Muster
der Metabolitkonzentrationen
intrazerebraler Tumoren
Diese Tumoren verdrängen das normale Hirnparenchym oder infiltrieren
es und verursachen damit eine Änderung der Metabolitkonzentrationen
im Vergleich zu einem Normalspektrum (Grafik 1 und Tabelle). Die am
intensivsten untersuchten Parameter
sind die des Zellmembranumbaus
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Grafik 2
Der Box-Plot zeigt, dass höhergradige, in der Regel proliferationsaktive Tumoren WHO Grad III und IV im Vergleich zu niedriggradigen Gliomen und normalem Hirngewebe durch signifikant höhere Gesamt-Cholin-Konzentrationen charakterisiert
sind (p < 0,005;ANOVA [„analysis of variance“]).Ab einer Konzentrationszunahme von mehr als 60 Prozent erreicht die 1HMRS eine Spezifität von mehr als 99 Prozent (bei einer Sensitivität von > 85 Prozent) Stdf., Standardfehler; Stdabw., Standardabweichung.
Gesamt-Cholin-Konzentration von zerebralen Gliomen
und weißer Hirnsubstanz (WHS) angegeben in institutseigenen Laboreinheiten (Signalintensität/cm3 Tumorbeziehungsweise Hirngewebe)
(Gesamt-Cholin), des Energiestoffwechsels (Gesamt-Kreatin) sowie des
Neuronenverlustes (Gesamt-NAA).
Bei Gliomen (10, 15, 31) können Erhöhungen von Gesamt-Cholin (6, 14,
22) bei gleichzeitiger variabler Erniedrigung von Gesamt-Kreatin (20)
und Gesamt-NAA (24) gemessen werden. Zudem besteht eine gute Korrelation der Gesamt-Cholin-Erhöhungen
mit dem histologischen Proliferationsmarker Ki-67 (11, 32, 34).
Graduierung von
Gliomen
Von besonderer prognostischer Bedeutung ist die Unterscheidung zwischen niedriggradigen (WHO I und II)
und höhergradigen Gliomen (WHO
III und IV). In Bezug auf die spektroskopische Graduierung von Gliomen
besitzen von allen infrage kommenden Metaboliten Gesamt-Cholin und
Lipide den größten prädiktiven Wert.
Mehrere Studien belegen, dass durch
den Einsatz der 1H-MRS Korrekt-
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heitsraten in der Größenordnung von circa 85 bis 95
Prozent erreicht werden können (12, 29, 35, 36), was eine
deutliche Verbesserung gegenüber der konventionellen
MR-Bildgebung bedeutet. In
der Grafik 1 und in der
Tabelle werden beispielhaft
Spektren von Astrozytomen
WHO II bis IV dargestellt.
Grafik 2 zeigt die Standardabweichungen der Cholinkonzentrationen bei Gliomen unterschiedlicher Graduierung und Grafik 3 eine
multivariate Auswertung der
Spektren von Gliomen WHO
II bis IV.
Unterscheidung
verschiedener Gliome
gleicher Graduierung
Extrazerebrale Tumoren
Bei Metastasen oder Meningeomen ist
aufgrund des verdrängenden Wachstums in der Regel kein Gesamt-NAASignal nachzuweisen (Grafiken 1 und
2). Im Gegensatz zu höhergradigen
Gliomen, bei denen infolge des infiltrativen Wachstums auch außerhalb
von Kontrastmittel anreichernden Tumoranteilen tumortypische Spektren
nachgewiesen werden können, zeigen
beispielsweise Metastasen außerhalb
der pathologischen Kontrastmittelanreicherung keine Metabolitveränderungen, die als Folge einer tumorösen
Zellproliferation zu werten wären. Auffällig ist bei Metastasen zudem ein
deutliches Lipidsignal (27, 33), das eine
dem Signal für Gesamt-Cholin vergleichbare Peakhöhe aufweist. Bei
Glioblastomen sind dagegen die LipidPeaks in der Regel deutlich niedriger
als der Gesamt-Cholin-Peak. Problematisch bei der Differenzialdiagnose
sind die wenigen Fälle, in denen das
Metastasenspektrum keinen nennenswerten Lipid-Peak aufweist. Unter diesen Bedingungen ist spektroskopisch
die Unterscheidung zwischen einer Me-
Zurzeit kann noch nicht sicher zwischen verschiedenen
Gliomen gleicher Graduierung unterschieden werden, da unabhängig von der
Tumorart gleichsinnige Veränderungen von ZellmemGrafik 3
branumbau, Verlust an Neuronen und Veränderungen
des Energiestoffwechsels auftreten. Wahrscheinlich können jedoch in den nächsten
Jahren durch den Einsatz
höherer Feldstärken und der
vor der Serienreife stehenden parallelen Bildgebung
weitere Metabolite nachgewiesen werden (Grafik 4),
die Ansätze für eine Differenzierung verschiedener
Gliome gleicher Graduierung bieten. Bisher besteht
nach eigenen Erfahrungen
nur bei einer Tumorart die
Der Plot belegt eine gute Trennschärfe der 1H-MRS für die verMöglichkeit einer Unterschiedenen Tumorgrade, insbesondere für die klinisch relevan1
scheidung mittels H-MRte Differenzierung von niedriggradigen (WHO Grad I und II)
Spektroskopie: Die in der
und höhergradigen (WHO III und IV) Tumoren. In die BerechRegel temporal lokalisierten
nung der Diskriminanz-Scores wurden die Konzentrationen
von Gesamt-NAA, Gesamt-Kreatin, Gesamt-Cholin, Lipid und
Gliosarkome (EinzelbeobLaktat aufgenommen. bezeichnet die Lage des mittleren Disachtungen) zeigen teilweise
kriminanz-Scores für Gliome WHO Grad I/II, III und IV.
sehr hohe Lipidkonzentrationen wie sie für Metasta- Zweidimensionaler Plot der Diskriminanz-Scores von 233
sen typisch sind.
Gliomen
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tastase und einem Gliom WHO III
nicht möglich. Meningeome WHO I zeigen eine geringe Erhöhung von GesamtCholin beim Fehlen von Gesamt-Kreatin
und Gesamt-NAA. In der Mehrzahl der
Fälle lässt sich Alanin (Ala) nachweisen
(19, 27). Obwohl dieses nicht spezifisch
für Meningeome ist (15), kann ihr typisches spektrales Muster mit mäßiger
Gesamt-Cholin- und deutlicher AlaninErhöhung bei gleichzeitig fehlenden
Gesamt-NAA- und Gesamt-Kreatin-Resonanzen im Einzelfall wichtige differenzialdiagnostische Hinweise liefern, beispielsweise in der Abgrenzung meningealer Metastasen von Meningeomen.
Bei Meningeomen WHO II und noch
ausgeprägter bei WHO Grad III steigt
die Gesamt-Cholin-Konzentration erheblich an. Lipidsignale können auftreten.
Lymphome unterscheiden sich metabolisch ebenfalls erheblich von normalem Hirngewebe (2, 15). Aufgrund ihres
in der Regel infiltrativen Wachstums
zeigen sie ein den Gliomen ähnliches
Spektrum, wobei sie am ehesten den
anaplastischen Gliomen entsprechen
(eigene Daten). Somit können sie spektroskopisch nicht von Gliomen WHO
Grad III unterschieden werden, jedoch
kann die Diagnose in der Regel in Zusammenschau mit der Bildgebung (Lage, multifokales Läsionsmuster) gestellt
werden.
Entzündliche und
neoplastische Prozesse
Sowohl fokal entzündliche als auch neoplastische Läsionen können in der CTund MR-Bildgebung eine rundliche
oder ringförmige Anreicherung nach
Gabe von Kontrastmittel aufweisen und
sind damit bildmorphologisch nicht zuverlässig einzuordnen. Zur Differenzierung dieser Läsionstypen werden spektroskopisch zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Handelt es sich um (partiell) zystische Prozesse, hat es sich als
sinnvoll erwiesen, ein Spektrum der Zystenflüssigkeit zu akquirieren.Tumorzysten zeigen hierbei typischerweise hohe Laktatkonzentrationen, wohingegen
sich in unbehandelten eingeschmolzenen Abszessen Lösungen verschiedener
Aminosäuren, insbesondere Valin, Leu-
Grafik 4
Aufgrund der hohen Feldstärke sind weitaus mehr Metabolite unterscheidbar. Dies zeigt vor allem die Ausschnittvergrößerung. Das Signal bei 0 ppm stammt von TSP, einer Referenzsubstanz. Die übrigen Abkürzungen markieren Positionen weiterer Metabolite.
Hochauflösungs-1H-NMR-Spektrum (500 MHz; 11,9 T) eines Perchlorsäure-Kortexextraktes
cin, Isoleucin bei 0,9 ppm und Alanin bei
1,5 ppm sowie auch Acetat (1,9 ppm)
und Succinat (2,4 ppm) nachweisen lassen (1, 3–5, 7, 9, 28, 30). Nach einer antibiotischen Behandlung kann nur noch
Laktat detektiert werden (1). Nur in der
Minderheit der Fälle weisen jedoch Tumoren und fokal entzündliche Läsionen
eindeutige zystische Anteile auf. Wesentlich öfter liegt insbesondere bei
Glioblastomen und Metastasen eine
häufig diffuse nekrotische Transformation beziehungsweise bei Abszessen eine
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung inkomplette Einschmelzung vor. In diesen
Fällen ist es sinnvoll, Spektren aus den
Kontrastmittel anreichernden Anteilen
unter weitgehender Vermeidung von
Partialvolumen mit nekrotischen Arealen zu akquirieren. Dabei zeigen Tumoren sowohl hohe Lipid- als auch Gesamt-Cholin-Konzentrationen, wohingegen fokal entzündliche Läsionen
niedrige Gesamt-Cholin-Konzentrationen aufweisen (bei gleichzeitig ebenfalls
hohen Lipidkonzentrationen). Nach eigenen Untersuchungen lassen sich etwa
90 Prozent der Läsionen differenzieren,
wobei keine Abszesse als Tumoren fehlklassifiziert werden. Hieraus ist zu fol-
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gern, dass der Nachweis hoher GesamtCholin-Konzentrationen (mehr als 60
Prozent im Vergleich zum normalen
Marklager) das Vorliegen einer fokal
entzündlichen Läsion ausschließt, während umgekehrt bei niedrigen GesamtCholin-Konzentrationen nicht die positive Diagnose einer entzündlichen Läsion gestellt werden darf, da insbesondere stark nekrotisch transformierte Metastasen und Glioblastome ebenfalls erniedrigte Gesamt-Cholin-Konzentrationen aufweisen können.
Präzisere Diagnostik durch
Einsatz der 1H-MRS
Die bereits beschriebenen Vorteile der
1H-MRS können in der neuroradiologischen Differenzialdiagnostik erfolgreich genutzt werden. So wurde durch
den additiven Einsatz der 1H-MRS bei
176 konsekutiven Patienten mit intrazerebralen Raumforderungen (23) die
Anzahl der richtigen Diagnosen einschließlich einer bei Gliomen erforderlichen Graduierung um insgesamt 15,4
Prozent erhöht. Die Zahl der nicht richtigen Diagnosen konnte um 6,2 Prozent
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reduziert und in 16 Prozent der Fälle
konnte eine klinisch relevante Eingrenzung möglicher Differenzialdiagnosen
erreicht werden. Bei zwölf Patienten
(6,8 Prozent) waren die spektroskopischen Ergebnisse in der Regel aufgrund
von Bewegungsartefakten nicht verwertbar.
Befunde bei Tumorrezidiven
und Strahlennekrosen
Nach der Radiatio von Hirntumoren
sinkt im Verlauf die Gesamt-Cholin-,
und soweit im Tumor nachweisbar, die
Gesamt-Kreatin- und Gesamt-NAAKonzentration. Gleichzeitig steigt als
Folge des voranschreitenden Zell- und
damit verbundenen Membranphospholipid-Zerfalls die Konzentration neutraler Lipide kontinuierlich an (13, 16, 25,
37). Bei Ausbildung einer kompletten
Strahlennekrose lassen sich im Bestrahlungsgebiet lediglich noch Lipidresonanzen nachweisen. Somit ist prinzipiell
eine Differenzierung von Strahlennekrose und Tumorrezidiv mittels 1HMRS möglich. In der Praxis wird diese
jedoch durch mehrere Sachverhalte er-
schwert. Erstens zeigen sich im Bestrahlungsgebiet wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Untersuchungszeitpunkt
und dem Grad des Ansprechens des Tumors meist reduzierte, jedoch nicht völlig fehlende Gesamt-Cholin-Resonanzen. Zweitens können die Gesamt-Cholin-Konzentrationen in einem nekrotisierenden Prozess, also während der
Ausbildung der Strahlennekrose durchaus leicht erhöht sein, und drittens zeigen a priori stark nekrotisch transformierte Glioblastome und Metastasen
ähnlich einem aktiv nekrotisierenden
Prozess ebenfalls nur leicht erhöhte Gesamt-Cholin- bei gleichzeitig deutlich
erhöhten Lipidkonzentrationen. Für
die positive Diagnose eines Tumorrezidivs ist daher eine ähnlich nicht bestrahltem Tumorgewebe deutlich erhöhte Gesamt-Cholin-Konzentration
zu fordern (um mindestens 40 bis 60
Prozent im Vergleich zu normalem
Marklager). Da diese jedoch erst bei
großen, soliden Rezidiven zu erwarten
ist, sind ähnlich der MR-Bildgebung
engmaschige Verlaufskontrollen zum
Ausschluss oder Nachweis steigender
Gesamt-Cholin-Konzentrationen im Bestrahlungsgebiet notwendig.
Perspektiven für die 1H-MRS
Da die 1H-MRS direkt von einer besseren Signalqualität, beispielsweise von einem höheren Signal-Rausch-Verhältnis
profitiert (Grafik 4), bedingt die momentan laufende Erhöhung der Feldstärke
der Hochleistungs-MRTs von 1,5 auf 3,0
Tesla einen enormen Fortschritt. Dies ermöglicht die Messung kleinerer Volumina und damit die Verminderung von Partialvolumeneffekten bei kleinen oder
stark inhomogenen Läsionen.Zudem gelingt eine bessere Trennung und damit
Auflösung der einzelnen Metabolite, gegebenenfalls die zuverlässigere Detektion von Metaboliten mit geringeren Konzentrationen. Alternativ kann die Untersuchungszeit verkürzt werden. Durch
Kombination bildgebender Verfahren
(Phasenkodierung durch Feldgradienten) mit der Spektroskopie ist es auch
möglich, in einer Schicht während einer
Untersuchung ein Gitter multipler kleiner Volumina (Voxel) in Bezug auf die
chemische Verschiebung hin zu untersuchen.Aus den Daten können Einzelspektren extrahiert werden, sodass mittels geeigneter Software Karten der Metabolitverteilung im Gehirn erstellt werden
a
b
e
f
d
c
h
g
Abbildung 2 a – d): „Chemical shift imaging“ (CSI) bei einem 56-jährigen Patienten mit einem nur minimal Kontrastmittel aufnehmenden (großer
Pfeil) Astrozytom WHO III (Auswertung mit Software PRIDE, Philips Medical Systems). In der Umgebung der Kontrastmittelaufnahme Nachweis
hoher Laktatkonzentrationen. Die im Randbereich abgebildeten Signale entsprechen Kontaminationen durch Lipide in der Kalotte und der Subcutis. Deutliche Cholin-Erhöhung im gesamten Tumorareal bei erheblicher Reduktion von Gesamt-NAA. e – g) Aus dem CSI-Messvolumen wurden drei Areale ausgewählt e) und die hier enthaltenen jeweils neun Einzelspektren addiert. f) Region mit hoher Lac-Konzentration bei geringgradiger Konrastmittelanreicherung. g) Dorsal angrenzend geringere Laktatkonzentration bei allerdings erheblicher Gesamt-NAA-Reduktion,
h) normales Spektrum des kontralateralen gesunden Marklagers
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können. Diese Methode wird als „chemical shift imaging“ (CSI) bezeichnet (Abbildung 2). Sie ermöglicht durch den Einsatz von Feldgradienten zur räumlichen
Lokalisation die simultane Akquisition
von bis zu 1024 Spektren einer gewählten
Schicht, wobei die untere Grenze der
Messvolumina bei etwa 0,5 mL (bei der
Einzelvolumen-MRS > 1,5 mL) liegt. Ihr
Vorteil gegenüber der Einzelvolumenspektroskopie liegt naturgemäß in der
besseren räumlichen Auflösung. Daher
sollte sie in der Tumorspektroskopie immer dann eingesetzt werden,wenn kleine
oder bezüglich ihrer Gewebekompartimente stark inhomogene Läsionen (beispielsweise stark nekrotisch transformierte Glioblastome) untersucht werden
sollen.Weitere sinnvolle Einsatzmöglichkeiten sind unter anderem nach neueren
Untersuchungen in der Festlegung der
Tumorgrenzen zur Bestrahlungsplanung
(26) und der Festlegung der Trajektorien
beziehungsweise Zielpunkte stereotaktisch geführter Biopsien (8, 21) zu sehen.
Die Nachteile liegen in der schlechteren
spektralen Qualität, aufwendigen Nachverarbeitung und längeren Untersuchungszeit (circa 30 bis 45 min [18], Einzelvolumenspektroskopie etwa 15 min).
Deshalb konnte sich die spektroskopische Bildgebung noch nicht durchsetzen.
Entwicklungen auf dem Gebiet des Sequenzdesigns, wie die von den Spinechosequenzen bekannte TURBO-Technik,
ermöglichen eine Verkürzung der Messzeit. Weitere erhebliche Signalgewinne
und damit drastische Reduktionen der
Messzeit sind durch die Erhöhung der
Feldstärke und den Einsatz der bereits
bei 1,5 Tesla vor der Serienreife stehenden parallelen Bildgebung (wie SENSE,
SMASH, GRAPPA) zu erzielen.
Manuskript eingereicht: 22. 7. 2003, revidierte Fassung
angenommen: 12. 11. 2003
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 649–655 [Heft 10]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet
unter www.aerzteblatt.de/lit1004 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Heinrich Lanfermann
Institut für Neuroradiologie
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Schleusenweg 2–16, 60528 Frankfurt am Main
E-Mail: [email protected]
DISKUSSION
zu dem Beitrag
Gastrointestinale
Stromatumoren –
Tumorentität und
Therapie mit Imatinib
von
Prof. Dr. med. Peter
Hohenberger
Dr. med. Peter Reichardt
Priv.-Doz. Dr. med. Christian
Stroszczynski
Dr. med. Ulrike Schneider
Prof. Dr. med. Dieter Kurt
Hossfeld
in Heft 23/2003
Zellbiologische Bedeutung
von KIT
Der sehr informative Übersichtsartikel
über gastrointestinale Stromatumoren
(GIST) beschreibt umfassend die Biologie und den aktuellen Stand der Therapie. Ich möchte allerdings ergänzend
einige Punkte zur Bedeutung der KITNegativität von GIST hinzufügen. Wie
bereits im Artikel erwähnt, sind KITMutationen und die daraus folgende
Überexpression und konstitutionelle
Aktivierung des KIT-Proteins nicht nur
für die Pathogenese von GIST sondern
auch für deren Diagnostik von herausragender Bedeutung. Weiterhin ist der immunhistochemische Nachweis von KIT
derzeit Einschlusskriterium für die Teilnahme an klinischen Studien mit Imatinib Mesylat (STI571, Glivec) bei metastasiertem GIST.Allerdings weisen etwa
zehn Prozent aller GIST keine KIT-Mutationen auf (1) und haben daher einen
bisher unbekannten Mechanismus der
Tumorentstehung. Interessanterweise
zeigt ein großer Teil dieser Tumoren keine Überexpression von KIT (2), was
möglicherweise auf die Aktivierung eines alternativen Onkoproteins hindeuten kann.
Wie kürzlich von unserer Arbeitsgruppe gezeigt wurde, exprimiert ein Teil dieser KIT-negativen GIST die konstitutio-
 Jg. 101
 Heft 10
 5. März 2004
Deutsches Ärzteblatt
nell aktivierte Form des „platelet-derived growth factor receptor alpha“
(PDGFRA) (3). PDGFRA ist eine Typ3-Rezeptor-Tyrosinkinase und fällt damit in dieselbe Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen wie KIT, „platelet-derived
growth factor receptor beta“ (PDGFRB),„colony stimulating factor 1 receptor“ (CSF1R) und „FMS-related receptor“ (FLT3). Mittels genomischer Sequenzierung konnte nachgewiesen werden, dass 14 von insgesamt 40 KIT-negativen GIST (35 Prozent) aktivierende
Mutationen im PDGFRA-Gen enthielten (3). Dagegen zeigt keiner der insgesamt 36 untersuchten GIST mit KIT-Mutationen eine Mutation von PDGFRA.
Dieses Ergebnis lässt auf einen Entweder-oder-Mechanismus schließen, durch
den jeweils nur eine Rezeptor-Tyrosinkinase – KIT oder PDGFRA – onkogen
aktiviert wird und zur Pathogenese von
GIST beiträgt.
Die im genannten Kollektiv gefundenen PDGFRA-Mutationen waren in
zehn Fällen in Exon 18 lokalisiert, welches Exon 17 im KIT-Gen entspricht und
in der so genannten Kinase-Region beider Proteine liegt.Mutationen in Exon 17
von KIT werden bei GIST nur in etwa
vier Prozent der Fälle nachgewiesen (1),
kommen jedoch bei Mastozytose und
Mastzellenleukämien gehäuft vor. Bei
Letzteren führen Mutationen im Exon 17
von KIT jedoch gewöhnlich zur Resistenz gegen Imatinib Mesylat.Vier weitere GIST zeigten Mutationen in Exon 12
von PDGFRA. Diese Region entspricht
Exon 11 von KIT in der juxtamembranären Region des Proteins, in dem bei
GIST die häufigsten Mutationen nachgewiesen werden (circa 70 Prozent) (1).
GIST-Patienten mit KIT-Mutationen in
Exon 11 sprechen in der Regel besonders
gut auf eine Therapie mit Imatinib Mesylat an.Diese Ergebnisse zeigen einerseits,
dass die in beiden Molekülen von Mutationen betroffenen Regionen äquivalent
sind und lassen andererseits Vermutungen über die Sensitivität gegenüber einer
Therapie mit Inhibitoren wie Imatinib
Mesylat zu.
Um die Biologie von GIST mit KITMutationen und KIT-negative GIST mit
PDGFRA-Mutationen miteinander zu
vergleichen, untersuchten wir in unserer
Studie die Muster intrazellulär aktivierter Signaltransduktionsproteine sowie
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